The primary motor cortex (M1) contains a somatotopic progression with highly overlapping areas outputting to muscles of the upper limb. This organization is modified by muscle activity and neurological injury such as spinal cord injury (SCI). To date, bilateral M1 organization in controls and SCI has been minimally explored, and no study has examined the cortical territory that directs output to multiple muscles thought to be involved in movement synergies. An initial study was conducted to characterize the bilateral organization and representational overlap for muscles of the upper limb in incomplete spinal cord injury relative to uninjured individuals. Differences in symmetry and amount of overlapping territory were observed between groups, possibly reflecting differences in synergistic muscle use. The second study examined transcallosal communication between the two motor cortices and its role in dynamically modulating motor representations during unilateral contraction. The depth of interhemispheric inhibition (IHI) was examined in a muscle of the right hand by delivering a conditioning stimulus to ipsilateral M1 followed by a test stimulus to contralateral M1. Reduced IHI corresponded to larger cortical territory, a relationship that existed for both contralateral and ipsilateral contraction. These data demonstrate that the magnitude of IHI in a hand muscle predicts the size of the cortical territory occupied by that muscle. We present a mechanistic model to explain these findings that further elucidate the role of interhemispheric communication in shaping motor output. This interaction between transcallosal inhibition and motor output may act as a component to experience-dependent plasticity within M1. By targeting this interaction, it may be possible to facilitate motor learning and performance or promote recovery of function following neurological injury. Further study examining the role of various intracortical circuits on representational plasticity and modulation of these interactions may yield advances in both basic and clinical neuroscience. / Thesis / Master of Science (MSc)

<p>The control of unimanual and bimanual tasks is a highly orchestrated process in which primary motor cortex (M1) and primary somatosensory cortex (SI) play key roles. While somatic cortices are known to aid in the control of hand movements, the neural mechanisms by which they act remain largely unknown. One mechanism which is thought to mediate the control of hand movements between bilateral M1s is called interhemispheric inhibition (IHI), a neurophysiological mechanism by which one M1 is able to inhibit the contralateral M1, reducing the occurrence of unwanted movements, or enabling the performance of two differing tasks. Previous research suggests that IHI may be one mechanism by which SI aids in the control of hand movements and this thesis further examined this relationship. Two experiments were performed to investigate the influence of SI on IHI. Experiment 1 investigated the effects of direct modulation of SI cortical excitability on IHI. Experiment 2 investigated the effects of peripheral somatosensory inputs on IHI. The collective results of Experiments 1 and 2 suggest that SI can indeed modulate IHI from either the cortical or peripheral level, with increases in IHI seen following either intervention. Further, it was found that SI selectively modulates only the short latency phase of IHI (SIHI) as well as that mixed afferent inputs were most effective in altering SIHI. The novel findings of this thesis suggest that SI is indeed capable of aiding in the control of motor outputs and thus may be a possible target in future rehabilitative strategies.</p> / Master of Science in Kinesiology

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Apprendre de nouvelles habiletés motrices est fondamental à l'expérience humaine et à l'exécution des activités quotidiennes. L'apprentissage moteur peut être défini comme un ensemble de processus associés à la pratique ou à l'expérience menant à la capacité d'exécuter une nouvelle habileté motrice. À l'origine de ces mécanismes d'apprentissage, un contrôle moteur précis et une intégration sensorimotrice adéquate sont essentiels. De plus, la capacité d'identifier une séquence dans des évènements sériels et de reproduire avec précision la série de mouvements détectés est également importante en ce qui concerne l'apprentissage des séquences motrices présentes dans de nombreux comportements humains. Si l'un de ces processus élémentaires est compromis par une pathologie, on peut s'attendre à observer des difficultés à apprendre différentes habiletés motrices. Les études qui composent la présente thèse avaient pour objectif principal de caractériser les capacités d'apprentissage moteur dans deux populations cliniques présentant une anomalie sensorielle ou motrice avec la tâche de temps de réaction sérielle (TTRS). Dans l'article 1, les conséquences de la surdité sur l'apprentissage moteur ont été étudiées. Peu d'études ont examiné les capacités motrices chez les sourds profonds et ces quelques études ont suggéré la présence de déficits en dextérité manuelle et des retards dans la production de mouvements. Avant la publication de cet article, la capacité d'apprendre des séquences motrices complexes n'avait pas été explorée dans une population adulte sourde. L'apprentissage non-spécifique et spécifique à la séquence à la TTRS a été analysé en fonction des caractéristiques individuelles liées à la perte auditive. Les résultats ont révélé des différences significatives entre les groupes dans l'apprentissage spécifique à la séquence, les sujets sourds étant moins efficaces que les contrôles à acquérir les connaissances spécifiques à la séquence. Nous avons interprété les résultats à la lumière de la plasticité intermodale et de l'hypothèse d'échafaudage auditif. Dans l'article 2, l'apprentissage moteur, le transfert intermanuel d'une habileté motrice nouvellement acquise et la modulation du débordement moteur électrophysiologique (mouvements miroirs physiologiques; MMp) ont été évalués dans une grande famille de quatre générations avec des mutations du gène Deleted in Colorectal Cancer (DCC) et des mouvements miroirs congénitaux (MMC). Les MMC sont des contractions musculaires involontaires de l'autre côté du corps survenant lors d'un mouvement unilatéral volontaire. Ils ont été associés à une mutation dans le gène DCC, entraînant des voies cortico-spinales anormales et une inhibition interhémisphérique réduite (IIH). Comparativement aux membres de la famille sans MMC et aux contrôles sains non-apparentés, les MMp des individus avec MMC ont été significativement augmentés après l'exécution de la TTRS. L'apprentissage moteur et le transfert intermanuel ne différaient pas entre les groupes. Cependant, lorsque les participants avec la mutation DCC, avec ou sans MMC, étaient spécifiquement comparés aux participants sans la mutation DCC, l'apprentissage non-spécifique d'une séquence motrice était significativement réduit chez les personnes atteintes de la mutation DCC. Ces données suggèrent qu'une augmentation de l'activité miroir physiologique chez les patients atteints de MMC est associée à une réduction de l'IIH. De plus, les diminutions d'apprentissage moteur non-spécifique chez les porteurs de la mutation DCC pourraient être liés aux altérations de l'activité cérébelleuse et de la connectivité rapportées antérieurement. En résumé, les études comprises dans la présente thèse ont approfondi nos connaissances des capacités d'apprentissage moteur dans les contextes de déficits sensoriels ou moteurs. / Learning new motor skills is essential to the human experience and to the performance of everyday activities. Motor learning can be defined as a set of processes associated with practice or experience leading to the ability to skillfully perform a new motor skill. At the root of these learning mechanisms, precise motor control and adequate sensorimotor integration are critical. Additionally, the ability to identify a sequence in serial events and accurately reproduce the series of detected movements is also important with regards to learning motor sequences that are present in many human behaviors. If any of these fundamental processes are compromised by any pathology, one can expect to observe difficulties in learning different motor skills. The studies that compose the present thesis had as a main objective to characterize the motor learning abilities in two clinical populations presenting a sensory or motor abnormality with the serial reaction time task (SRTT). In article 1, the consequences of hearing impairment on motor learning were investigated. Few studies have examined motor capacities in the profoundly deaf and these studies have suggested the presence of deficits in manual dexterity and delays in movement production. Before the publication of this article, the ability to learn complex sequential motor patterns had not been explored in a deaf adult population. Non-specific and sequence-specific learning on the SRTT were analyzed in relation to individual features related to the hearing loss. The results revealed significant differences between groups in sequence-specific learning, with deaf subjects being less efficient than controls in acquiring sequence-specific knowledge. We interpreted the results in light of cross-modal plasticity and the auditory scaffolding hypothesis. In article 2, motor learning, intermanual transfer of a newly acquired motor skill and activity-dependent modulation of electrophysiological motor overflow (physiological mirror movements; pMM) were assessed in a large, four-generational family with a Deleted in Colorectal Cancer (DCC) gene mutation and congenital mirror movements (CMM). CMM are involuntary muscle contractions in the opposite side of the body occurring during voluntary unilateral movement. They have been associated with a frameshift mutation in the DCC gene, resulting in abnormal corticospinal tracts and reduced interhemispheric inhibition (IHI). Compared with family members without CMM and unrelated healthy controls, pMM were significantly increased in CMM individuals following execution of the SRTT. Motor learning and intermanual transfer did not differ between groups. However, when participants with the DCC mutation, with or without CMM, were compared with participants without the DCC mutation, non-specific learning of a motor sequence was significantly reduced in individuals with the DCC mutation. These data suggest that increased physiological mirroring in CMM patients is associated with reduced IHI. Furthermore, impairments in non-specific motor learning in DCC mutation carriers may be related to the reported alterations in cerebellar activity and connectivity. In summary, the studies comprised in the present thesis significantly increase our knowledge of motor learning abilities in the contexts of sensory or motor deficits.

Thèse de doctorat présentée en vue de l'obtention du doctorat en psychologie - recherche intervention, option neuropsychologie clinique (Ph.D) / Les oscillations endogènes cérébrales sont associées à des fonctions cognitives spécifiques et jouent un rôle important dans la communication entre les différentes régions corticales et sous-corticales. Les rythmes alpha (8-12 Hz) et bêta (13-30 Hz) ont été observés de façon dominante dans les aires sensorimotrices, avec des moyennes de fréquence autour de 10 et 20 Hz, et jouent un rôle dans les fonctions motrices. Ces oscillations cérébrales peuvent être entrainées par une stimulation externe, notamment par la stimulation électrique transcrânienne par courant alternatif (SEtCA). Ainsi, la SEtCA de 10 et 20 Hz a un effet sur certaines mesures physiologiques comme l’excitabilité corticospinale et la puissance des oscillations via la stimulation magnétique transcrânienne (SMT) et l’électroencéphalogramme (EEG), respectivement. Toutefois, les effets post-stimulation sont variables et parfois incohérents. De plus, à ce jour, aucune étude n’a mesuré les effets physiologiques d’une stimulation bilatérale sensorimotrice tant sur l’activité locale que sur l’interaction entre les deux aires sensorimotrices. Les articles composant le présent ouvrage visent à explorer les effets post-stimulation de deux fréquences de stimulation, soit 10 Hz et 20 Hz, sur les régions sensorimotrices à l’aide d’un montage SEtCA bilatéral. Ce travail de recherche s’est effectué à travers une revue de la littérature ainsi que deux études avec des paramètres méthodologiques relativement similaires, mais avec des mesures différentes et complémentaires de SMT et d’EEG. L’article 1 sert d’assise à la pertinence de l’évaluation de la connectivité entre le cortex moteur et les différentes aires du cerveau. Cet excursus recense et décrit les différents protocoles de stimulation magnétique pairée qui ont été développés au cours des dernières années afin d’évaluer la connectivité effective entre les aires sensorimotrices du cerveau. L’article 2 montre que la SEtCA bilatérale à 10 Hz a permis de réduire l’excitabilité corticospinale via la SMT après la stimulation. La fréquence bêta de 20 Hz n’a cependant mené à aucun changement. De plus, la SEtCA n’a pas modulé de façon significative les mesures d’interaction entre les régions sensorimotrices, telles l’inhibition interhémisphérique et les mouvements miroirs physiologiques. Dans l’article 3, les résultats démontrent que la SEtCA bilatérale à 10 et 20 Hz appliquée sur les aires sensorimotrices peut modifier la puissance des oscillations alpha et bêta après la stimulation. Notons que les résultats étaient associés à une variabilité interindividuelle qui est également rapportée dans la littérature. Ces résultats peuvent avoir des implications dans la conception de protocoles visant à induire des changements persistants dans l'activité cérébrale. / Endogenous brain oscillations are associated with specific cognitive functions and are known to have an important role in regimenting communication between cortical and subcortical areas. Alpha (8-12 Hz) and beta (13-30 Hz) rhythms have been observed predominantly in sensorimotor areas, with averages around 10 and 20 Hz, and are believed to play a role in motor functions. These cerebral oscillations can be entrained by external stimulation, in particular by transcranial alternating current stimulation (tACS). Thus, tACS has shown an impact on certain physiological measures such as corticospinal excitability and the power of oscillations via transcranial magnetic stimulation (TMS) and electroencephalogram (EEG), respectively. However, the after-effects are variable and incoherent. In addition, to date no study has measured the physiological effects of a bilateral sensorimotor stimulation montage on both local activity and the interaction between the two sensorimotor areas. Thus, the studies included in the present thesis aim to explore the after-effects of two stimulation frequencies, 10 Hz and 20 Hz, on sensorimotor regions using a bilateral montage. This research was carried out through a review of the literature as well as two methodological studies with relatively similar parameters, but using different and complementary measures of TMS and EEG. Article 1 provides a basis for the relevance of assessing the connectivity between the motor cortex and different areas of the brain. This excursus identifies and describes the different paired magnetic stimulation protocols that have been developed in recent years to assess the effective connectivity between sensorimotor areas of the brain. Study 2 shows that bilateral 10 Hz tACS significantly reduced corticospinal excitability via TMS after stimulation. However, the 20 Hz frequency did not lead to any change. In addition, tACS did not significantly modulate measures of interaction between sensorimotor regions, such as interhemispheric inhibition and physiological mirror movements. In study 3, the results failed to demonstrate reliably that bilateral tACS at 10 and 20 Hz administered over sensorimotor areas could modulate offline alpha and beta oscillations power at the stimulation site. Note that the results were associated with inter-individual variability, which is also reported in the literature. These findings may have implications for the design and implementation of future protocols aiming to induce sustained changes in brain activity.

Spike timing-dependent plasticity (STDP) has been suggested as one of the key mechanism underlying learning and memory. Due to its importance, timing-dependent plasticity studies have been approached in the living human brain by means of non-invasive brain stimulation (NIBS) protocols such as paired associative stimulation (PAS). However, contrary to STDP studies at a cellular level, functional plasticity induction in the human brain implies the interaction among target cortical networks and investigates plasticity mechanisms at a systems level. This thesis comprises of two independent studies that aim at understanding the importance of considering broad cortical networks when predicting the outcome of timing-dependent associative plasticity induction in the human brain. In the first study we developed a new protocol (ipsilateral PAS (ipsiPAS)) that required timing- and regional-specific information transfer across hemispheres for the induction of timing-dependent plasticity within M1 (see chapter 3). In the second study, we tested the influence of individual brain structure, as measured with voxel-based cortical thickness, on a standard PAS protocol (see chapter 4). In summary, we observed that the near-synchronous associativity taking place within M1 is not the only determinant influencing the outcome of PAS protocols. Rather, the online interaction of the cortical networks integrating information during a PAS intervention determines the outcome of the pairing of inputs in M1.

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L’exécution d’un mouvement purement unilatéral nécessite le recrutement d’un vaste réseau de régions corticales et sous-corticales, qu’il est possible de regrouper sous le terme de réseau de transformation non-miroir. Ce réseau doit contrer la tendance naturelle du cerveau à exécuter des mouvements de manière bilatérale et synchronisée, en miroir. Malgré l’efficacité de ce réseau, une activité miroir subtile est observée au niveau de la main qui doit demeurer inactive lors de mouvements unilatéraux chez l'humain en santé. Ce débordement moteur doit être inhibé grâce aux interactions interhémisphériques transitant par le corps calleux (CC), la plus grande commissure du cerveau servant de pont entre les hémisphères. Ainsi, la commande motrice peut être acheminée efficacement du cortex moteur primaire (M1) controlatéral à la main devant exécuter une l’action par l’entremise de la voie corticospianle (VCS). En plus du CC, le cortex prémoteur (CPM) joue un rôle important dans ce réseau puisque son interférence via la stimulation magnétique transcrânienne (SMT) entraîne une augmentation de l’activité miroir dans la main devant normalement demeurer inactive lors d’un mouvement unilatéral. Ainsi, toute modification dans ce réseau ou dans les processus interhémisphériques peut provoquer l’augmentation des mouvements miroirs (MM). À ce jour, aucune étude n’a tenté de moduler ces interactions pour réduire la présence de MM. Ainsi, les études cliniques et méthodologiques qui composent la présente thèse comportent deux objectifs principaux : (1) déterminer si la stimulation électrique transcrânienne à courant direct (SÉTcd) permet l'étude du réseau de transformation non-miroir, et si cette technique est en mesure de diminuer l’intensité des MM chez des individus en santé; (2) caractériser l'anatomie et le fonctionnement du cerveau dans deux populations d’individus porteurs de mutations génétiques affectant le développement de structures impliquées dans la latéralisation du mouvement, le CC et la VCS. L’article 1 décrit les assisses théoriques de la présente thèse grâce à une revue de la littérature portant sur les interactions interhémisphériques dans le mouvement unilatéral. L’article 2 suggère que la SÉTcd est un outil efficace dans l'étude du réseau de transformation non-miroir puisque le protocole de stimulation bilatérale a permis d’augmenter la présence et l’intensité des MM physiologiques (MMp) chez des individus en santé. Cependant, il n’a pas été possible de moduler à la baisse les MMp malgré différents protocoles de stimulation. Dans l’article 3, l'étude d’individus nés sans CC a mis en lumière une augmentation de l’épaisseur corticale au niveau des aires somatosensorielles (S1) et visuelles (V1) primaires, de même qu’au niveau de la représentation de la main dans M1. Ces différences demeurent toutefois légères considérant l’importance du CC. L’article 4 a démontré que les individus porteurs d’une mutation sur le gène DCC présentent un phénotype similaire à celui de porteurs d'une mutation sur le gène RAD51. Ces mutations affectent la migration de la VCS au niveau des pyramides. La VCS projette ainsi aux deux mains, causant des mouvements miroirs congénitaux (MMC). Cette pathologie est également accompagnée d’anomalies neurophysiologiques, telle qu’une inhibition interhémisphérique (IIH) réduite. En somme, les études composant cette thèse ont permis d’approfondir notre connaissance de certaines structures responsables de la latéralisation adéquate du mouvement, tout en décrivant de nouvelles méthodes pour en étudier le fonctionnement. / The execution of purely unilateral hand movements requires the recruitment of vast cortical and subcortical brain areas known as the non-mirroring network. This network counteracts the natural tendency of the brain, which tends to execute movements in a bilateral and synchronized manner. Despite the efficacy of the non-mirroring network in restricting motor output to contralateral limbs, subtle mirroring can be observed in the inactive hand of healthy individuals when performing a unilateral task. This motor overflow needs to be inhibited through interhemispheric projections coursing through the corpus callosum (CC), the biggest white matter tract of the brain. This mechanism makes it possible for motor commands originating from the primary motor cortex (M1) to reach the contralateral hand performing an action via the corticospinal tract (CST). It has been suggested that the premotor cortex (PMC) is an important component of the non-mirroring network since its interference with transcranial magnetic stimulation (TMS) enhances mirror activity in the inactive, mirror hand when a unilateral hand movement is performed. Indeed, modulation of parts of the non-mirroring network and interhemispheric projections can result in enhanced mirror movements (MM). It is not known whether specific interventions can decrease MM. The clinical and methodological studies that compose the present thesis have two main objectives: (1) Determine whether transcranial direct-current stimulation (tDCS) can be used to assess non-mirroring network function and reduce MM intensity in healthy individuals; (2) Characterize brain function and anatomy in two clinical populations presenting specific genetic mutations that affect the development of structures involved in the lateralization of movement (the CC and CST). Article 1 provides a theoretical basis for the present essay through a review of the literature pertaining to interhemispheric interactions in the production of unilateral movements. Article 2 shows that tDCS can be used to study the non-mirroring network since a bilateral stimulation protocol significantly increased the intensity of physiological MM (pMM) in healthy individuals. However, despite different stimulation protocols, it was not possible to reduce pMM. In article 3, anatomical MRIs performed in individuals born without a CC revealed increases in cortical thickness in primary somatosensory (S1) and visual (V1) cortex, as well as in the hand representation of M1. Taken together, however, the data suggest that anatomical differences between acallosal patients and healthy participants are relatively subtle considering the size and function of the CC. Article 4 showed that individuals presenting a mutation on the DCC gene display a phenotype similar to that of individuals presenting a mutation on the RAD51 gene. DCC mutations affect the crossing of the CST at the pyramidal level, resulting in a CST that projects to both hands simultaneously, causing congenital mirror movements (CMM). This pathological condition is accompanied by neurophysiological anomalies that include reduced interhemispheric inhibition (IHI). In summary, the studies comprised in the present thesis significantly increase our knowledge of the specific brain structures that enable the proper lateralization of movements. It also describes novel methods that can be used to investigate the non-mirroring network.

Spike timing-dependent plasticity (STDP) has been suggested as one of the key mechanism underlying learning and memory. Due to its importance, timing-dependent plasticity studies have been approached in the living human brain by means of non-invasive brain stimulation (NIBS) protocols such as paired associative stimulation (PAS). However, contrary to STDP studies at a cellular level, functional plasticity induction in the human brain implies the interaction among target cortical networks and investigates plasticity mechanisms at a systems level. This thesis comprises of two independent studies that aim at understanding the importance of considering broad cortical networks when predicting the outcome of timing-dependent associative plasticity induction in the human brain. In the first study we developed a new protocol (ipsilateral PAS (ipsiPAS)) that required timing- and regional-specific information transfer across hemispheres for the induction of timing-dependent plasticity within M1 (see chapter 3). In the second study, we tested the influence of individual brain structure, as measured with voxel-based cortical thickness, on a standard PAS protocol (see chapter 4). In summary, we observed that the near-synchronous associativity taking place within M1 is not the only determinant influencing the outcome of PAS protocols. Rather, the online interaction of the cortical networks integrating information during a PAS intervention determines the outcome of the pairing of inputs in M1.