L’hyperglycémie associée au diabète de type 2 induit des complications vasculaires menant à des désordres cérébrovasculaires, comme l’accident vasculaire cérébral. En effet, l’hyperglycémie altère l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique, et les cellules endothéliales cérébrales qui la composent sont particulièrement affectées. Le stress oxydant et l’état pro-inflammatoire engendrés par l’hyperglycémie jouent un rôle causal. Dans ce contexte, un intérêt croissant est accordé aux polyphénols d’origine végétale qui pourraient exercer une action antioxydante et anti-inflammatoire protectrice. L’objectif du travail de thèse était d’évaluer l’impact de l’hyperglycémie sur des marqueurs redox, inflammatoires et vasoactifs des cellules endothéliales cérébrales. L’action protectrice de l’insuline en tant qu’hormone hypoglycémiante clé a été explorée. De plus, nous avons étudié le rôle protecteur de polyphénols antioxydants extraits de la plante médicinale Antirhea borbonica de La Réunion. Pour ce faire, un modèle de cellules endothéliales cérébrales murines ainsi qu’un modèle animal d’ischémie cérébrale en condition d’hyperglycémie ont été utilisés. Nos résultats ont montré que l’hyperglycémie a induit un stress oxydant et une réponse pro-inflammatoire contribuant à une altération de la fonction endothéliale. Plusieurs cibles moléculaires ont été identifiées dont les protéines redox Nox4, Cu/ZnSOD, MnSOD, catalase et HO-1 ainsi que les facteurs vasoactifs ET-1, eNOS et NO. L’implication des médiateurs de signalisation Nrf2, AMPK, PI3K, JNK, ERK, p38 MAPK, NFκB et de la cytokine pro-inflammatoire IL-6 a été mise en évidence. L’insuline et les polyphénols ont exercé des effets antioxydants et anti- inflammatoires protégeant la fonction endothéliale. En situation d’ischémie cérébrale, l’hyperglycémie a exacerbé la dérégulation de l’état redox et pro-inflammatoire cérébral, associée à une altération de la barrière hémato-encéphalique. De plus, l’hyperglycémie a aggravé le déficit neurologique, le volume de l’infarctus cérébral et la transformation hémorragique. Les polyphénols ont exercé un rôle protecteur. L’acide caféique et son métabolite circulant, l’acide férulique, détectés au niveau cérébral, pourraient rendre compte de cette action protectrice. Des travaux complémentaires ont montré que les polyphénols protègent également contre l’altération de la fonction de cellules endothéliales aortiques humaines et la perte de vasorelaxation d’anneaux aortiques isolés de souris exposés à une hyperglycémie associée aux lipopolysaccharides de la bactérie Escherichia coli, qui sont des endotoxines liées de manière causale au contexte diabétique. En conclusion, ce travail de thèse a mis en évidence l’effet délétère de l’hyperglycémie sur la fonction endothéliale et le rôle protecteur de polyphénols antioxydants. L’utilisation des modèles expérimentaux développés permettra d’approfondir l’exploration des voies moléculaires impliquées et d’identifier de possibles cibles thérapeutiques innovantes. / Type 2 diabetes promotes vascular complications, leading to cerebrovascular disorders such as stroke. Indeed, hyperglycemia alters the blood-brain barrier integrity by deregulating the cerebral endothelial cell function. Oxidative stress and pro-inflammatory response may play a causal role. Thus, the biological effect of plant polyphenols known to exert antioxidant and anti-inflammatory capacities is of high interest. We evaluated the impact of hyperglycemia on the production of redox, inflammatory and vasoactive markers of cerebral endothelial cells, and the protective effect of polyphenols from the medicinal plant Antirhea borbonica from Reunion island. The murine bEnd.3 cerebral endothelial cells and an ischemia-reperfusion mouse model exposed to hyperglycemia were used. Our results demonstrated that hyperglycemia induced an oxidative stress and a pro-inflammatory state, leading to cerebral endothelial dysfunction through the activation of specific signaling molecules. Importantly, polyphenols extracted from Antirhea borbonica counteracted hyperglycemia deleterious effects and protected cerebral endothelial cells. Moreover, hyperglycemia exacerbated oxidative stress and pro-inflammatory state promoting cerebrovascular damages and loss of endothelial barrier integrity in ischemia-reperfusion mice model. Polyphenols exerted antioxidant and anti-inflammatory activities, attenuating cerebrovascular damages. These findings suggest that polyphenols extracted from Antirhea borbonica exerted protective effects on cerebral endothelial cells and an ischemia-reperfusion mouse model against deleterious effects of hyperglycemia.

Dans beaucoup de pays, surtout dans des pays avec des ressources limitées, des efforts importants sont investis dans la mise en œuvre des initiatives innovantes à petite échelle, qui connaissent beaucoup de succès au niveau local mais qui subséquemment n’arrivent pas à être soutenues et étendues, et déclinent avec le temps. L’objectif de cette thèse est de comprendre et d’approfondir les enjeux liés aux processus de mise en œuvre, de mise à l’échelle et de pérennisation des initiatives innovantes dans des pays avec des ressources limitées. Ce sujet est important vu les défis majeurs auxquels sont actuellement confrontés les systèmes de santé dans ces pays. Cette thèse analyse la mise en œuvre, la mise à l’échelle et la pérennisation des initiatives innovantes selon la théorie de l’action sociale de Talcott Parsons. Cette théorie stipule que toute action sociale est composée de petites sous-unités de systèmes d’action interreliées et imbriquées les unes avec les autres, interagissant entre elles et avec leur propre environnement. La théorie de l’action sociale permet d’effectuer des analyses portant sur différents phénomènes liés et imbriqués, et situés à différents niveaux systémiques et temporels comme les processus de mise en œuvre, de mise à l’échelle et de pérennisation. Dans le cadre de cette thèse, nous concevons le système d’action sociale du processus de mise à l’échelle comme un système d’action sociale du processus de mise en œuvre à un niveau supérieur dans l’espace, et le système d’action du processus de pérennisation comme un système d’action du processus de mise en œuvre continue dans le temps au même niveau ou à un niveau supérieur. Dans le cadre de la recherche, nous avons étudié ces trois processus dans un contexte de pays avec des ressources limitées, à l’aide d’une étude de cas multiples basée sur une recherche qualitative avec des niveaux d’analyse imbriqués. Quatre initiatives innovantes introduites dans le secteur de la santé tunisien entre 1964 et 2010 ont fait l’objet de l’étude. Il s’agit de : la stratégie mobile pour les services de planification familiale (1964), le projet de réforme de la gestion des hôpitaux universitaires (1991), le programme national de développement des circonscriptions sanitaires (1994), et le projet d’optimisation de la chaîne d'approvisionnement des vaccins (2010). Les données ont été collectées par le biais d’entrevues semi-dirigées, suivies d'une période d'observation de dix jours (et de discussions informelles), et d'un examen des documents officiels pour chaque initiative étudiée. Les données ont été analysées à l'aide d'une analyse de contenu dans le logiciel QDA-Miner (version 4.1.27). Cette recherche empirique nous a permis de mettre en évidence la nature et le niveau d’influence de plusieurs déterminants contextuels qui permettent d’expliquer les différents niveaux de mesure (structurel, processuel et effectif) de mise en œuvre, de mise à l’échelle et de pérennisation proposés par le cadre théorique de l’étude. Les résultats de cette recherche soutiennent la proposition qu’il est possible que les systèmes d’action sociale des processus de mise en œuvre et de mise à l’échelle (quel que soit le niveau) soient principalement influencés par des déterminants structurels (engagement politique, contexte historique et juridique, etc.) et organisationnels (leadership, expertise technique, disponibilité des ressources, collaborations, etc.), tandis que des déterminants individuels (niveau des compétences, engagement, confiance et motivation) et des caractéristiques liées aux initiatives innovantes (pertinence, compatibilité pratique et technique avec le contexte local, simplicité, etc.) soient davantage impliqués dans le système d’action sociale du processus de pérennisation. Ces résultats envoient un signal aux bailleurs de fonds et décideurs qui voudraient réussir la mise en œuvre, la mise à l’échelle et la pérennisation des initiatives innovantes dans le domaine de la santé dans un contexte de ressources limitées. Au regard de ces résultats, nous avons proposé une nouvelle approche intégratrice permettant de mieux appréhender l’analyse des processus de mise en œuvre, de mise à l’échelle et de pérennisation des initiatives innovantes dans les systèmes de santé. Cette approche considère les processus de mise en œuvre, de mise à l’échelle et de pérennisation comme étant des systèmes d’action sociale imbriqués et interreliés, qui sont en constante évolution et en interaction avec un environnement commun englobant plusieurs déterminants de succès ou d’échec agissant à différents niveaux (structurel, organisationnel, individuel et intervention). / In many countries, especially in countries with limited resources, significant efforts are invested in the implementation of small-scale innovative initiatives, which are very successful at the local level, but subsequently fail to be expanded and decline over time. The objective of this thesis is to understand and explain the issues related to the implementation, scaling up and sustainability processes of innovative initiatives in countries with limited resources. This topic is important given the major challenges currently facing health systems in these countries. This thesis analyzes the implementation, scaling up and sustainability of innovative initiatives according to Talcott Parsons’ social action theory. This theory states that all social action is composed of small subunits of interrelated and interlocking systems of action interacting with each other and with their own environment. The social action theory allows for analysis of different related and embedded phenomena at different systemic and temporal levels such as implementation, scaling up and sustainability processes. As part of this thesis, we design the social action system of the scaling up process as a social action system of the implementation process at a higher level in space, and the social action system of the sustainability process as a social action system of the continuous implementation process over time at the same level or at a higher level. As part of the research, we investigated these three processes in a country context with limited resources, using a multiple case study based on qualitative research with nested levels of analysis. Four innovative initiatives introduced in the Tunisian health sector between 1964 and 2010 were the subject of the study. These include the Mobile Strategy for Family Planning Services (1964), the Hospital Management Reform Project (1991), the National Health District Development Program (1994), and the Vaccine Supply Chain Optimization Project (2010). Data was collected through semi-structured interviews, followed by a ten-day observation period (and informal discussions) and review of official documents for each initiative. The data was analyzed using a content analysis in the QDA-Miner software (version 4.1.27). This empirical research has allowed us to highlight the nature and the level of influence of the contextual determinants that make it possible to explain the different levels of implementation, scale up and sustainability measures (structural, procedural and effective) proposed by the theoretical framework of the study. The results of this research support the proposition that social action systems of implementation and scaling up processes (at any level) may be primarily influenced by structural determinants (political commitment, historical and legal context, etc.) and organizational (leadership, technical expertise, availability of resources, collaborations, etc.), while individual determinants (level of skills, commitment, trust and motivation) and characteristics related to innovative initiatives ( relevance, practical and technical compatibility with the local context, simplicity, etc.) are more involved in the social action system of the sustainability process. These results send a signal to donors and policymakers who would like to successfully implement, scale up and sustain innovative health initiatives in the context with limited resources. In light of these results, we have proposed a new integrative approach to better understand the analysis of implementation, scaling up and sustainability processes of innovative initiatives in health systems. This approach considers the processes of implementation, scaling up and sustainability as interconnected and interlocking social action systems, in constant evolution and interaction with a common environment encompassing several contextual determinants of success and challenges operating at different levels (structural, organizational, individual and intervention).