Resumo não disponível.

Resumo não disponível.

Resumo não disponível.

Submitted by Amanda Silva (amanda.osilva2@ufpe.br) on 2015-03-13T15:33:09Z No. of bitstreams: 2 TESE Helker da Silva.pdf: 5271384 bytes, checksum: 9fef714693de56d2aa1962cb3968e3de (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-13T15:33:09Z (GMT). No. of bitstreams: 2 TESE Helker da Silva.pdf: 5271384 bytes, checksum: 9fef714693de56d2aa1962cb3968e3de (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2014 / O Lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune sistêmica e crônica, com uma patogênese envolvendo múltiplos fatores. As citocinas têm um papel crucial no desenvolvimento e progressão do LES. O objetivo do presente trabalho foi avaliar a associação dos polimorfismos dos genes das interleucinas proinflamatórias IL2, IL12B, IL17A, IL17F, IL23R e TNF com o desenvolvimento do LES, atividade da doença e manifestações clínicas apresentadas. Foram selecionadas 122 mulheres com Lupus atendidas no Hospital das Clínicas-UFPE. Os polimorfismos TNF (-308 G/A), IL17A -197(G/A), IL17F (7488 A/G), IL23R (2199 A/C) e IL12B (3’UTR +1188 A/C) foram identificados por PCR-RFLP e a genotipagem do polimorfismo 3’UTR +1188 (A/C) IL2 foi por ARMS-PCR. Nossos resultados mostram que os polimorfismos dos genes TNF (p=0,0012), IL17F (p=0,0005), IL2 (p=0,0011), IL12 (p=<0,0001) e IL23R (p=<0,0001) estão associados à suscetibilidade ao LES. Nenhum dos polimorfismos mostrou associação com o nível de atividade da doença. Na análise de associação entre os polimorfismos e o desenvolvimento de características clínicas, o alelo A do TNF mostrou associação com o desenvolvimento de Serosite (p=0,0228). Além disso, observou-se que polimorfismo do gene IL12B mostrou associação com Fator Anti-nuclear (FAN) (p=<0,0001). Desta forma, concluímos que, na população estudada, polimorfismos em genes de citocinas próinflamatórias e seus receptores podem ser fatores de risco para o desenvolvimento do LES, mas não se associam com a atividade da doença, e que os polimorfismos nos genes TNF e IL12B podem influenciar no desenvolvimento de características clínicas da doença.

Orientador: Maria Heloísa Souza Lima Blotta / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-17T06:53:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Oliveira_SaradeJesus_D.pdf: 1409092 bytes, checksum: 77c1f0b5742ae7b24491a77030821e3f (MD5) Previous issue date: 2003 / Resumo: A paracoccidioidomicose, causada pelo fungo dimórfico Paracoccidioides brasiliensis, é a micose sistêmica de maior prevalência na América Latina, acometendo hoje mais de 10 milhões de pessoas e apresentando as maiores taxas de mortalidade nas regiões Sul e Sudeste do Brasil. A infecção se dá pela via respiratória sendo que a grande maioria de indivíduos que entram em contato com o fungo, não desenvolve a doença. Esta condição chamada PCM-infecção ocorre em indivíduos que moram em áreas endêmicas e apresentam teste cutâneo de HTT positivo aos antígenos do fungo. A progressão de infecção para doença origina duas formas clínicas principais: a forma aguda ou juvenil (FJ), de maior gravidade e a forma adulta ou crônica (FA), mais localizada e menos agressiva. Com o objetivo de estudar a epidemiologia e o perfil imunológico da PCM humana na cidade de Campinas, analisamos as características gerais (sexo, idade profissão) de pacientes atendidos no HC da UNICAMP e a incidência da doença na região, juntamente com seus fatores de risco e suas formas clínicas. Avaliamos também a resposta imune celular (proliferação de linfócitos a antígenos do fungo e produção de citocinas do tipo Th1 e Th2), em pacientes com as formas adulta e juvenil da doença, indivíduos portadores da infecção e controles saudáveis (teste cutâneo de HTT negativo). Nossos resultados mostraram que a PCM é endêmica em Campinas e região, acometendo em sua maioria, indivíduos adultos do sexo masculino, trabalhadores rurais e da construção civil. No entanto, encontramos elevado número de pacientes do sexo feminino e crianças com a forma juvenil da doença, mais grave e disseminada. Esses pacientes apresentam resposta imune celular suprimida, caracterizada por teste cutâneo negativo e proliferação de linfócitos reduzida a antígenos do fungo, enquanto produzem citocinas do tipo Th2, com aumento de IL-4 e IL-5, juntamente com baixos níveis de IFN-?, TNF-? e IL-12. Apresentam também, no período inicial da infecção, número elevado de eosinófilos no sangue periférico e em biópsias de linfonodos. Ao contrário, indivíduos portadores da PCM-infecção apresentam proliferação de linfócitos bastante acentuada a antígenos do fungo, teste cutâneo positivo, ausência de anticorpos e padrão de resposta Th1 com produção de IFN-?, IL-2, TNF-? e IL-12, e níveis basais de IL-4, IL-5 e IL-10. Já os pacientes com a forma adulta apresentam resposta imune celular preservada, com teste cutâneo que variam de acordo com a forma unifocal ou multifocal da doença. De modo geral, produzem menores níveis de IL-4 e IL-5 e níveis aumentados de TNF-? e IL-12. Esses resultados nos permitiram situar a forma adulta da paracoccidioidomicose como intermediária entre o padrão Th2 de resposta imune apresentado pela forma juvenil e o padrão Th1 desenvolvido pelos indivíduos portadores da PCM-infecção / Abstract: We studied the clinical-seroepidemiological characteristics of patients with paracoccidioidomycosis (PCM) attended at the University Hospital at UNICAMP (Campinas, São Paulo, Brazil). The study group consisted of 584 individuals (492 M, 92 F) with ages ranging from 5 to 87 years. The highest incidence of the disease occurred between the ages of 41 and 50 years for men and 11 and 40 for women. Rural activities were the principal occupation of 46% of the patients. The diagnosis was confirmed by histopathological examination and by demonstration of fungus in scrapings, secretions or in the sputum. Serological tests for PCM were positive in 80% of the 584 patients studied. The significant number of patients, including 33 children under 14 years old, is an indication of the fungus? presence in the area and indicates that this region is an important endemic area for paracoccidioidomycosis. Cellular immune response to Paracoccidiodes brasiliensis antigens (PbAg) was evaluated in patients with the juvenile (JF) and adult (AF) forms of paracoccidioidomycosis (PCM) as well as in a group of infected individuals living in the endemic area but without any clinical manifestation of the disease. The immune profile of this group of PCM-infected (PI) individuals was characterized by: 1) a positive skin test to P. brasiliensis antigen, 2) absence of specific antibodies, 3) a vigorous lymphoproliferative response to PbAg, and 4) a typical Th1 pattern of cytokines, with production of IFN-?, IL-2, IL-12 and TNF-? and basal levels of IL-4, IL-5 and IL-10. At the opposite end of the spectrum were the JF patients whose proliferative response to PbAg was significantly impaired and whose cytokine pattern was characteristically Th2, i.e., lower IFN-? TNF-? and IL-12 secretion and significantly higher levels of IL-4 and IL-5. These profiles are compatible with forms of higher and lower resistance, respectively. Intermediate immune responses were observed in AF patients, whose specific lymphoproliferative response was lower than in the PI group but higher than in the JF patients. The secretion of IFN-? and IL-10 did not differ from the JF group, although IL-4 and IL-5 levels were significantly lower, and TNF-? and IL-12 higher. Since AF patients are able to control fungal dissemination for decades, they can be considered more resistant than JF patients, who manifest the disease soon after infection / Doutorado / Ciencias Biomedicas / Doutor em Ciências Médicas

Neste estudo investigamos os efeitos dos ácidos graxos sobre a função e sinalização intracelular de linfócitos humanos. Os ácidos oléico (OA) e linoléico (LA), em baixas concentrações, estimularam a proliferação celular induzida pela IL-2 através do aumento da fosforilação da proteína PKC-<font face=\"symbol\">Z que levou a um aumento da fosforilação de ERK 1/2. Já os ácidos palmítico (PA), esteárico (SA), DHA e EPA diminuíram a proliferação destas células e inibiram a fosforilação de JAK1 e 3, STAT5, ERK e Akt. Os resultados obtidos são sugestivos de que o efeito inibitório promovido por PA, SA, DHA e EPA sobre a proliferação de linfócitos ocorreu devido à diminuição da fosforilação de proteínas fundamentais para a proliferação celular. Por outro lado, OA e LA estimularam a proliferação de linfócitos aumentando a fosforilação de ERK 1/2 através da ativação de PKC-<font face=\"symbol\">Z, efeito dependente da PI3K. O efeito inibitório promovido pelo DHA está associado a uma alteração na quantidade de lipid rafts na membrana plasmática nos quais o receptor de IL-2 está localizado. / The effect of fatty acids (FA) on interleukin -2 (IL-2) signaling pathway in human lymphocytes was investigated. Docosahexaenoic (DHA), eicosapentaenoic (EPA), palmitic (PA) and stearic (SA) acids decreased lymphocyte proliferation in concentrations above 50 <font face=\"symbol\">mM. However, oleic (OA) and linoleic (LA) acids increase lymphocyte proliferation at 25 <font face=\"symbol\">mM. PA, SA, DHA and EPA decreased JAK 1, JAK 3, STAT 5 and AKT phosphorylation induced by IL-2 but OA and LA did not cause any effect. OA and LA increased ERK1/2 phosphorylation whereas the other FA caused a marked decrease. PKC-<font face=\"symbol\">Z phosphorylation was decreased by OA and LA only. In conclusion, the inhibitory effect of PA, SA, DHA and EPA on lymphocyte proliferation observed in our previous study was due to a decrease in protein phosphorylation activated by IL-2. Probably, OA and LA stimulated lymphocyte proliferation by increasing ERK 1/2 phosphorylation throught PKC-<font face=\"symbol\">Z activation. The inhibition of JAK 1, JAK3, STAT 5, ERK1/2 and Akt phosphorylation caused by DHA is associated to a decrease in membrane lipid rafts contend.

Na imunodeficiência comum variável (ICV) têm sido descritas alterações de linfócitos T, incluindo a produção diminuída da interleucina-2 (IL-2). Desde que a IL-2 pode promover a produção de imunoglobulinas in vitro, nosso principal objetivo foi investigar os efeitos in vivo do tratamento com IL-2 recombinante (IL-2r) em pacientes com ICV. Foram selecionados 4 pacientes que apesar de tratamento adequado com imunoglobulina EV apresentavam infecções recorrentes. Após um período de observação de 12 meses, os pacientes receberam doses crescentes de IL-2r durante 16 semanas com reposição de imunoglobulina apenas se a IgG sérica atingisse níveis menores do que 400mg/dL. A seguir, permaneceram em observação por mais 12 meses recebendo imunoglobulina . A gravidade das infecções foi avaliada segundo um \"score\" numa escala de 3 a 10. A avaliação in vitro incluiu: quantificação dos níveis de IgG, IgA e IgM séricas; resposta linfoproliferativa à PHA; populações linfocitárias CD4+, CD8+, CD19+ e CD25+ no sangue periférico. As reações adversas à IL-2r foram leves e localizadas. Houve redução aparente do número e gravidade das infecções durante os 12 meses subseqüentes ao término da IL-2r. Os níveis da IgG sérica e das células CD4+, CD8+ e CD19+ mantiveram-se estáveis durante todo o estudo. Em 3 pacientes houve relação entre melhora clínica e aumento da proporção de linfócitos T CD25+. Isto permite supor que a remissão de infecções em alguns pacientes com ICV , sob terapêutica com IL-2r associada ou não à imunoglobulina EV, esteja parcialmente relacionada à melhora da imunidade celular. Adicionalmente, nossos dados indicam que a IL-2r pode ser utilizada de modo seguro nas dosagens e período utilizados como terapêutica adjuvante em alguns pacientes com ICV que apresentam infecções recorrentes e má resposta terapêutica à imunoglobulina endovenosa / In Common Variable Immunodeficiency (CVID) T cell function may be impaired and interleukin-2 (IL-2) production diminished. Since IL-2 stimulates immunoglobulin production in vitro, the aim of this study was to determine the in vivo effects of recombinant interleukin-2 (rIL-2) in patients with CVID. We selected four CVID patients, who despite intravenous immunoglobulin infusion (IVIG) had recurrent infections. After a twelve-month run-in period, escalating dosages of rIL-2 were administered during 16 weeks, during which rescue IVIG treatment was performed whenever serum IgG levels dropped below 400 mg/dL. During follow-up (12 months), patients were observed and treated with IVIG. Infection severity was assessed using a 3 to 10 infection score. In vitro analysis included: measurement of serum levels of IgG, IgA and IgM; lymphocyte proliferative responses to phytohaemaglutinin (PHA); CD4+, CD8+,CD19+ and CD25+ lymphocyte populations in peripheral blood. Few local side-effects were observed in 2 patients. In the follow-up period after rIL-2 treatment, patients experienced reduction of the number and severity of infections. Levels of serum IgG, CD4+, CD8+ and CD19+ were stable throughout the study. In 3 patients we observed a relation between improvement of clinical parameters and number of T CD25+ cells. These findings suggest that remission of infections in some CVID patients treated with rIL-2, in combination or not with IVIG is, in part, associated with the improvement of cell immunity. Additionally, our results indicate that rIL-2 administration is safe and may serve as adjuvant therapy in some CVID patients with recurrent infections and poor response to IVIG treatment

Na imunodeficiência comum variável (ICV) têm sido descritas alterações de linfócitos T, incluindo a produção diminuída da interleucina-2 (IL-2). Desde que a IL-2 pode promover a produção de imunoglobulinas in vitro, nosso principal objetivo foi investigar os efeitos in vivo do tratamento com IL-2 recombinante (IL-2r) em pacientes com ICV. Foram selecionados 4 pacientes que apesar de tratamento adequado com imunoglobulina EV apresentavam infecções recorrentes. Após um período de observação de 12 meses, os pacientes receberam doses crescentes de IL-2r durante 16 semanas com reposição de imunoglobulina apenas se a IgG sérica atingisse níveis menores do que 400mg/dL. A seguir, permaneceram em observação por mais 12 meses recebendo imunoglobulina . A gravidade das infecções foi avaliada segundo um \"score\" numa escala de 3 a 10. A avaliação in vitro incluiu: quantificação dos níveis de IgG, IgA e IgM séricas; resposta linfoproliferativa à PHA; populações linfocitárias CD4+, CD8+, CD19+ e CD25+ no sangue periférico. As reações adversas à IL-2r foram leves e localizadas. Houve redução aparente do número e gravidade das infecções durante os 12 meses subseqüentes ao término da IL-2r. Os níveis da IgG sérica e das células CD4+, CD8+ e CD19+ mantiveram-se estáveis durante todo o estudo. Em 3 pacientes houve relação entre melhora clínica e aumento da proporção de linfócitos T CD25+. Isto permite supor que a remissão de infecções em alguns pacientes com ICV , sob terapêutica com IL-2r associada ou não à imunoglobulina EV, esteja parcialmente relacionada à melhora da imunidade celular. Adicionalmente, nossos dados indicam que a IL-2r pode ser utilizada de modo seguro nas dosagens e período utilizados como terapêutica adjuvante em alguns pacientes com ICV que apresentam infecções recorrentes e má resposta terapêutica à imunoglobulina endovenosa / In Common Variable Immunodeficiency (CVID) T cell function may be impaired and interleukin-2 (IL-2) production diminished. Since IL-2 stimulates immunoglobulin production in vitro, the aim of this study was to determine the in vivo effects of recombinant interleukin-2 (rIL-2) in patients with CVID. We selected four CVID patients, who despite intravenous immunoglobulin infusion (IVIG) had recurrent infections. After a twelve-month run-in period, escalating dosages of rIL-2 were administered during 16 weeks, during which rescue IVIG treatment was performed whenever serum IgG levels dropped below 400 mg/dL. During follow-up (12 months), patients were observed and treated with IVIG. Infection severity was assessed using a 3 to 10 infection score. In vitro analysis included: measurement of serum levels of IgG, IgA and IgM; lymphocyte proliferative responses to phytohaemaglutinin (PHA); CD4+, CD8+,CD19+ and CD25+ lymphocyte populations in peripheral blood. Few local side-effects were observed in 2 patients. In the follow-up period after rIL-2 treatment, patients experienced reduction of the number and severity of infections. Levels of serum IgG, CD4+, CD8+ and CD19+ were stable throughout the study. In 3 patients we observed a relation between improvement of clinical parameters and number of T CD25+ cells. These findings suggest that remission of infections in some CVID patients treated with rIL-2, in combination or not with IVIG is, in part, associated with the improvement of cell immunity. Additionally, our results indicate that rIL-2 administration is safe and may serve as adjuvant therapy in some CVID patients with recurrent infections and poor response to IVIG treatment

Neste estudo investigamos os efeitos dos ácidos graxos sobre a função e sinalização intracelular de linfócitos humanos. Os ácidos oléico (OA) e linoléico (LA), em baixas concentrações, estimularam a proliferação celular induzida pela IL-2 através do aumento da fosforilação da proteína PKC-<font face=\"symbol\">Z que levou a um aumento da fosforilação de ERK 1/2. Já os ácidos palmítico (PA), esteárico (SA), DHA e EPA diminuíram a proliferação destas células e inibiram a fosforilação de JAK1 e 3, STAT5, ERK e Akt. Os resultados obtidos são sugestivos de que o efeito inibitório promovido por PA, SA, DHA e EPA sobre a proliferação de linfócitos ocorreu devido à diminuição da fosforilação de proteínas fundamentais para a proliferação celular. Por outro lado, OA e LA estimularam a proliferação de linfócitos aumentando a fosforilação de ERK 1/2 através da ativação de PKC-<font face=\"symbol\">Z, efeito dependente da PI3K. O efeito inibitório promovido pelo DHA está associado a uma alteração na quantidade de lipid rafts na membrana plasmática nos quais o receptor de IL-2 está localizado. / The effect of fatty acids (FA) on interleukin -2 (IL-2) signaling pathway in human lymphocytes was investigated. Docosahexaenoic (DHA), eicosapentaenoic (EPA), palmitic (PA) and stearic (SA) acids decreased lymphocyte proliferation in concentrations above 50 <font face=\"symbol\">mM. However, oleic (OA) and linoleic (LA) acids increase lymphocyte proliferation at 25 <font face=\"symbol\">mM. PA, SA, DHA and EPA decreased JAK 1, JAK 3, STAT 5 and AKT phosphorylation induced by IL-2 but OA and LA did not cause any effect. OA and LA increased ERK1/2 phosphorylation whereas the other FA caused a marked decrease. PKC-<font face=\"symbol\">Z phosphorylation was decreased by OA and LA only. In conclusion, the inhibitory effect of PA, SA, DHA and EPA on lymphocyte proliferation observed in our previous study was due to a decrease in protein phosphorylation activated by IL-2. Probably, OA and LA stimulated lymphocyte proliferation by increasing ERK 1/2 phosphorylation throught PKC-<font face=\"symbol\">Z activation. The inhibition of JAK 1, JAK3, STAT 5, ERK1/2 and Akt phosphorylation caused by DHA is associated to a decrease in membrane lipid rafts contend.

A interleucina-2 (IL-2) atua na modulação da atividade dopaminérgica, que influencia o comportamento maternal. Neste estudo observou-se que o estado lactacional reduziu a atividade geral em campo aberto, porém não alterou os níveis de dopamina e seus metabólitos. A administração de IL-2, tanto sistêmica com diretamente no N.Ac não alterou a atividade geral em campo aberto, indicando a ausência de efeito motor da mesma. Além disso, a administração de IL-2 sistêmica e no N.Ac reduziu as porcentagens de ratas que agrupam os filhotes e de filhotes agrupados por rata. A injeção de IL-2 no N.Ac aumentou as latências de busca do primeiro e segundo filhotes e o comportamento agressivo. A administração sistêmica de IL-2 em ratas virgens reduziu somente do valor absoluto de DOPAC (metabólito de dopamina) após 100 e 120. Este achado corrobora a idéia de que o IL-2 altera a atividade dopaminérgica. Os resultados sugerem que a administração sistêmica da dose de IL-2 estudada não influencia de forma significativa os níveis de dopamina e de seus metabólitos no N.Ac. / Interleukin-2 (IL-2) modulates the dopaminergic neurotransmission, that into the nucleus accumbens (N.Ac) plays a role in maternal behavior. The IL-2 dose used in this study does not have motor effects. Both peripheral and central N.Ac injections decreased the percent of mothers grouping pups together and the number of grouped pups. IL-2 injections into the N.Ac resulted in longer latencies to retrieve first and second pups and increased aggressive behavior. In order to test if these behavioral effects would be related to the IL-2 reduced the DOPAC (dopamine metabolite) concentrations in the N.Ac of virgin rats treated with IL-2. This suggests suggest that the IL-2 dose used in this study does not alter so much the dopaminergic transmission by influencing extracellular levels of this neurotransmitter.