In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Insulin und IGF-1 auf den transepithelialen Natriumtransport über die Zellmembran von fetalen distalen Lungenepithelzellen der Ratte (fetal distal lung epithelia, FDLE) als Modell der Pneumozyten vom Typ II des späten Frühgeborenen untersucht. In Ussing-Kammer Messungen konnte eine insulinabhängige schnelle Steigerung des transepithelialen Natriumstroms gezeigt werden. Durch Western Blot-Untersuchungen sowie Inhibition spezifischer Kinasen wurden die intrazellulären Signaltransduktionsmechanismen der Insulin-induzierten Stimulation des Natriumtransports weiter charakterisiert. Es konnte eine Beteiligung der Phosphatidylinositol 3-Kinase, der Proteinkinase B, sowie von mTORC2 an den Signalwegen in den untersuchten Zellen nachgewiesen werden. Ähnliche Wirkungen auf den Natriumtransport wie Insulin hatte der Wachstumsfaktor IGF-1. Somit wurde der akute Einfluss des Insulin/IGF-1 Systems auf den epithelialen Natriumtransport in fetalen Alveolarzellen charakterisiert.:Seite Inhaltsverzeichnis 3 Abkürzungsverzeichnis 4 1 Bibliografische Beschreibung 5 Referat 5 2 Einleitung 6 2.1 Der Epitheliale Natriumkanal 6 2.2 Die Rolle des Natriumtransports für die postnatale pulmonale Adaptation 8 2.3 Die Bedeutung von Insulin und IGF-1 für die Lunge 10 2.4 Insulin/IGF-1: Signaltransduktionsweg und Wirkung auf den Natriumtransport 12 3 Originalpublikation 16 4 Zusammenfassung 32 5 Einordnung der Ergebnisse 33 6 Quellenverzeichnis 35 6.1 Zeitschriftenartikel 35 6.2 Fachbücher 41 7 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 42 8 Curriculum vitae 43 9 Danksagungen 44

Proteingebundene Maillard-Reaktionsprodukte (MRP) und Crosslink-Aminosäuren (CLAS) werden mit der Nahrung täglich in nicht unerheblichen Mengen aufgenommen. In Humanstudien wurde gezeigt, dass einzelne dieser Produkte resorbiert werden. Die Beteiligung einzelner MRP und CLAS an pathophysiologischen Prozessen wird diskutiert. Im ersten Teil der Arbeit wurden MRP (Fructoselysin, Lactuloselysin, CML, CEL, Pyrralin, MG-H1, Pentosidin) und CLAS (LAL, Glutamyllysin) in Casein angereichert und die Caseine einer simulierten gastrointestinalen Verdauung unterzogen. Mit der posttranslationalen Modifizierung ging eine Verschlechterung der Verdaubarkeit einher. Dies zeigte sich daran, dass während der Verdauung bei zunehmendem Modifizierungsgrad Peptide mit Molmassen > 1000 Da schlechter abgebaut wurden und somit die Bildung von Peptiden < 1000 Da abnahm. Die Verschlechterung der Verdaubarkeit ließ sich vor allem auf die Quervernetzung der Caseine, weniger auf die Modifizierung von Aminosäuren zurückführen. Zudem wurde die Freisetzbarkeit einzelner Aminosäuren durch posttranslationale Modifizierung gesenkt. Dies konnte praktisch ausschließlich auf die Modifizierung von Lysinresten, nicht auf die Quervernetzung, zurückgeführt werden. Vor allem Aminosäuren, die im Casein in der Nähe von Lysinresten überrepräsentiert sind, wurden mit zunehmender Modifizierung schlechter freigesetzt. Die modifizierten Aminosäuren selbst wiesen ein sehr differenziertes Freisetzungsmuster auf. Amadori-Produkte wurden sehr gut freigesetzt, quervernetzende Aminosäuren dagegen nur zu einem geringen Anteil. Als Referenzsubstanzen für chromatographische Messungen und als Testsubstanzen für Inhibitions- und Transportexperimente wurden im zweiten Teil der Arbeit insgesamt 19 freie MRP (Fructoselysin, Lactuloselysin, Tagatoselysin, Ribuloselysin, Carboxymethyllysin, Carboxyethyllysin, Pyrralin, Formylin, Maltosin, MG-H1, 3-DG-H, PIO, Argpyrimidin, Pentosidin) und CLAS (Lysinoalanin, π- und τ-Histidinoalanin, Ornithinoalanin, Lanthionin) in hohen Ausbeuten synthetisiert und charakterisiert. Zwölf der Produkte (Fructoselysin, Carboxymethyllysin, Carboxyethyllysin, Pyrralin, Formylin, Maltosin, MG-H1, Argpyrimidin, Lysinoalanin, π- und τ-Histidino¬alanin und N-ε-(γ-Glutamyl)-Lysin) wurden erstmals auch Dipeptidderivate (Ala-Xaa bzw. Xaa-Ala) synthetisiert und charakterisiert. Mithilfe von Kompetitionsexperimenten an Caco-2-Zellen konnte gezeigt werden, dass freie MRP und CLAS die Aufnahme von L-[3H]Lysin kaum hemmten und somit nicht mit Transportsystemen für basische Aminosäuren wechselwirken können. Der überwiegende Teil der dipeptidgebundenen Derivate hemmte jedoch in konzentrationsabhängiger Weise den Transport von [14C]Gly-Sar . Diese Dipeptide stellen somit z.T. hoch affine Inhibitoren des Peptidtransporters dar. Die Affinität zum Transporter ist stark sequenzabhängig. Caco-2-Zellen, die als Monolayer wachsen, wurden auf porösen Polycarbonatmembranen kultiviert und zu Transportstudien eingesetzt. Keines der freien MRP und CLAS wurde aktiv über den Monolayer transportiert. Wurden die Derivate dagegen dipeptidgebunden eingesetzt, stieg, außer bei fructosylierten Peptiden, der transepitheliale Transport stark an. Allerdings wurden die Peptide meist nicht intakt transportiert, sondern intrazellulär gespalten und die freien Aminosäuren basolateral abgegeben. Zum Teil reicherten sich die modifizierten Aminosäuren, besonders die hydrophilen, intrazellulär an. Hydrophobe Aminosäuren (Pyrralin, Formylin, Maltosin, Argpyrimidin) konnten die Zelle dagegen schnell verlassen. Diese Aminosäuren sollten daher auch in vivo effektiv resorbiert werden. In Kompetitionsexperimenten an OK-Zellen zeigte sich, dass modifizierte Aminosäuren auch an Nierenzellen nicht mit Transportsystemen für Lysin wechselwirken. Keine der freien Aminosäuren wurde aktiv über den OK-Zellmonolayer transportiert. Somit ist nicht von einer renalen Reabsorption der untersuchten MRP und CLAS auszugehen.

This thesis describes the development, implementation and application of various quantitative functional magnetic resonance imaging (fMRI) approaches at ultra-high magnetic field including the assessment with regards to applicability and reproducibility. Functional MRI (fMRI) commonly uses the blood oxygenation level dependent (BOLD) contrast to detect functionally induced changes in the oxy-deoxyhaemoglobin composition of blood which reflect cerebral neural activity. As these blood oxygenation changes do not only occur at the activation site but also downstream in the draining veins, the spatial specificity of the BOLD signal is limited. Therefore, the focus has moved towards more quantitative fMRI approaches such as arterial spin labelling (ASL), vascular space occupancy (VASO) or calibrated fMRI which measure quantifiable physiologically and physically relevant parameters such as cerebral blood flow (CBF), cerebral blood volume (CBV) or cerebral metabolic rate of oxygen (CMRO2), respectively. In this thesis a novel MRI technique was introduced which allowed the simultaneous acquisition of multiple physiological parameters in order to beneficially utilise their spatial and temporal characteristics. The advantages of ultra-high magnetic field were utilised to achieve higher signal-to-noise and contrast-to-noise ratios compared to lower field strengths. This technique was successfully used to study the spatial and temporal characteristics of CBV, CBF and BOLD in the visual cortex. This technique is the first one that allows simultaneous acquisition of CBV, CBF and BOLD weighted fMRI signals in the human brain at 7 Tesla. Additionally, this thesis presented a calibrated fMRI technique which allowed the quantitative estimation of changes in cerebral oxygen metabolism at ultra-high field. CMRO2 reflects the amount of thermodynamic work due to neural activity and is therefore a significant physical measure in neuroscience. The calibrated fMRI approach presented in this thesis was optimised for the use at ultra-high field by adjusting the MRI parameters as well as implementing a specifically designed radio-frequency (RF) pulse. A biophysical model was used to calibrate the fMRI data based on the simultaneous acquisition of BOLD and CBF weighted MRI signals during a gas-breathing challenge. The reproducibility was assessed across multiple brain regions and compared to that of various physiologically relevant parameters. The results indicate that the degree of intra-subject variation for calibrated fMRI is lower than for the classic BOLD contrast or ASL. Consequently, calibrated fMRI is a viable alternative to classic fMRI contrasts with regards to spatial specificity as well as functional reproducibility. This calibrated fMRI approach was also compared to a novel direct calibration technique which relies on complete venous oxygenation saturation during the calibration scan via a gas-breathing challenge. This thesis introduced several reliable quantitative fMRI approaches at 7 Tesla and the results presented are a step forward to the wider application of quantitative fMRI.:1 Introduction 3 2 Background to Functional Magnetic Resonance Imaging 7 2.1 Magnetic Resonance 7 2.1.1 Quantum Mechanics 7 2.1.2 The Classical Point of View 10 2.1.3 Radio Frequency Pulses 12 2.1.4 Relaxation Effects 13 2.1.5 The Bloch Equations 15 2.2 Magnetic Resonance Imaging 16 2.2.1 Data Acquisition 16 2.2.2 Image Formation 17 2.2.2.1 Slice Selection 17 2.2.2.2 Frequency Encoding 18 2.2.2.3 Phase Encoding 19 2.2.2.4 Mathematics of Image Formation 20 2.2.2.5 Signal Formation 22 2.3 Advanced Imaging Methods 24 2.3.1 Echo-Planar Imaging (EPI) 24 2.3.2 Partial Fourier Acquisition 25 2.3.3 Generalised Autocalibrating Partially Parallel Acquisition (GRAPPA) 25 2.3.4 Inversion Recovery (IR) 26 2.3.5 Adiabatic Inversion 26 2.3.5.1 Hyperbolic Secant (HS) RF pulses 28 2.3.5.2 Time Resampled Frequency Offset Corrected Inversion (tr-FOCI) RF Pulses 28 2.4 Physiological Background 29 2.4.1 Neuronal Activity 30 2.4.2 Energy Metabolism 31 2.4.3 Physiological Changes During Brain Activation 32 2.4.4 The BOLD Contrast 34 2.4.5 Disadvantages of the BOLD Contrast 35 2.5 Arterial Spin Labelling (ASL) 35 2.5.1 Pulsed Arterial Spin Labelling 37 2.5.2 Arterial Spin Labelling at Ultra-High Field 41 2.6 Vascular Space Occupancy (VASO) 42 2.6.1 VASO at Ultra-High Field 44 2.6.2 Slice-Saturation Slab-Inversion (SS-SI) VASO 45 2.7 Calibrated Functional Magnetic Resonance Imaging 47 2.7.1 The Davis Model 47 2.7.2 The Chiarelli Model 50 2.7.3 The Generalised Calibration Model (GCM) 52 3 Materials and Methods 53 3.1 Scanner Setup 53 3.2 Gas Delivery and Physiological Monitoring System 53 3.3 MRI Sequence Developments 55 3.3.1 Tr-FOCI Adiabatic Inversion 55 3.3.2 Optimisation of the PASL FAIR QUIPSSII Sequence Parameters 60 3.3.3 Multi-TE Multi-TI EPI 64 4 Experiment I: Comparison of Direct and Modelled fMRI Calibration 68 4.1 Background Information 68 4.2 Methods 69 4.2.1 Experimental Design 69 4.2.2 Visuo-Motor Task 70 4.2.3 Gas Manipulations 71 4.2.4 Scanning Parameters 71 4.2.5 Data Analysis 72 4.2.6 M-value Modelling 72 4.2.7 Direct M-Value Estimation 73 4.3 Results 74 4.4 Discussion 79 4.4.1 M-value Estimation 79 4.4.2 BOLD Time Courses 82 4.4.3 M-Maps and Single Subject Analysis 82 4.4.4 Effects on CMRO2 Estimation 83 4.4.5 Technical Limitations and Implications for Calibrated fMRI 84 4.5 Conclusion 89 5 Experiment II: Reproducibility of BOLD, ASL and Calibrated fMRI 90 5.1 Background Information 90 5.2 Methods 91 5.2.1 Experimental Design 91 5.2.2 Data Analysis 91 5.2.3 Reproducibility 93 5.2.4 Learning and Habituation Effects 95 5.3 Results 95 5.4 Discussion 101 5.4.1 Breathing Manipulations 102 5.4.2 Functional Reproducibility 107 5.4.3 Habituation Effects on Reproducibility 109 5.4.4 Technical Considerations for Calibrated fMRI 110 5.5 Conclusion 112 6 Experiment III: Simultaneous Acquisition of BOLD, ASL and VASO Signals 113 6.1 Background Information 113 6.2 Methods 114 6.2.1 SS-SI VASO Signal Acquisition 114 6.2.2 ASL and BOLD Signal Acquisition 114 6.2.3 Experimental Design 114 6.2.4 Data Analysis 115 6.3 Results 115 6.4 Discussion 116 6.5 Conclusion 120 7 Conclusion and Outlook 121

The oxidation of polyunsaturated fatty acids to the corresponding hydroperoxide by plant and animal lipoxygenases is an important step for the generation of bioactive lipid mediators. Thereby fatty acid hydroperoxide represent a common intermediate, also in human innate immune cells, like neutrophil granulocytes. In these cells a further key component is the heme protein myeloperoxidase producing HOCl as a reactive oxidant. On the basis of different investigation a reaction of the fatty acid hydroperoxide and hypochlorous acid (HOCl) could be assumed. Here, chromatographic and spectrometric analysis revealed that the hydroperoxide moiety of 15S-hydroperoxy-5Z,8Z,11Z,13E-eicosatetraenoic acid (15-HpETE) and 13S-hydroperoxy-9Z,11E-octadecadienoic acid (13-HpODE) is not affected by HOCl. No reduction of the hydroperoxide group due to a reaction with HOCl could be measured. It could be demonstrated that the double bonds of the fatty acid hydroperoxides are the major target of HOCl, present either as reagent or formed by the myeloperoxidase-hydrogen peroxide-chloride system.

Die Dissertation beschäftigt sich mit der Frage, ob und wie Feedback-basiertes Lernen durch Stress moduliert wird. Der Zusammenhang zwischen Stress und Kognition sowie die zugrunde liegenden biologischen Mechanismen sind Gegenstand der kognitiven Stressforschung. Während der Einfluss von Stress und Stresshormonen auf andere Lernformen bereits gut etabliert ist, gibt es bisher kaum Studien, die Feedback-basiertes Lernen unter Stress bei Menschen betrachtet haben. In der vorliegenden Arbeit werden daher die Auswirkungen akuten Stresses auf diese Lernform untersucht. Es werden gezielt Auswirkungen auf die generelle Akquisition einer Lernaufgabe mittels Feedback, auf die Nutzung sowohl positiven als auch negativen Feedbacks beim Lernen sowie auf die Fähigkeit der flexiblen Anpassung an sich änderndes Feedback betrachtet. Dafür werden in den experimentellen Untersuchungen der Arbeit Feedback-basierte Aufgaben mit einer vorangestellten Induktion akuten psychosozialen Stresses kombiniert. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit deuten darauf hin, dass akuter psychosozialer Stress das generelle Erlernen Feedback-basierter Aufgaben nicht beeinflusst, jedoch die Nutzung positiven und negativen Feedbacks beim Lernen verändert. Im Speziellen wird negatives Feedback nach einer Stressinduktion weniger genutzt, während über eine möglicherweise stärkere Nutzung positiven Feedbacks aufgrund der vorliegenden Ergebnisse keine fundierte Aussage getroffen werden kann. Zudem finden sich in der vorliegenden Arbeit Hinweise auf einen positiven Zusammenhang zwischen Cortisolwerten und der Flexibilität in Feedback-basierten Lernaufgaben. Als Erklärungsansätze werden veränderte Aufmerksamkeitsprozesse nach einer Stressinduktion sowie andere psychologische Faktoren wie eine kognitive Nachbeschäftigung mit dem Stresstest und eine geringere Involviertheit in die kognitiven Aufgaben diskutiert. Die berichteten Korrelationen zwischen Cortisolwerten und kognitiven Parametern werden dahingehend interpretiert, dass Cortisol ein vermittelnder Faktor des Stresseffekts auf die Nutzung und neuronale Verarbeitung negativen Feedbacks sein könnte. Zur Integration der Ergebnisse aller Studien wird eine Modulation der dopaminergen Signalübertragung durch Stress und erhöhte Cortisolspiegel und damit verbundene Auswirkung auf Feedback-basiertes Lernen vorgeschlagen. Die vorliegende Arbeit gibt zum ersten Mal Hinweise auf eine veränderte Nutzung und Verarbeitung von Feedback nach psychosozialem Stress und bestätigt frühere Befunde eines Zusammenhangs zwischen Cortisol und der Flexibilität beim Lernen.

In der vorliegenden Arbeit wurden die möglichen klinischen und ökonomischen Vorteile eines Neuromonitorings mit dem BIS-Monitor (BIS-Monitor A-2000™, Version 3.4) bei Allgemeinanästhesien für Kinder, im Alter von 2 – 17 Jahren, untersucht. Die Narkose wurde als TIVA mit Propofol und Remifentanil geführt, wobei die Dosierung von Remifentanil jeweils konstant und die von Propofol variabel war. Die 76 in die Studie eingeschlossenen Kinder wurden randomisiert jeweils einer Untersuchungsgruppe mit und einer Untersuchungsgruppe ohne einem Neuromonitoring mit dem BIS-Monitor zugeteilt. Der Bispektralindex (BIS) wurde bei den entsprechenden Kindern kontinuierlich von der Narkoseeinleitung bis zum Wiedererwachen abgeleitet. Die Anwendung des BIS-Monitors gestaltete sich problemlos, sodass er sich gut in die klinischen Abläufe integrieren lies. Die Auswertung der Daten erfolgte in 2 Altersgruppen (2 - 6 und 7 - 17 Jahre). Dabei konnte gezeigt werden, dass ein Neuromonitoring mit dem BIS-Monitor in nahezu allen untersuchten Bereichen tendenzielle, bzw. signifikante klinische Vorteile gegenüber einer herkömmlichen Steuerung der Narkose aufweist. Dies gilt auch für den ökonomischen Aspekt, da die durch eine schnellere Ausleitung eingesparten Kosten die Kosten der eingesetzten BIS-Elektroden bei weitem überwiegen. Diese Arbeit unterstreicht damit einmal mehr den Nutzen und die Notwendigkeit der Weiterentwicklung des Neuromonitorings mit dem BIS-Monitor, oder vergleichbarer EEG-basierter Parameter, im Bereich der Kinderanästhesie.:1 EINLEITUNG 2 FRAGESTELLUNG 3 GRUNDLAGEN UND METHODIK 3.1 ZEITRAUM UND STUDIENDESIGN 3.2 ABLAUF 3.3 MEDIKAMENTENÜBERSICHT 3.4 BISPEKTRALINDEX (BIS) 3.5 STUDIENPROTOKOLL UND MESSWERTERFASSUNG 3.6 STATISTISCHE AUSWERTUNG 4 ERGEBNISSE 4.1 ERGEBNISSE IN DER ALTERSGRUPPE VON 2 BIS 6 JAHREN 4.2 ERGEBNISSE IN DER ALTERSGRUPPE VON 7 BIS 17 JAHREN 4.3 VERGLEICH VERSCHIEDENER GRÖßEN IN ABHÄNGIGKEIT DES ALTERS 5 DISKUSSION 5.1 BESTIMMUNG DER NARKOSETIEFE 5.2 AUSWERTUNG DER DATEN UNTER VERSCHIEDENEN GESICHTSPUNKTEN 5.3 ÖKONOMISCHE BETRACHTUNG DER ERGEBNISSE 5.4 FEHLERANALYSE 5.5 SCHLUSSFOLGERUNGEN 6 ZUSAMMENFASSUNG 7 LITERATURVERZEICHNIS 8 ANLAGEN 8.1 PROTOKOLL ZUR DATENERFASSUNG 8.2 DATENTABELLEN 8.3 EIGENSTÄNDIGKEITSERKLÄRUNG 8.4 LEBENSLAUF

Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) ist ein nichtinvasives Hirnstimulationsverfahren, mit welchem sowohl die funktionelle Untersuchung umschriebener kortikaler Regionen als auch die Modulation der Erregbarkeit ebendieser sowie die Induktion neuroplastischer Phänomene möglich ist. Sie wurde in der Vergangenheit insbesondere bei der Erforschung des humanen zentralmotorischen Systems angewandt. Dabei zeigte sich, dass ein einzelner über dem primärmotorischen Areal (M1) applizierter TMS-Puls multiple deszendierende Erregungswellen im Kortikospinaltrakt induzieren kann. Von diesen Undulationen besitzt die D-Welle (direkte Welle) die kürzeste Latenz und sie rekurriert auf eine direkte Aktivierung kortikospinaler Neurone, wohingegen I-Wellen (indirekte Wellen) längere Latenzen besitzen und durch transsynaptische Aktivierung dieser Zellen entstehen. Bemerkenswert ist das periodische Auftreten der letztgenannten Erregungswellen mit einer Periodendauer von etwa 1,5 ms. Zwar sind die genauen Mechanismen noch unbekannt, welche der Entstehung dieser I-Wellen sowie dem Phänomen der I-Wellen-Fazilitierung, das sich in geeigneten TMS-Doppelpulsprotokollen offenbart, zugrunde liegen, jedoch existieren hierzu verschiedene Erklärungsmodelle. Im Mittelpunkt der vorliegenden Arbeit steht die repetitive Anwendung eines TMS-Doppelpulsprotokolls, bei dem das Interpulsintervall (IPI) im Bereich der I-Wellen-Periodizität liegt (iTMS) und das gleichsam durch eine Implementierung der I-Wellen-Fazilitierung in der repetitiven TMS charakterisiert ist. Da gezeigt werden konnte, dass iTMS mit einem IPI von 1,5 ms (iTMS_1,5ms) die kortikospinale Erregbarkeit signifikant intra- und postinterventionell zu steigern vermag, und die I-Wellen-Periodizität interindividuellen Schwankungen unterliegt, wurde in der hier vorgestellten Studie an Normalprobanden der Einfluss einer individuellen Anpassung des IPIs (resultierend in der iTMS_adj) auf die intrainterventionelle kortikospinale Erregbarkeit untersucht. In der Tat stellte sich heraus, dass die iTMS_adj der iTMS_1,5ms diesbezüglich überlegen ist. Dieses Ergebnis unterstreicht das Potential einer Individualisierung der interventionellen TMS für erregbarkeitsmodulierende Effekte und macht dasjenige der ohnehin auf physiologische Prozesse abgestimmten iTMS explizit, was insbesondere für klinische Anwendungen relevant sein mag.

Theory of Mind (ToM) is the ability to infer others’ mental states and thus to predict their behavior (Perner, 1991). Therefore, ToM is essential for the adequate adjustment of behavior in social situations. ToM can be divided into: 1) cognitive ToM encompassing inferences about intentions and beliefs and 2) affective ToM encompassing inferences about emotions (Shamay-Tsoory, Harari, Aharon-Peretz, & Levkovitz, 2010). Well-functioning skills of both ToM aspects are much-needed in the developmental period of adolescence because in this age phase peer relationships become more important and romantic relationships arise (Steinberg & Morris, 2001). Importantly, affective psychopathological disorders often have their onset in adolescence. ToM development in adolescence might be based on underlying cognitive mechanisms such as the ability to inhibit one’s own thoughts in order to understand another person’s thoughts (Carlson & Moses, 2001). Another possible mechanism relates to functional brain development across adolescence (Blakemore, 2008). Therefore, neurocognitive mechanisms may underlie ongoing ToM development in adolescence. First studies indicate an ongoing behavioral and functional brain development of ToM (e.g. Blakemore, 2008). However, ToM development in adolescence and how this might relate to underlying (neuro)cognitive functions remains largely underexamined. The major aims of the current thesis were first to answer the overall question whether there is an ongoing development of ToM in adolescence. This question relates to both behavioral and functional brain development. As a second major aim, the present work sought to elucidate possible (neuro)cognitive mechanisms of ongoing ToM development across adolescence. Specifically, these cognitive mechanisms might be basic cognitive functions as well as executive functions. Additionally, the present work aimed at exploring potential (neuro)cognitive mechanisms through an integration of both behavioral and functional brain studies. The current experimental work spans three cross-sectional studies investigating adolescents (aged around 12-15 years) and young adults (aged around 18-22 years) to examine for the first time both the behavioral (studies I and II) and functional brain development of ToM (study III) in adolescence and its underlying (neuro)cognitive mechanisms. In all three studies, more complex, advanced ToM tasks were employed to avoid ceiling effects. Study I was aimed at investigating if cognitive and affective ToM continues to develop in adolescence and at exploring if basic cognitive variables such as verbal ability, speed of processing, and working memory capacity underlie such development. Hence, two groups of adolescents and young adults completed tasks of ToM and basic cognitive abilities. Large age effects were revealed on both measures of ToM: adolescents performed lower than adults. These age differences remained significant after controlling for basic cognitive variables. However, verbal ability covaried with performance in affective ToM. Overall, results support the hypothesis of an ongoing development of ToM from adolescence to adulthood on both cognitive and affective aspects. Results may further indicate verbal ability being a basic cognitive mechanism of affective ToM. Study II was designed to further explore if affective ToM, as measured with a dynamic realistic task, continues to develop across adolescence. Importantly, this study sought to explore executive functions as higher cognitive mechanisms of developing affective ToM across adolescence. A large group spanning adolescents and young adults evaluated affective mental states depicted by actors in video clips. Additionally, participants were examined with three subcomponents of executive functions, inhibition, updating, and shifting following the classification of Miyake et al. (2000). Affective ToM performance was positively related to age and all three executive functions. Specifically, inhibition explained the largest amount of variance in age related differences of affective ToM performance. Overall, these results indicate the importance of inhibition as key underlying mechanism of developing an advanced affective ToM in adolescence. Study III set out to explore the functional brain development of affective ToM in adolescence by using functional magnetic resonance imaging (fMRI). The affective ToM measure was the behavioral developmentally sensitive task from study II. An additional control condition consisted of the same emotional stimuli with the instruction to focus on physical information. This study faced methodical challenges of developmental fMRI studies by matching performance of groups. The ventromedial prefrontal cortex (vMPFC) was significantly less deactivated in adolescents in comparison to adults, which might suggest that adolescents seem to rely more on self-referential processes for affective ToM. Furthermore, adolescents compared to adults showed greater activation in the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) in the control condition, indicating that adolescents might be distracted by the emotional content and therefore needed to focus more on the physical content of the stimulus. These findings suggest affective ToM continues to develop on the functional brain level and reveals different underlying neurocognitive strategies for adolescents in contrast to adults. In summary, the current thesis investigated whether ToM continues to develop in adolescence until young adulthood and explored underlying (neuro)cognitive mechanisms. Findings suggest that there is indeed an ongoing development of both the cognitive and affective aspect of ToM, which importantly contributes to the conceptual debate. Moreover, the second benefit to the debate is to demonstrate how this change may occur. As a basic cognitive mechanism verbal ability and as an executive functioning mechanism inhibition was revealed. Furthermore, neurocognitive mechanisms in form of different underlying neurocognitive strategies of adolescents compared to adults were shown. Taken together, ToM development in adolescence seems to mirror a different adaptive cognitive style in adolescence (Crone & Dahl, 2012). This seems to be important for solving the wealth of socio-emotional developmental tasks that are relevant for this age span.:Abstract 1 1 General Introduction 4 1.1 Concept of ToM: cognitive and affective aspects 7 1.2 ToM Development 8 1.2.1 ToM Development until Adolescence 9 1.2.2 ToM Development in Adolescence 12 1.3 Cognitive Mechanisms 14 1.3.1 Basic Cognitive Functions 15 1.3.2 Executive Functions 17 1.4 Neurocognitive Mechanisms 19 1.4.1 Functional brain development of ToM 20 1.4.2 Integrating behavioral and functional brain studies 21 2 Outline and Central Questions 24 2.1 Does ToM continue to develop in adolescence? 24 2.1.1 Does ToM continue to develop on the behavioral level? 24 2.1.2 Does ToM continue to develop on the level of brain function? 25 2.2 What are (neuro)cognitive mechanisms of ToM development in adolescence? 26 2.2.1 What are basic cognitive and executive functioning mechanisms? 26 2.2.2 Can mechanisms be concluded from the integration of behavioral data and functional brain processes? 26 3 Study I – ToM Development in Adolescence and its Basic Cognitive Mechanisms 28 3.1 Introduction 28 3.2 Method 32 3.2.1 Participants 32 3.2.2 Materials 33 3.3 Results 36 3.3.1 Age Effects 36 3.3.2 Influence of puberty on social cognition 37 3.3.3 Controlling for Basic Cognitive Abilities 39 3.4 Discussion 40 3.4.1 Overview 40 3.4.2 Age differences in social cognition 40 3.4.3 Influence of puberty on social cognition 42 3.4.4 Covariates of age differences in social cognition 42 3.4.5 Conclusions 43 4 Study II – ToM Development in Adolescence and its Executive Functioning Mechanisms 45 4.1 Introduction 45 4.2 Method 49 4.2.1 Participants 49 4.2.2 Materials 49 4.3 Results 52 4.3.1 Decomposing the Age Effect in Affective Theory of Mind 54 4.4 Discussion 55 4.4.1 Overview 55 4.4.2 Conclusions 57 5 Study III – ToM Development in Adolescence and its Neurocognitive Mechanisms 59 5.1 Introduction 59 5.2 Method 61 5.2.1 Participants 61 5.2.2 Stimuli, design and procedure 62 5.2.3 Statistical analysis of behavioral data 65 5.2.4 Functional imaging 65 5.2.5 Statistical analysis of fMRI data 66 5.3 Results 67 5.3.1 Behavioral results 67 5.3.2 fMRI results 68 5.4 Discussion 71 5.4.1 Developmental differences in brain activations 71 5.4.2 Conclusions 74 6 General Discussion 75 6.1 Summary of empirical findings 75 6.2 Discussion and integration of the main empirical findings 76 6.2.1 Continued ToM development in adolescence 76 6.2.2 (Neuro)cognitive mechanisms of ToM development in adolescence 80 6.3 Implications and outlook 89 6.3.1 Current findings and their conceptual fit to present models of ToM 90 6.3.2 Underpinning the concept of cognitive and affective ToM 91 6.3.3 Conceptual and methodical implications of performance matching 92 6.3.4 The role of puberty on ToM 94 6.3.5 Predicting other’s economic behavior 95 6.3.6 Structural brain development 96 6.3.7 Applied perspective 97 6.4 Summary 98 References 99

Background: The purpose of this study was the comparison of the calculated (MLSSC) and experimental power (MLSSE) in maximal lactate steady-state (MLSS) during cycling. Methods: 13 male subjects (24.2 ± 4.76 years, 72.9 ± 6.9 kg, 178.5 ± 5.9 cm, V_O2max: 60.4 ± 8.6 ml min−1 kg−1, V_ Lamax: 0.9 ± 0.19 mmol l-1 s-1) performed a ramp-test for determining the V_O2max and a 15 s sprint-test for measuring the maximal glycolytic rate (V_ Lamax). All tests were performed on a Lode-Cycle-Ergometer. V_O2max and V_ Lamax were used to calculate MLSSC. For the determination of MLSSE several 30 min constant load tests were performed. MLSSE was defined as the highest workload that can be maintained without an increase of blood-lactate-concentration (BLC) of more than 0.05 mmol l−1 min−1 during the last 20 min. Power in following constant-load test was set higher or lower depending on BLC. Results: MLSSE and MLSSC were measured respectively at 217 ± 51 W and 229 ± 47 W, while mean difference was −12 ± 20 W. Orthogonal regression was calculated with r = 0.92 (p < 0.001). Conclusions: The difference of 12 W can be explained by the biological variability of V_O2max and V_ Lamax. The knowledge of both parameters, as well as their individual influence on MLSS, could be important for establishing training recommendations, which could lead to either an improvement in V_O2max or V_ Lamax by performing high intensity or low intensity exercise training, respectively. Furthermore the validity of V_ Lamax -test should be focused in further studies.