Chaque cadre doit contenir un résumé de 1700 caractères maximum, espaces compris. En cas de dépassement, lacoupure sera automatique.Le doctorant adresse son texte sous forme électronique selon les recommandations de la bibliothèqueLes dermocorticoïdes (DC) sont des anti-inflammatoires topiques largement prescrits pour traiter de nombreuses dermatoses. Actuellement, leur puissance, classée en quatre groupes, est déterminée par leur effet vasoconstricteur basé sur un test empirique obsolète, subjectif et réducteur vis-à-vis des nombreux autres effets des DC. L'objectif de ce travail était de comparer la puissance des DC dans trois de leurs indications et de la confronter à la classification actuelle:• Anti-inflammatoire. Une étude clinique randomisée contrôlée en double aveugle a été réalisée sur 21 patients allergiques aunickel traités par quatre DC. Les différents paramètres de l'inflammation ont été mesurés objectivement par des outils debiométrologie. La hiérarchisation de la puissance des DC variait en fonction du temps et des paramètres de l'inflammationétudiés. Sur ce modèle, la classification peut être simplifiée en trois groupes.• Antiprolifératif. L'efficacité de six DC sur la prolifération, le cycle cellulaire et l'apoptose de kératinocytes hyperproliféranten culture a été comparée. La classification de la puissance antiproliférative divergeait de la classification actuelle.• Antiprurigineux à médiation histaminique. L'effet anti-histaminolibérateur de huit DC a été comparé sur des explants depeau à l'aide d'un dosage par microdialyse sous-cutanée. La classification de la puissance anti-histaminolibératrice divergeaitde la classification actuelle.Nous avons démontré que la classification actuelle des DC n'est pas exactement corrélée à leur effet anti-inflammatoire dansl'allergie de contact, à leur effet antiprolifératif ainsi qu'à leur effet sur la libération d'histamine. Notre nouvelle approche est deparler des puissances DC au pluriel. Une classification multimodale adaptée à la situation clinique permettrait une prescriptionplus efficiente et limiterait les échecs et effets indésirables. / Topical corticosteroids (TCS) are topical anti-inflammatory widely prescribed to treat many skin diseases. Currently, their potency, ranged into four groups, is determined by their vasoconstrictor effect based on an empirical, outdated, subjective and too restrictive test. The aim of this work was to compare specifically the potency of TCS in three situations and to compare it to the current classification:• Anti-inflammatory. A randomized controlled double-blind clinical study was performed on 21 nickel-sensitive patientstreated by four TCS. Different inflammation parameters were objectively assessed with bioengineering tools. The ranking ofTCS potency varied according to time and parameters of the inflammation studied. According to this model, the classificationmay be simplified into three groups.• Antiproliferative. The efficacy of six TCS on immortal keratinocytes proliferation, cell cycle and apoptosis was compared. Theclassification of the antiproliferative potency differed from the current classification.• Antipruritic histamine-mediated. The histamine-release inhibition of eight TCS was compared on skin explants by asubcutaneous microdialysis dosage. The classification of the histamine-release inhibition potency differed from the currentclassification.We have demonstrated that the current classification of TCS potency is not strictly correlated to their anti-inflammatory effect in the context of allergie contact dermatitis, to their antiproliferative effect and to their histamine-release inhibitor effect. Our new approach is to talk about TCS potencies in the plural. A specifie classification adapted to the therapeutic target is needed to be more efficient and reduce side effects.

Les défauts d’odeurs, liés à l’accumulation d’androsténone et de scatol dans le tissu adipeux, sont le frein majeur à l’élevage des porcs mâles entiers. L’androsténone est produite par les testicules et le scatol dans le colon. En dehors de la génétique et de l’alimentation, les facteurs de variation ont été peu étudiés.La thèse aborde le problème des odeurs sexuelles sous quatre angles : 1) estimer l’héritabilité des composés odorants du tissu gras et leurs corrélations génétiques avec des indicateurs de santé, du développement sexuel et de l’agressivité ; 2) étudier l’effet de la dominance sur ces composés ; 3) déterminer l’impact d’un état inflammatoire chronique modéré sur le développement sexuel et la concentration en androsténone ; 4) rechercher les effets de conditions d’hygiène contrastées sur la teneur en scatol et analyser l’implication du microbiote intestinalNos résultats confirment l’héritabilité forte des teneurs en composés odorants mais les corrélations génétiques avec les paramètres de santé sont faibles. Une sélection pour réduire la concentration plasmatique en œstradiol et testostérone permettrait de réduire à la fois les teneurs en composés odorants et l’agressivité des porcs. Les porcs de rang de dominance élevé ont une teneur en androsténone supérieure dans le gras. Un état inflammatoire chronique modéré ne semble pas affecter la teneur en androsténone. Enfin, la dégradation de l’hygiène du logement augmente fortement la concentration en scatol, probablement via des changements de composition du microbiote intestinal. / Boar taint, due to the accumulation of androstenone and skatole in the fat tissue, is the major constraint to the production of entire male pigs. Androstenone is produced by the testes. Its synthesis increases during pubertal development. Skatole is produced in the hind gut. Its hepatic catabolism is inhibited by sexual steroids. Apart from genetics and feeding, the factors affecting boar taint have been little studied.The current thesis approaches four aspects of the boar taint problem: 1) the heritability of the fat content of odorous compounds in the fat tissue and their genetic correlations with indicators of health, sexual development and aggressiveness; 2) to study the effect of dominance on the fat content of boar taint compounds; 3) to determine the influence of a moderate chronic inflammatory status on the sexual development and the fat concentration in androstenone; 4) to evaluate the effect of contrasting hygiene conditions on the fat concentration in skatole and, to analyOur results confirm the high heritability of the fat concentrations of boar taint compounds but their genetic correlations with health indicators are low. A selection to decrease the plasma concentrations in estradiol and testosterone should decrease both boar taint compound concentrations and aggressiveness of boars. Boars with a high dominance rank have a higher fat concentration in androstenone. Lastly, the degradation of the housing hygiene conditions strongly increases the concentration in skatole, probably through modifications in gut microbiota composition

En ce début de XXIème siècle l’essor des nanotechnologies est indéniable et ne semble pas près de ralentir. En effet, les secteurs industriels de pointe misent sur les innovations remarquables permises par les nouvelles propriétés de la matière à l’échelle nanométrique. Cependant, les efforts scientifiques et budgétaires, mis en place pour comprendre les potentiels risques sanitaires des nano-objets pour l’homme et l’environnement, s’avèrent peu fructueux tant la diversité des nano-objets est étendue. De plus, il n’existe pas de consensus règlementaire pour la nanotoxicologie, ce qui entraine un manque d’homogénéité, et parfois de cohérence, entre les données issues de la recherche. Dans ce contexte, la présente étude porte sur l’amélioration de la compréhension de l’activité biologique des nanoparticules. Des nanoparticules fluorescentes de silice, synthétisées à façon, ont permis d’étudier séparément l’impact de deux de leurs caractéristiques physico-chimiques (taille et fonctionnalisation de surface). L’altération membranaire, la réaction pro-inflammatoire et la génération de stress oxydant induites par la mise en contact des nanoparticules avec une lignée de macrophages murins ont été étudiées. En complément, des méthodes permettant de distinguer les nanoparticules internalisées de celles adsorbées à la membrane cellulaire ainsi que d’observer en cinétique la phagocytose, ont été développées. La nature et l’intensité des effets biologiques observés ont montré que les nanoparticules n’étaient pas inertes et que leur impact dépendait bien de leur taille et de leur fonctionnalisation de surface ainsi que de la dose étudiée. / In the 21st century nanotechnologies are growing fast and are continuously evolving. Indeed, high-tech industries rely on remarkable innovations enabled by the new properties of matter at the nanoscale. In addition, the nanomedicine field seems hopeful to cure human health problems such as heart or liver diseases, brain damage or cancers. However, despite expansive scientific efforts the potential risks of nano-objects on human health and on the environment are still poorly understood due to the wide variety of nano-objects. In addition, no consensus about nanotoxicology exists yet, sometimes leading to inhomogeneous and inconsistent findings. In this context, the present study aimed at a better understanding of the nanoparticles biological effects. Fluorescent silica nanoparticles with well-controlled size and surface functionalization were synthesized to study separately the impact of these two physico-chemical characteristics on cell response. Murine macrophages (from the RAW 264.7 cell line commonly used as a reference for nanotoxicology studies) were exposed to the different nanoparticles, and membrane alteration, induction of pro-inflammatory effect and generation of oxidative stress were investigated. In addition, in order to distinguish uptaken nanoparticles from those adsorbed at the cell membrane and to observe phagocytosis over time, methods were developed. Results demonstrated that the studied nanoparticles were not inert. Moreover the biological effects were found to depend on nanoparticles size, surface functionalization and dose.

Des études suggèrent que les cellules inflammatoires joueraient un rôle initiateur du cancer et contribueraient activement à son développement. Mes travaux se focalisent sur l’étude des gliomes humains et les mastocytes. Les gliomes sont les tumeurs les plus fréquentes du SNC. Les mastocytes constituent des cellules d’intérêt dans l’étude du microenvironnement inflammatoire des tumeurs. Grâce à une technique de coculture mastocytes/astrocytomes nous avons montré que les mastocytes induisent la prolifération des astrocytomes humains et n’ont pas d’effet sur les astrocytes. Cet effet prolifératif nécessite un contact direct entre les deux types cellulaires (ce qui suggère l’implication de molécules d’adhérence) et est dépendant de la sécrétion de l’IL6. Aussi avons-nous ciblé le couple CD47/SIRPα et le couple CD40/CD40L qui sont impliqués dans le contrôle de la balance prolifération/apoptose ou/et la sécrétion de médiateurs de l’inflammation. L’activation du récepteur CD47 dans les astrocytomes humains favorise leur prolifération. La voie de signalisation intracellulaire implique le dimère βγ des protéines G, une activation consécutive de la voie PI3K/Akt, une surexpression de la protéine UHRF1 accompagnée d’une diminution de l’expression du GST p16INK4A. Il semblerait également que l’activation du récepteur CD47 induise une translocation de NF-κB et l’expression de gènes de cytokines en particulier l’IL-6 qui contribuerait à la prolifération des astrocytomes. Cette voie de signalisation n’est pas activée dans les astrocytes. En coculture l’augmentation de la prolifération des astrocytomes est accompagnée d’une diminution de l’expression de CD47 et son ligand SIRPα. Ces effets sont accompagnés par une phosphorylation d’Akt et ERK. Nous avons également montré que l’activation du récepteur CD40 favorise la prolifération des astrocytomes via la voie de l’IL6. / Studies suggest that inflammatory cells play an initiating role of cancer and would contribute actively to its development. My work focused on the study of human glioma and mast cells. Gliomas are the most frequent tumors of the central nervous system (CNS). Mast cells are cells of interest in the study of Tumor inflammatory Microenvironment. Using the technique of coculture: mast cells/astrocytomas we have shown that mast cells induce the proliferation of human astrocytomas and have no effect on astrocytes. The proliferative effect requires a direct contact between the two cell types (which suggests the involvement of adhesion molecules) and is dependent on the secretion of the IL6. We also targeted the CD47/SIRPα and CD40/CD40L interactions who are involved in the control of the proliferation/apoptosis balance or / and the secretion of mediators of inflammation. Activation of the CD47 receptor in human astrocytomas enhances their proliferation. Intracellular signaling pathway involves the βγ dimer of G-protein and consecutive activation of the PI3K/Akt Pathway. Activation of CD47 induces overexpression of the UHRF1 protein, this increase of UHRF1 accompanied by a decrease in the expression of the tumor suppressor gene (p16INK4A). It would also appear that CD47 receptor activation induces a translocation of NF - κB and the expression of genes of cytokines particularly IL-6 which would contribute to the proliferation of astrocytomas. This signalling pathway is not enabled in astrocytes. In coculture, the proliferation of astrocytomas is accompanied by a decrease in CD47 expression and its ligand SIRPα. These effects are accompanied by a phosphorylation of Akt and ERK. We have also shown that activation of CD40 receptor promotes the proliferation of astrocytomas via the IL-6 dependent pathway.

Des enquêtes ethnobotaniques généralistes réalisées de 2009 à 2014, dans 4 départements de la région de l’Ouest Cameroun, ont permis de collecter 561 plantes utilisées en médecine traditionnelle. L'évolution sur le terrain a été la méthode utilisée. 4 plantes ont été sélectionnées : Terminalia avicennioides, Crossopterix febrifuga, Vitellaria paradoxa et Afzelia africana. La préparation des extraits à partir des écorces du tronc a été réalisée en présence de solvants de polarité croissante (CH2Cl2, MeOH et MeOH/H2O). Une activité anti-inflammatoire in vitro a été observée pour les extraits MeOH/H2O et les décoctions de C. febrifuga, T. avicennioides et V. paradoxa avec une inhibition de la production de NO de plus de 60 % à 10µg/ml. Tous les extraits d’A. africana, ont montré une inhibition de la production de NO > 8O% mettant en évidence une activité anti-inflammatoire élevée. A partir de ces résultats et compte tenu du manque de données phytochimiques, A. africana est choisie pour la suite du travail. A partir de l’extrait méthanol d’A. africana, 13 composés ont été isolés et identifiés : 9 flavonoïdes et dérivés (dihydrokaempférol, kaempférol3-O-néohespéridoside-7-O-rhamnoside, 2R,3R-trans-aromadendrine-7-O-β-D glucopyranose-6″-(4 hydroxy-2‴-méthylènebutanoate), taxifoline-7-O-β-D-glucoside, sinensine, isosinensine, lutéoline, catéchine, dunnianoside D, glucoside phénolique) et 4 lignanes (lyoniside, nudiposide, ssioriside et alcool trans dihydrodéhydroconiférylique). Ces composés sont isolés pour la 1ère fois dans l’écorce du tronc d’A. africana. Du fait de l’activité anti-inflammatoire élevée de la décoction, un gel a été envisagé pour application par voie locale. / Ethnobotanical surveys were carried out from 2009 to 2014, in four divisions located in the western region of Cameroon. One method was used to collect the data. The evolution on the ground. Finally 561 plants were collected. Among the plants listed, four were selected: Terminalia avicennioides, Crossopterix febrifuga, Vitellaria paradoxa and Afzelia africana. The extracts were prepared from the stem bark of selected plants in the presence of solvents of increasing polarity (CH2Cl2, MeOH and MeOH/H2O). Anti-inflammatory activity was observed for MeOH/H2O extracts and decoctions of C. febrifuga, T. avicennioides and V. paradoxa with inhibition of NO production more than 60% at 10 μg/ml. All extracts of A. africana showed significant inhibition of NO production > 80%, indicating a high anti-inflammatory activity. On the basis of these results and given the fact that few studies had been carried out, Afzelia africana was chosen for the further work. From the methanol extract of A. africana, 13 compounds have been isolated and identified: 9 flavonoids and derivatives ( dihydrokaempferol, kaempferol-neohesperidoside-7-O rhamnoside, 2R,3R-trans-aromadendrin-7-O-β-D-glucopyranose-6″-(4‴-hydroxy-2‴-méthylènebutanoate), taxifolin-7-O-β-D-glucoside, sinensine, isosinensine, luteolin, catechin and dunnianoside D). 4 lignans ( lyoniside, nudiposide, ssiorisid and : trans -dihydrodehydroconiferyl alcohol).All these compounds are isolated for the first time in the stem bark of Afzelia africana.Due to the high anti-inflammatory activity of the decoction an initial development of the decoction was considered with the development of an anti-inflammatory gel for local application.

La cyclooxygénase (COX) 1 augmente significativement dans la peau inflammée des Ophidiens et dans les muscles inflammés des Chéloniens. Les inhibiteurs non sélectifs de la COX-1 et de la COX-2, comme le kétoprofène, pourraient donc réduire l’inflammation plus efficacement chez les reptiles que les inhibiteurs préférentiels de la COX-2. L’objectif de cette étude était d’évaluer les effets adverses potentiels du kétoprofène chez le dragon barbu (Pogona vitticeps). Treize dragons barbus ont été répartis aléatoirement dans trois groupes lors d’une étude prospective, randomisée, contrôlée et en aveugle. Ils ont reçu une administration intramusculaire quotidienne d’un traitement durant 14 jours. Le groupe 1 (n = 5) a reçu de la saline, le groupe 2 (n = 4) a reçu 2 mg/kg de kétoprofène (dilué 1:10 avec de la saline) et le groupe 3 (n = 4) a reçu 20 mg/kg de kétoprofène (non dilué). Des paramètres biochimiques, des tests de sang occulte fécal et le temps de coagulation sanguine ont été évalués avant et après les deux semaines de traitements. Une évaluation histopathologique des reins, du système digestif, du foie et des muscles a été effectuée. Cliniquement, une réaction aux sites d’injections a été détectée dans le groupe 3. Il n’y avait pas de différences dans les valeurs biochimiques et les temps de coagulation avant et après les traitements, ni entre les groupes. Aucune lésion n’a été détectée à l’évaluation histologique des reins, du foie et du tractus gastro-intestinal. Des lésions histopathologiques de nécrose musculaire aux sites d’injections ont été notées dans tous les groupes et elles étaient statistiquement plus sévères dans le groupe 3 que dans le groupe 1. En conclusion, l’administration intramusculaire quotidienne de 2 mg/kg de kétoprofène dilué durant 14 jours n’a pas causé d’effets adverses chez ce petit nombre de dragons barbus, tandis que de la nécrose musculaire sévère a été détectée suite à l’administration de 20 mg/kg de kétoprofène non dilué. / Cyclooxygenase (COX) 1 has been shown to increase significantly in inflamed ophidian skin and chelonian muscles. Non-selective COX-1 and COX-2 inhibitors, such as ketoprofen, could therefore reduce inflammation more effectively than preferential COX-2 inhibitors in reptiles. The objective of this study was to evaluate potential adverse effects of ketoprofen in bearded dragons (Pogona vitticeps). Thirteen adult bearded dragons were divided into three groups receiving daily intramuscular injections for 14 days in a prospective randomized controlled blinded study design. Group 1 (n = 5) received saline, group 2 (n = 4) received ketoprofen at 2 mg/kg (diluted 1:10 with saline) and group 3 (n = 4) received ketoprofen at 20 mg/kg (undiluted). Biochemical values, fecal occult blood tests and blood clotting time were assessed before and after the two- week treatment. Renal, digestive, hepatic and muscular histopathology was evaluated. Clinically, injection site reactions were noted in group 3 only. No other clinical adverse effects were detected. No changes were detected in plasma biochemical values and clotting times before and after treatments, nor between control and treatment groups. No lesion associated with ketoprofen toxicity was detected on histologic examination of the kidney, liver and gastrointestinal tract. Histopathological lesions of muscular necrosis at the injection sites were noted in all groups and were statistically more severe in group 3 compared to group 1. In conclusion, daily intramuscular administration of diluted ketoprofen at 2 mg/kg for 14 days did not cause adverse effects in a small number of bearded dragons, while severe muscular necrosis was detected following administration of undiluted ketoprofen at 20 mg/kg.

Résumé : Contrairement à ce que l'on pourrait croire, les douleurs chroniques ne constituent pas uniquement des symptômes, mais bien une pathologie à part entière. La pharmacopée actuelle ne permettant pas de les soulager efficacement, il y a maintenant un besoin de les considérer dans leur spécificité lors de la recherche de nouvelles thérapies. Dans cette optique, nous avons étudié le rôle des chimiokines et de leurs récepteurs dans le contrôle de la douleur. Connu pour leur rôle dans la réponse immunitaire, nous avons en particulier investigué le rôle du couple ligand-récepteur CCL2-CCR2 dans la régulation des douleurs d’origine arthritique. Nous avons d'abord évalué l'effet analgésique de notre molécule antagoniste du récepteur CCR2, l'INCB3344, dans un modèle de douleur inflammatoire où elle renverse d'environ 50% les douleurs provoquées et les douleurs spontanées lorsqu'administrée par voie spinale. Nous avons également pu observer que bloquer l'activation de CCR2 au niveau de la moelle épinière limite non seulement la neuroinflammation spinale, mais permet également de réduire la sévérité de l'atteinte inflammatoire périphérique en limitant le transport rétrograde de la substance P. Nous avons ensuite appliqué nos observations sur un modèle de douleur arthritique plus près de la réalité clinique des patients souffrant d'arthrite rhumatoïde. Nous y avons reproduit la majorité de nos effets analgésiques suite à une administration spinale. Le traitement est cependant demeuré sans effet sur l'œdème périphérique. Parallèlement à cela, l'administration périphérique du composé, sur une base de deux bolus par jour ou en libération continue par des mini-pompes osmotiques, n'a eu que de très faibles effets analgésiques, mais s'est révélé avoir un impact marquant sur l'œdème périphérique et le gain de poids des animaux. Finalement, c'est en combinant l'INCB3344 avec de l'ibuprofène qu'il a été possible d'avoir un impact positif sur le plus grand nombre de paramètres associés à la douleur chronique. Ces résultats suggèrent donc qu'un antagoniste du récepteur CCR2 possède un potentiel analgésique intéressant, d'autant plus lorsqu'il s'agit de douleur d'origine inflammatoire puisqu'il permet d'agir à la fois sur l'hypersensibilité nociceptive et sur la source même de la douleur inflammatoire. Ce potentiel devient d'autant plus intéressant que de le combiner à un anti-inflammatoire non-stéroïdien (l'ibuprofène) améliore l'efficacité des deux composés. // Abstract : Contrary to popular beliefs, chronic pain is not only a set of symptoms, but a bona fide pathology that the drugs currently available are not sufficient to efficiently relieve. There is thus a need to modify our approach to discover new analgesic agents, taking into consideration the specific physiopathology of chronic pain. With this in mind, we investigated the role of chemokines and their receptors in the modulation of pain. Also known for their participation in the immune response, we focused on the CCL2-CCR2 ability to regulate arthritic pain. We first evaluated the analgesic properties of INCB3344, a specific antagonist of the CCR2 receptor, in a model of inflammatory pain. It reverses both provoked and spontaneous pain by 50% when administered i.t. We also observed that spinally blocking CCR2 limited the expression of proinflammatory mediators. It also reduced peripheral inflammation by preventing peripheral transport of SP. We then translated our findings in a model of arthritic pain, closer to the clinical reality of patients with rheumatoid arthritis. Spinal administration of INCB3344 had similar analgesic actions, but did not altered peripheral inflammation. On the other hand, peripheral administration of INCB3344, either by subcutaneous injection or by continuous release assured by an osmotic pump, had almost no analgesic effects, but significantly reduced peripheral inflammation and reduced the weight loss. By combining INCB3344 with a daily administration of ibuprofen, we were however able to reduce both pain hypersensitivity and the severity of the peripheral inflammation. Taken together, these results suggest that CCR2 antagonism has promising analgesic properties; especially for inflammatory or arthritic pain as it can acts both on the sensibilized nociceptive network and on the peripheral source of the inflammatory pain. This become even more interesting as its mechanism is at least not completely redundant with those of classic non-steroidal anti-inflammatory drugs, which allow the combination of both class of molecule to yield even larger effect.

Objectifs : Définir les paramètres pharmacocinétiques du pantoprazole intraveineux en soins intensifs pédiatriques et déterminer l’influence qu’exercent sur ceux-ci les facteurs démographiques, le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS), la dysfonction hépatique et l’administration d’un inhibiteur du cytochrome (CYP) 2C19. Méthode : Cent cinquante-six concentrations plasmatiques de pantoprazole provenant d’une population de 20 patients (âgés de 10 jours à 16.4 ans) à risque ou atteints d’une hémorragie gastroduodénale de stress, ayant reçu des doses quotidiennes de pantoprazole de 19.9 à 140.6 mg/1.73m2, ont été analysées selon les méthodes non compartimentale et de modélisation non linéaire à effets mixtes. Résultats : Une clairance médiane (CL) de 0.14 L/h/kg, un volume apparent de distribution de 0.20 L/kg et une demi-vie d’élimination de 1.7 h ont été déterminés via l’approche non compartimentale. Le modèle populationnel à deux compartiments avec une infusion d’ordre zéro et une élimination d’ordre un représentait fidèlement la cinétique du pantoprazole. Le poids, le SRIS, la dysfonction hépatique et l’administration d’un inhibiteur du CYP2C19 constituaient les covariables significatives rendant compte de 75 % de la variabilité interindividuelle observée pour la CL. Seul le poids influençait significativement le volume central de distribution (Vc). Selon les estimations du modèle final, un enfant de cinq ans pesant 20 kg avait une CL de 5.28 L/h et un Vc de 2.22 L. La CL du pantoprazole augmentait selon l’âge et le poids tandis qu’elle diminuait respectivement de 62.3%, 65.8% et 50.5% en présence d’un SRIS, d’un inhibiteur du CYP2C19 ou d’une dysfonction hépatique. Conclusion : Ces résultats permettront de guider les cliniciens dans le choix d’une dose de charge et dans l’ajustement des posologies du pantoprazole en soins intensifs pédiatriques dépendamment de facteurs fréquemment rencontrés dans cette population. / Aims : To characterize the pharmacokinetics of intravenous pantoprazole in a paediatric intensive care population and to determine the influence of demographic factors, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), hepatic dysfunction and concomitantly used cytochrome (CYP) 2C19 inhibitors on the drug’s pharmacokinetics. Methods : A total of 156 pantoprazole concentrations from 20 patients (aged from 10 days to 16.4 years) at risk for or with upper gastrointestinal bleeding, who received pantoprazole doses ranging from 19.9 to 140.6 mg/1.73m2/day, were analyzed using non compartmental and non linear mixed effects modelling (NONMEM) approaches. Results : The non compartmental results showed that median clearance (CL), apparent volume of distribution and elimination half-life were 0.14 L/h/kg, 0.20 L/kg and 1.7 h, respectively. The best structural model for pantoprazole was a two-compartment model with zero order infusion and first order elimination. Body weight, SIRS, age, hepatic dysfunction and presence of CYP2C19 inhibitors were the significant covariates affecting CL, accounting for 75% of interindividual variability. Only body weight significantly influenced central volume of distribution (Vc). In the final population model, the estimated CL and Vc were 5.28 L/h and 2.22 L, respectively, for a typical five year old child weighing 20 kg. Pantoprazole CL increased with weight and age whereas the presence of SIRS, CYP2C19 inhibitors and hepatic dysfunction, when present separately, significantly decreased pantoprazole CL by 62.3%, 65.8% and 50.5%, respectively. Conclusion : These results provide important information to physicians regarding selection of a starting dose and dosing regimen of pantoprazole for paediatric intensive care patients based on various factors frequently encountered in this population.

Dans cet ouvrage sera décrite la synthèse de nouveaux analogues du sialyl Lewis X (sLex). A cet effet, nous avons préparé une librairie d’analogues synthétisée à partir d’une approche mettant en jeu un «espaceur» acyclique permettant d’avoir un biais conformationnel que nous avons défini comme la stratégie ATC-B. Nous avions déjà démontré que certains analogues portant un groupe benzoate en C-2 et en C-4 du galactose présentent une activité 50 fois supérieure à celle du sLex. Nous avions par ailleurs démontré qu’en l’absence du benzoate en C-2, l’activité devient alors trois fois plus faible. A présent, il paraissait interessant de synthétiser des analogues ayant seulement un groupe benzoate en C-4 pour evaluer l’impact de ce groupement sur la puissance de nos analogues. Par le passé, nous avions également mis en évidence le rôle des esters sur l’activité des analogues portant un «espaceur» acyclique dans le cadre de la stratégie ATC-B. Nous effectuerons donc des variations à ce niveau pour en évaluer l’impact. Enfin, nous avons préparé une nouvelle famille d’analogues de type dimère. Ceux-ci seront constitués de 2 unités des composés monomériques synthétisés précédemment. La synthèse de ces dimères fera l’emploi de la «Click Chemistry». Cette étude nous mènera a vous présenter la synthèse de ces composés et la méthodologie employée. / This work describes the synthesis of novel sialyl Lewis X (sLex) analogues. To this end, we have prepared a library of analogues by implementing a strategy that makes use of an Acyclic Tether which allows for defined Conformational Bias (ATCB strategy). We have previously shown that analogues bearing a benzoate group at both positions C-2 and C-4 of the galactose exert an activity 50-fold greater than that of sLex. Indeed, removing the benzoate at position C-4 while keeping the one at C-2 led to a three fold decrease in potency. We are currently preparing the corresponding analogues that have the benzoate only at position C-4 in order to fully evaluate its impact on the potency of the analogue. We have also previously elucidated the role of esters on the activity of analogues that have acyclic tether as part of the ATC-B strategy. Variations have been made at the level of the ester and their impact has been evaluated. Lastly, we have prepared a novel family of analogues consisting of two identical monomeric subunits linked together. Synthesis of these dimers was performed via «Click Chemistry». This study describes the synthesis of the compounds and the methodology employed.

La sénescence cellulaire, ou l’arrêt irréversible de la prolifération, influence des processus physiologiques et pathologiques, comme le cancer. Parmi les caractéristiques de la sénescence, se retrouve le PSAS ou phénotype sécrétoire associé à la sénescence. Le PSAS est composé d’une variété de cytokines, facteurs de croissance et protéases. Ses actions pro- et anti-tumorale sont connues, mais l’on ignore laquelle prédomine. Mes travaux s’attardent aux effets du PSAS sur l’induction de la sénescence dans les cellules environnantes et à sa régulation. Nous avons démontré que le PSAS ne synergise pas avec la dysfonction télomérique chronique ou aigue, afin de causer un arrêt de croissance. Également, l’étude du mécanisme responsable de l’induction de la sénescence par stress à la chromatine, suggère que la kinase c-Abl n’est pas requise pour cette voie, contrairement à des publications antérieures. Mes travaux éclairent les mécanismes d’action et la régulation du PSAS dans la sénescence induite par dysfonction télomérique et par stress à la chromatine. / Cellular senescence, or irreversible proliferation arrest, is known for its influence on physiological and pathological processes, such as cancer. Among the features found in the senescent phenotype is the inflammatory secretome, also known as the senescence associated secretory phenotype (SASP). The SASP consists of a variety of factors such as cytokines, growth factors and proteases. It is widely recognized that SASP can have either a pro- or anti-tumor effect, but it is not clear which one predominates. My work focused on the SASP effects on the induction of senescence in surrounding cells and its regulation mechanisms. We demonstrated that the SASP does not synergize with chronic or induced telomere dysfunction to cause cellular proliferation arrest. Also, study of chromatin stress-induced senescence mechanism suggests that kinase c-Abl is not required for this pathway, contrary to what had been previously published. My work helps understand the regulatory and working mechanisms of the SASP in chromatin stress-induced and telomere dysfunction-induced senescence models.