Die Dysregulation von Neurotransmittersystemen spielt eine wesentliche Rolle für die Pathophysiologie des Bladder Pain Syndrom/Interstitielle Zystitis (BPS/IC). Diese Arbeit beschäftigt sich daher mit der veränderten Expression muskarinerger (M2, M3) und purinerger (P2X1, P2X2, P2X3) Rezeptoren auf Urothelzellen und suburothelialen Myofibroblasten der Harnblasenwand im Rahmen BPS/IC. Dazu wurde eine Gruppe von Patientinnen mit Verdacht auf BPS/IC (n=17) einer Kontrollgruppe (n=7) gegenübergestellt. Die Gewebeproben der Patientengruppe sind im Zuge der Basisdiagnostik (transurethrales Harnblasenmapping) bei klinischem Verdacht auf das Vorliegen eines BPS/IC entnommen worden. Das Gewebe der Kontrollgruppe entstammt makroskopisch unauffälligen Bereichen von Harnblasen, welche im Rahmen einer radikalen Zystektomie oder einer lateral erweiterten endopelvinen Resektion (LEER-OP) entnommen worden sind. Die semi-quantitative Analyse der Rezeptorexpression erfolgte mittels indirekter Immunfluoreszenz, die Auswertung erfolgte mittels konfokaler Laserscanningmikroskopie. Die Ergebnisse der Patientengruppe wurden mit denen der Kontrollgruppe verglichen. Im Rahmen dessen wurde auch ein individuelles Rezeptorprofil für jeden Patienten erstellt. Es zeigte sich eine Hochregulation von M2R, M3R und P2X1R auf Urothelzellen sowie eine Hochregulation von M2R, M3R, P2X1R und P2X2R auf suburothelialen Myofibroblasten in der BPS/IC-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe. Des Weiteren zeigten sich individuelle Unterschiede in den Rezeptorprofilen der Patienten. Die Ergebnisse werden vor dem Hintergrund einer möglichen Beteiligung der Regulation von muskarinergen und purinergen Rezeptoren an der Pathophysiologie des BPS/IC diskutiert. Ferner werden diagnostische und therapeutische Möglichkeiten einer erweiterten Mollekulardiagnostik diskutiert.

Die Dysregulation von Neurotransmittersystemen spielt eine wesentliche Rolle für die Pathophysiologie des Bladder Pain Syndrom/Interstitielle Zystitis (BPS/IC). Diese Arbeit beschäftigt sich daher mit der veränderten Expression muskarinerger (M2, M3) und purinerger (P2X1, P2X2, P2X3) Rezeptoren auf Urothelzellen und suburothelialen Myofibroblasten der Harnblasenwand im Rahmen BPS/IC. Dazu wurde eine Gruppe von Patientinnen mit Verdacht auf BPS/IC (n=17) einer Kontrollgruppe (n=7) gegenübergestellt. Die Gewebeproben der Patientengruppe sind im Zuge der Basisdiagnostik (transurethrales Harnblasenmapping) bei klinischem Verdacht auf das Vorliegen eines BPS/IC entnommen worden. Das Gewebe der Kontrollgruppe entstammt makroskopisch unauffälligen Bereichen von Harnblasen, welche im Rahmen einer radikalen Zystektomie oder einer lateral erweiterten endopelvinen Resektion (LEER-OP) entnommen worden sind. Die semi-quantitative Analyse der Rezeptorexpression erfolgte mittels indirekter Immunfluoreszenz, die Auswertung erfolgte mittels konfokaler Laserscanningmikroskopie. Die Ergebnisse der Patientengruppe wurden mit denen der Kontrollgruppe verglichen. Im Rahmen dessen wurde auch ein individuelles Rezeptorprofil für jeden Patienten erstellt. Es zeigte sich eine Hochregulation von M2R, M3R und P2X1R auf Urothelzellen sowie eine Hochregulation von M2R, M3R, P2X1R und P2X2R auf suburothelialen Myofibroblasten in der BPS/IC-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe. Des Weiteren zeigten sich individuelle Unterschiede in den Rezeptorprofilen der Patienten. Die Ergebnisse werden vor dem Hintergrund einer möglichen Beteiligung der Regulation von muskarinergen und purinergen Rezeptoren an der Pathophysiologie des BPS/IC diskutiert. Ferner werden diagnostische und therapeutische Möglichkeiten einer erweiterten Mollekulardiagnostik diskutiert.

Aufgrund der unterschiedlichen Behandlungsstrategien ist es wichtig, Patienten im großen Kollektiv des akuten respiratorischen Versagens frühzeitig und zuverlässig der richtigen Diagnosegruppe zuzuordnen. Bezüglich der interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) ist die Diagnosestellung trotz intensiver Forschungsbemühungen noch immer schwierig und lässt sich meist nur mit einer Lungenbiopsie abschließend klären. Eine Biopsie stellt einen invasiven Eingriff dar, birgt Risiken und kann nicht bei jedem Patienten durchgeführt werden. Deshalb wäre die Etablierung eines alternativen Diagnostikums, ohne zusätzliche Risiken für den Patienten, wünschenswert. Da sich die quantitative Computertomographie (qCT) bei anderen Lungenerkrankungen bewährt hat, wurde in der vorliegenden Arbeit überprüft, ob die qCT in Bezug auf ILD relevante Informationen liefern kann. Im hier untersuchten Kollektiv fanden sich sowohl Patienten mit ILD als auch Patienten mit nicht interstitiellen Lungenerkrankungen (nILD). Beide Gruppen wurden miteinander und mit einer lungengesunden Vergleichsgruppe verglichen. Ebenso wurde das Kollektiv in überlebende und nicht überlebende Patienten unterteilt und analysiert. Basierend auf den zugrundeliegenden pathophysiologischen Konzepten wurde in der vorliegenden Arbeit mittels qCT-Analyse untersucht, ob sich die unterschiedlichen Prozesse in Veränderungen Lungengewichts widerspiegeln. Entgegen der Hypothesen fanden wir in der vorliegenden Arbeit keine signifikanten Lungengewichtsunterschiede zwischen ILD- und nILD-Patienten, weder zum Aufnahmezeitpunkt, noch im Verlauf des stationären Aufenthalts. Beide Gruppen unterscheiden sich jedoch signifikant vom Lungengewicht gesunder Patienten. In Bezug auf die Letalität unterscheiden sich beide Gruppen jedoch deutlich: In der ILD-Gruppe verstarben acht von neun Patienten (89%), in der nILD-Gruppe vier von 18 (22%) . Die Lungengewichtsverläufe zwischen Überlebenden und nicht Überlebenden beschrieben einen Trend: Nicht Überlebende hatten ein höheres Lungengewicht als Überlebende. Hier zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied. In Zusammenschau dieser Ergebnisse und denen anderer Studien erhärten sich die Hinweise darauf, dass das Lungengewicht bedingt als prognostischer Marker dienen kann.

Cette recherche vise à développer un système de diagnostic assisté par ordinateur pour la détection automatique et la classification des pathologies du parenchyme pulmonaire telles que les pneumonies interstitielles idiopathiques et l'emphysème, en tomodensitométrie multicoupe. L’approche proposée repose sur morphologie mathématique 3-D, analyse de texture et logique floue, et peut être divisée en quatre étapes : (1) un schéma de décomposition multi-résolution basé sur un filtre 3-D morphologique exploitée pour discriminer les régions pulmonaires selon différentes échelles d’analyse. (2) Un partitionnement spatial supplémentaire du poumon basé sur la texture du tissu pulmonaire a été introduit afin de renforcer la séparation spatiale entre les motifs extraits au même niveau résolution dans la pyramide de décomposition. Puis, (3) une structure d'arbre hiérarchique a été construite pour décrire la relation d’adjacence entre les motifs à différents niveaux de résolution, et pour chaque motif, six fonctions d'appartenance floue ont été établies pour attribuer une probabilité d'association avec un tissu normal ou une cible pathologique. Enfin, (4) une étape de décision exploite les classifications par la logique floue afin de sélectionner la classe cible de chaque motif du poumon parmi les catégories suivantes : normal, emphysème, fibrose/rayon de miel, et verre dépoli. La validation expérimentale du système développé a permis de définir des spécifications relatives aux valeurs recommandées pour le nombre de niveaux de résolution NRL = 12, et le protocole d'acquisition comportant le noyau de reconstruction “LUNG” / ”BONPLUS” et des collimations fines (1.25 mm ou moins). Elle souligne aussi la difficulté d'évaluer quantitativement la performance de l'approche proposée en l'absence d'une vérité terrain, notamment une évaluation volumétrique, la sélection large des bords de la pathologie, et la distinction entre la fibrose et les structures (vasculaires) de haute densité / This research aims at developing a computer-aided diagnosis (CAD) system for fully automatic detection and classification of pathological lung parenchyma patterns in idiopathic interstitial pneumonias (IIP) and emphysema using multi-detector computed tomography (MDCT). The proposed CAD system is based on 3-D mathematical morphology, texture and fuzzy logic analysis, and can be divided into four stages: (1) a multi-resolution decomposition scheme based on a 3-D morphological filter was exploited to discriminate the lung region patterns at different analysis scales. (2) An additional spatial lung partitioning based on the lung tissue texture was introduced to reinforce the spatial separation between patterns extracted at the same resolution level in the decomposition pyramid. Then, (3) a hierarchic tree structure was exploited to describe the relationship between patterns at different resolution levels, and for each pattern, six fuzzy membership functions were established for assigning a probability of association with a normal tissue or a pathological target. Finally, (4) a decision step exploiting the fuzzy-logic assignments selects the target class of each lung pattern among the following categories: normal (N), emphysema (EM), fibrosis/honeycombing (FHC), and ground glass (GDG). The experimental validation of the developed CAD system allowed defining some specifications related with the recommendation values for the number of the resolution levels NRL = 12, and the CT acquisition protocol including the “LUNG” / ”BONPLUS” reconstruction kernel and thin collimations (1.25 mm or less). It also stresses out the difficulty to quantitatively assess the performance of the proposed approach in the absence of a ground truth, such as a volumetric assessment, large margin selection, and distinguishability between fibrosis and high-density (vascular) regions

Lors de séismes forts, la propagation des ondes sismiques dans les sols met en jeu des non linéarités de comportement qui se manifestent différemment selon le niveau de sollicitation. En effet, pour de faibles déformations (généralement <10^{-6}), une loi de comportement linéaire (i.e. module et amortissement indépendants du niveau de sollicitation) permet de reproduire les observations expérimentales sur site. En revanche, pour des déformations plus élevées, une loi de comportement non linéaire hystérétique est nécessaire pour décrire l'évolution de la rigidité et des dissipations énergétiques au cours de la sollicitation sismique. De plus, comme les séismes forts sont caractérisés par des amplitudes et des durées plus importantes, le rôle de la pression interstitielle ne peut pas être négligé pour les sols saturés sous fortes sollicitations (mobilité cyclique et liquéfaction). Ces phénomènes peuvent conduire à l'annulation des contraintes effectives et devenir cause de dommages sévères pour les structures et les ouvrages. L'analyse proposée élargit l'applicabilité des modèles de calcul actuels pour une analyse plus fine du risque sismique. En partant d'une formulation aux éléments finis décrivant la propagation des ondes sismiques suivant la direction verticale en prenant en compte le chargement en 3D (l'approche " 1D-3C" : une direction-trois composantes) dans les sols nonlinéaires secs, de nouvelles stratégies pour la prise en compte du rôle de l'eau sont développées. Le modèle de comportement est basé sur la relation entre la pression interstitielle et le travail de la contrainte de cisaillement. Ce modèle décrivant l'évolution de la pression interstitielle considère l'état de contrainte tridimensionnel du matériau. Le modèle est validé par comparaison avec des résultats expérimentaux. L'approche " 1D-3C " a été utilisée pour modéliser la réponse des sols pour 4 séismes réels : le séisme de Superstition Hills en 1987 aux États-Unis (M_{w}=6.7); le séisme de Tohoku en 2011 au Japon (M_{w}=9.1 ); le séisme de Kushiro en 1993 au Japon (M_{w}=7.8) et le séisme d'Emilie Romagne en 2012 en Italie (M_{w}=5.9). Pour les trois premiers séismes, des enregistrements en profondeur et en surface sont disponibles. L'étude de ces trois premiers cas rend possible la validation du modèle par comparaison des données enregistrées et calculées. Le modèle peut donc être considéré comme un outil fiable pour la prédiction de la réponse sismique des sols saturés

La durabilité des ouvrages en béton armé est étroitement liée à la composition des matériaux dont ils sont formés, et plus particulièrement aux propriétés de ces derniers. Cette durabilité est caractérisée par des indicateurs parmi lesquels se trouve le coefficient de diffusion des chlorures. Ceux-ci pénètrent le béton et interagissent avec les ions composant la solution interstitielle (contenue dans les pores) ainsi que les composants de la matrice cimentaire. Il existe peu de travaux dans la littérature qui décrivent toutes ces interactions ioniques de façon simultanée et encore moins leur prise en compte dans l’étude et la modélisation des transferts. Ce travail de thèse présente une étude des interactions multi-espèces se produisant lors du transfert des ions chlorure. Pour ce faire, l’évolution de la composition de la solution interstitielle, de plusieurs pâtes de ciment contenant diverses additions minérales, est étudiée. La solution interstitielle des pâtes de ciment est extraite suite à un essai de migration par pressage et analysée par chromatographie ionique. Par ailleurs, l’évolution de la microstructure de ces matériaux suite au transfert des chlorures est caractérisée par porosimétrie à intrusion de mercure (PIM) et microscopie électronique à balayage (MEB). Ceci a permis de mettre en évidence les modifications provoquées par la diffusion des ions chlorures. Dans un second temps, et afin de simuler le transfert des chlorures dans la matrice cimentaire, un modèle de transfert multi-espèces est développé. Dans ce sens, plusieurs modèles de transfert mono et multi-espèces, sous l’effet d’un champ électrique ou non, en régime stationnaire et transitoire ont été développés auparavant. L’objectif de cette partie numérique est d’étendre ces modèles à la prise en compte de l’ensemble des ions composant la solution interstitielle ainsi que leurs interactions multi-espèces conduisant à la précipitation de composés à base de chlore et à la dissolution des hydrates. La formulation mathématique des phénomènes étudiés est établie à partir de la loi de conservation de masse et les équations de la thermodynamique. Les conditions initiales et aux limites sont adaptées pour tenir compte à la fois de la composition chimique réelle de l’eau de mer et de celle de la solution interstitielle. Les résultats obtenus permettent de mettre en exergue l’effet de ces phénomènes sur la composition chimique de la solution interstitielle ainsi que sur le transfert des chlorures. / The durability of the reinforced concrete structures is closely related to the composition of their materials and, particularly to their properties. This durability is characterized by indicators among which we quote the diffusion coefficient of chlorides. These ionic species penetrate through the concrete and interact with the other species present in the interstitial solution (contained in concrete pores) as well as the cementitious matrix components. In the literature, there is a lake of data describing simultaneously these ionic interactions, especially their consideration in the study or modeling the ionic transport phenomena. This work focuses on the study of multispecies interactions that occur during the chloride transfer. To this purpose, the evolution of pore solutions chemistry of hardened cement pastes manufactured with different mineral additions is investigated. This solution is extracted, before and after migration test, using a specific press and analyzed by ionic chromatography. Furthermore, the microstructure evolution of these cement pastes is characterized by mercury intrusion porosimetry (MIP) and scanning electron microscopy (SEM). This allows highlighting the modification caused by chloride penetration. Secondly, for the modeling of chloride transport in cement based materials, a multispecies transport model is developed. In this context, several mono and multispecies transport models, under an electrical field or not, in transitory or steady state were developed previously. The aim of this numerical study is to extend these models in order to consider the ions present in the interstitial solution and their multispecies interactions leading to the precipitation of new chloride compound and the dissolution of some hydrates. The mathematical formulation of the phenomena studied was established from the principle of mass conservation and the thermodynamic equations. Initial and boundary conditions were adopted to take into account both the chemical composition of sea water and that of pore solution. Results highlight the effect of these phenomena on the pore solution chemistry and the chloride transport.

L'objectif principal de cette thèse est d'identifier expérimentalement la pression interstitielle d'un béton très humide sous haute pression de confinement. Ce travail fait partie d'un projet plus général visant à comprendre le comportement des structures en béton soumises à un impact au cours duquel, un état de contraintes triaxiales élevées se produit au sein du matériau. Ces structures en béton, souvent massives, gardent un taux de saturation assez élevé durant leur durée de vie. La quantité d'eau libre dans les pores du béton a un rôle prépondérant sur son comportement sous confinement élevé par rapport à d'autres paramètres du matériau (par exemple: rapport eau / ciment ou porosité du béton). Sous une telle charge, la fermeture de la porosité se produit et provoque une augmentation de la pression interstitielle qui n'a été jamais mesurée.Une nouvelle technique de mesure de pression interstitielle en utilisant la presse triaxiale Giga est proposée dans la première partie de cette étude. Elle consiste à remplacer l'échantillon de béton (14 cm en longueur) par un autre plus petit (8 cm de longueur) et une enclume de collecte d'eau (6 cm de longueur) placé en dessous. Cette enclume est composée de deux parties: un bouchon mobile équipé d'un joint d'étanchéité torique permettant l'accès à l'espace libre de la cellule et d’une cellule équipée des micro-trous en contact avec l'échantillon de béton. Deux types de capteurs de pression ont été développés durant cette thèse, un capteur type Hydrostatique et un de type Membrane. Chacun des deux capteurs de pression est placé dans l'espace libre de l’enclume avant chaque essai. Lorsque l'échantillon est sous compression triaxial à fort confinement, l’eau libre de l’échantillon est drainée dans la cavité par le biais des micro- trous. La conception de chaque capteur, la protection de l’ensemble et les essais d'étalonnage des capteurs de pression sont discutés. La deuxième partie de cette thèse est dédiée aux analyses des résultats de mesure de la pression interstitielle effectuées sur des échantillons de béton de référence (R30A7). Les résultats révèlent que la pression interstitielle peut atteindre une valeur comprise entre 200 et 400 MPa sous une pression de confinement égale à 500 MPa. Une modélisation analytique, dans le cadre poro-mécanique, est développée afin d'estimer la pression interstitielle et le comportement volumétrique du béton sous confinement élevé. La comparaison des résultats de mesure et de modélisation est satisfaisante. / The main objective of this PhD thesis is to identify experimentally the interstitial pore pressure of a very wet concrete under high confining pressure. This work is a part of a more general project aiming to understand the concrete behavior under impact during which, a high triaxial stress states occurs. Besides, massive concrete structures keep a saturation ratio strongly depth dependent almost their life time. The quantity of free water contained in concrete pores has a preponderant role on its behavior under high confinement compare to other material parameters (e.g: water/cement ratio or the concrete porosity). Under such loading, porosity closure occurs and causes an increase of interstitial pore pressure which is never measured.In order to perform interstitial pore pressure measurement, two configurations issued from a new testing technic have been developed using the Giga press of 3SR Lab. The technic, detailed in the first two chapters, consists in replacing the 14 cm R30A7 reference concrete sample by a smaller one with a water collect cap below it. The latter is composed of two parts: a movable plug equipped by a sealing joint permitting the access into the cap free space, and a micro-holed cap which is accosted on the concrete sample. A deformable sensor is placed into the free space of the water collect cap. Thus, when the sample is pressurized at high confinement, the interstitial water inside the concrete is transmitted to the sensor through cap micro-holes. The design, protection and calibration of each sensor are discussed.The second part of this thesis is dedicated for pore pressure analysis results. This latter seems to reach high values ranging from 250 till 400 MPa for 500 MPa of confinement. The concrete volumetric behavior under drained condition is lower than the saturated concrete under undrained condition. The collected data reveals that pore pressure increases linearly with the confining pressure within a slope of 0.7.An analytical modeling, within the poro-mechanical framework, is developed in order to estimate the pore pressure and concrete volumetric behavior under high confinement. The model shows promising results while comparing it to the experimental values

Introduction : Les pneumopathies interstitielles diffuses (PID), incluant les fibroses pulmonaires idiopathiques (FPI), sont des pathologies rares et sévères. Dans moins de 20% des cas, un défaut moléculaire d'un gène du complexe des télomérases ou du surfactant est identifié. L'objectif de ce travail a été de documenter, dans une cohorte de patients pédiatriques et adultes présentant une PID sans cause identifiée, des variations des gènes codant les protéines du surfactant (SP), en particulier SP-A1, SP-A2 et SP-D. Méthodes : Les gènes SFTPA1, SFTPA2 et SFTPD, ont été séquencés et les variations identifiées ont été étudiées par des analyses fonctionnelles et tissulaires. Résultats : Dans une cohorte de 345 patients, une mutation hétérozygote du gène SFTPA1 (p.Trp211Arg) a été identifiée dans une large famille. Les patients présentaient des PID de l'enfant et des PID/FPI l'adulte, associées pour certains à des adénocarcinomes pulmonaires. La mutation W211R concernait un acide aminé invariant au cours de l'évolution et altérait la sécrétion de SP-A1 et l'expression tissulaire de SP-A. Cinq nouvelles variations de SFTPA2 ont aussi été identifiées. Au total, une variation de l'un des gènes du complexe du surfactant a été retrouvée pour 7,5% des patients. Conclusion : Cette étude a permis d'impliquer pour la première fois le gène SFTPA1 dans les PID de l'enfant et de l'adulte. L'association entre les mutations de SFTPA1 et SFTPA2 et un risque plus élevé de cancers pulmonaire soulève la question d'un conseil génétique complexe, et ouvre des hypothèses physiopathologiques nouvelles ciblant, entre autres, les anomalies de prolifération et de réparation de la surface alvéolaire. / Background: Idiopathic interstitial pneumonias (IIP) comprise a heterogeneous group of rare lung parenchyma disorders with high morbidity and mortality. In adults, the most common form of IIP is idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). A genetic cause is identified in up to 20% of cases, telomerase and surfactant genes mutations being the first etiologies. This study aims to investigate the implication of the genes encoding the surfactant protein (SP), in particular SP-A1, SP-A2, and SP-D, in pediatric and adult patients with unexplained IIP.Methods: Surfactant genes, in particular SFTPA1, SFTPA2 and SFTPD, were sequenced. New variations were studied with functional and tissues experimentations. Results: The study involved 345 patients. A heterozygous missense mutation (p.Trp211Arg) in SFTPA1 was identified in a large family. The IIP were isolated or associated with an adenocarcinoma of the lung in patients with IPF. The W211R mutation involves an amino-acid that is invariant throughout evolution, impairs SP-A1 secretion, and is associated with an abnormal tissue expression of SP-A. Five new SFTPA2 mutations were also identified, and all together, a surfactant gene variation was described for 7.5% of the patients.Conclusion: This study has involved for the first time SFTPA1 in pediatric and adult IIP. The association of SFTPA1 and SFTPA2 mutations with an increased risk of lung cancer raises the issue of a complex genetic counseling in the involved families. It also brings out new pathophysiologic hypothesis such as aberrant proliferation and epithelial repair of the alveolar surface.

Ce travail de thèse porte sur l’étude du comportement de l’interface sol-pieu sous sollicitations cycliques dans les sols fins. Dans ce cadre, un important programme expérimental a été réalisé en chambre d’étalonnage, à partir d’une sonde-pieu et d’un piézocône testés dans des massifs d’argile saturée. Pour réaliser cette étude, on a, en particulier, développé un consolidomètre prototype pour la reconstitution des massifs d’argile. On s’est intéressé plus particulièrement, lors de chargements cycliques réalisés à déplacement contrôlé, aux évolutions du frottement local mobilisé à l’interface sol-pieu et de la résistance en pointe. L’étude expérimentale a permis de mettre en évidence l’influence des paramètres clés sur le comportement observé et, plus spécifiquement, sur l’évolution des propriétés de frottement d’interface. On s’est intéressé, en particulier, à l’influence de l’amplitude du chargement cyclique, de la fréquence des sollicitations, ainsi que du nombre de cycles appliqués. L’accent a été mis sur le cas des grands nombres de cycles, typiquement quelques centaines de milliers, encore peu étudié dans la littérature. Il faut également ajouter l’étude de l’influence du niveau des contraintes initiales appliquées au massif. Les résultats expérimentaux ont permis de mettre en évidence, après une phase de dégradation initiale, une phase de renforcement du frottement local. Ce type de comportement n’a pas encore été décrit dans la littérature. La phase de dégradation est attribuée à l’augmentation progressive de la surpression interstitielle à l’interface au cours des cycles, tandis que la phase de renforcement est attribuée à la dissipation progressive de la surpression interstitielle. Par ailleurs, un essai de chargement cyclique sur un piézocône a été réalisé afin de quantifier précisément la variation des surpressions interstitielles à l’interface sol-pieu et dans le massif, lors des différentes phases de chargement, et ainsi valider les interprétations faites concernant les phases de dégradation et de renforcement. / This Ph.D. dissertation focuses on the behavior of the pile-soil interface under cyclic loading. In this context, an experimental program was conducted on the Navier calibration chamber using an instrumented pile-probe and a piezocone installed in saturated clay samples. In order to carry out this study, we developed, In particular a slurry consolidomètre prototype to reconstitute fully saturated clay samples. Special attention was given, during displacement controlled cyclic tests, to local friction evolution mobilized at the pile-soil interface and mobilized tip résistance. The experimental study has allowed the demonstration of the influence of the key parameters on the observed behavior and more specifically, on the local friction at the interface. We examined, in particular, the influence of amplitude of cyclic displacement, the frequency of cyclic loading and the applied number of cycles. Emphasis was put on the case of large number of a few hundred thousand of cycles that is still little studied in the literature. We also study the influence of initial consolidation pressure. The experimental results allowed us to identify, after an initial phase of stress softening, a new phase of stress hardening of local friction. This behavior is not yet described in the literature. The stress softening phase is related to the progressive generation of pore water pressure while the stress hardening, for its part, is related to a gradual dissipation of the generated pore water pressure. Furthermore, a complete sequence of monotonic and cyclic tests were conducted on a piezocone in order to quantify, in a precise manner, the generated pore water pressure at the pile-soil interface during different loading phases and thus validate interpretations given for stress-softening and stress-hardening phases based on the observed results.

Die Dysregulation von Neurotransmittersystemen spielt eine wesentliche Rolle für die Pathophysiologie des Bladder Pain Syndrom/Interstitielle Zystitis (BPS/IC). Diese Arbeit beschäftigt sich daher mit der veränderten Expression muskarinerger (M2, M3) und purinerger (P2X1, P2X2, P2X3) Rezeptoren auf Urothelzellen und suburothelialen Myofibroblasten der Harnblasenwand im Rahmen BPS/IC. Dazu wurde eine Gruppe von Patientinnen mit Verdacht auf BPS/IC (n=17) einer Kontrollgruppe (n=7) gegenübergestellt. Die Gewebeproben der Patientengruppe sind im Zuge der Basisdiagnostik (transurethrales Harnblasenmapping) bei klinischem Verdacht auf das Vorliegen eines BPS/IC entnommen worden. Das Gewebe der Kontrollgruppe entstammt makroskopisch unauffälligen Bereichen von Harnblasen, welche im Rahmen einer radikalen Zystektomie oder einer lateral erweiterten endopelvinen Resektion (LEER-OP) entnommen worden sind. Die semi-quantitative Analyse der Rezeptorexpression erfolgte mittels indirekter Immunfluoreszenz, die Auswertung erfolgte mittels konfokaler Laserscanningmikroskopie. Die Ergebnisse der Patientengruppe wurden mit denen der Kontrollgruppe verglichen. Im Rahmen dessen wurde auch ein individuelles Rezeptorprofil für jeden Patienten erstellt. Es zeigte sich eine Hochregulation von M2R, M3R und P2X1R auf Urothelzellen sowie eine Hochregulation von M2R, M3R, P2X1R und P2X2R auf suburothelialen Myofibroblasten in der BPS/IC-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe. Des Weiteren zeigten sich individuelle Unterschiede in den Rezeptorprofilen der Patienten. Die Ergebnisse werden vor dem Hintergrund einer möglichen Beteiligung der Regulation von muskarinergen und purinergen Rezeptoren an der Pathophysiologie des BPS/IC diskutiert. Ferner werden diagnostische und therapeutische Möglichkeiten einer erweiterten Mollekulardiagnostik diskutiert.:Bibliografische Angaben 4 Abkürzungsverzeichnis 6 1. Einleitung 8 1.1. Das Bladder Pain Syndrom 8 1.1.1. Definition 8 1.1.2. Epidemiologie 10 1.1.3. Ätiologie und Pathophysiologie 10 1.1.4. Diagnostik 13 1.1.5. Therapie 16 1.2. Anatomische und physiologische Grundlagen 20 1.2.1. Das Urothel 21 1.2.2. Lamina propria 22 1.2.3. Muskarinerge Acetylcholinrezeptoren 23 1.2.4. Purinerge Rezeptoren 27 1.3. Fragestellung und Zielsetzung 31 2. Material und Methoden 32 2.1. Material 32 2.2. Methoden 33 2.2.1. Immunhistologie 33 2.2.2. Konfokale Laserscanning Mikroskopie und Auswertung 33 3. Ergebnisse 37 3.1. Lichtmikroskopie 37 3.2. Laserscanningmikroskopie 40 3.2.1. Rezeptorexpression im Urothel 40 3.2.2. Statistischer Vergleich von Kontroll-und BPS/IC-Gruppe im Urothel 42 3.2.4. Statistischer Vergleich von Kontroll-und BPS/IC-Gruppe auf sMF 46 3.2.5. Rezeptorprofile von Urothelzellen und sMF 47 3.3. Zusammenfassung 52 4. Diskussion 53 4.1. Diagnostisches Dilemma 53 4.2. Rezeptorverteilung im Urothel 61 4.3. Rezeptorverteilung auf sMF 64 4.4. Diagnostische und therapeutische Möglichkeiten des Rezeptorprofiling 65 4.5. Methodik der vorliegenden Arbeit 69 4.7. Zusammenfassung 71 Anhang 73 Referenzen 75 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 84