L’oxaliplatine, anticancéreux utilisé en première intention dans le traitement du cancercolorectal, engendre des neuropathies qui se caractérisent par des dommages du systèmenerveux périphériques responsables de l’apparition de troubles sensitifs douloureux dès lapremière cure ainsi que de troubles moteurs mais également des comorbidités qui s’installentavec la répétition des cures. Les traitements actuellement disponibles sont peu efficaces pourtraiter ces neuropathies qui sont à l’origine d’une altération de la qualité de vie des patients etpeuvent conduire à une diminution des doses de chimiothérapie utilisées voire même à l’arrêtdu traitement, compromettant ainsi les chances de guérison. Des données du laboratoire ont misen avant plusieurs canaux ioniques comme étant des cibles moléculaires potentielles pour letraitement de la neuropathie aigue. Le but de ce travail de thèse a été de poursuivre les étudespermettant de comprendre le mécanisme de survenue de ces effets indésirables et de rechercherles canaux dont la modulation pharmacologique permettrait un traitement efficace et bien tolérépour ces neuropathies.Pour se faire nous avons décidé de mieux caractériser un modèle murin de neuropathiedouloureuse aigue et de mettre au point et caractériser un modèle de neuropathie chroniqueinduites respectivement, par des injections unique ou répétées d’oxaliplatine. Un travailéthologique a été entrepris chez ces modèles afin d’évaluer la survenue et le suivi longitudinaldes symptômes retrouvés en clinique : symptômes douloureux céphaliques et extracéphaliques,déficits moteurs, dépression, anxiété. Chez ces mêmes animaux, des analyses moléculaires nousont permis de sélectionner des gènes codant pour des canaux ioniques impliqués dans laphysiologie et la pharmacologie de la douleur (canaux potassiques TREK et TRAAK, canauxHCN1 & HCN2). Nous avons parallèlement entrepris de valider pharmacologiquement ces cibleschez l’animal. Les résultats de nos travaux sont présentés séquentiellement et concernent :l’étude de l’implication des canaux HCN dans l’hypersensibilité douloureuse céphalique etextracéphalique induite par l’oxaliplatine ; l’étude de l’implication des canaux TREK et TRAAKdans la neuropathie chronique induite par l’oxaliplatine et la validation pharmacologique de cescibles chez un modèle murin de cancer colorectal.Dans un premier temps, nous avons utilisé un modèle de neuropathie aigue induit parune unique injection d’oxaliplatine (6mg/kg), et avons caractérisé les symptômes décrits enclinique au niveau du territoire céphalique. Nous avons observé l’existence de symptômesdouloureux au niveau orofacial et nous avons pu les corréler à une surexpression des canauxHCN1& HCN2. Il avait précédemment été démontré une surexpression de ses mêmes canaux auniveau extracéphalique, ce qui en fait des cibles particulièrement pertinentes compte tenu desdifférences anatomiques et pharmacologiques connues entre ces deux territoires somatiques. Deplus, l’utilisation d’ivabradine (Procoralan®), antagoniste non sélectif de ces canaux, a permis deréverser l’hypersensibilité douloureuse chez ce modèle animal de neuropathie douloureuseaigue.En conclusion, l’ensemble de ces résultats expérimentaux a permis l’identification denouvelles pistes pour la compréhension et le traitement des douleurs chimio-induites àl’oxaliplatine. Dans une perspective de recherche translationnelle, cette approche préclinique esten cours de transposition dans un protocole de recherche clinique. Un essai clinique de phase II(RILUZOX) devrait débuter prochainement afin de confirmer l’intérêt du riluzole chez despatients recevant une chimiothérapie à base d’oxaliplatine. / Oxaliplatin causes neuropathies which are characterized by damage of peripheralnervous system responsible for the onset of disorders such as neuropathic pain, sensory andmotor symptoms and comorbidities. Currently, available treatments are not very effective fortreating these symptoms in acute or chronic form. However, these symptoms are theconsequence of an impaired quality of life for patients and can lead to a decrease ofchemotherapy doses used or even stopping treatment, compromising the chances of surviving.Therefore, it appears essential for further studies to understand the mechanism of occurrence ofthese pains and identify potential targets for the development of new analgesics.We decided to further characterize a mouse model of acute painful neuropathy and todevelop and characterize a chronic neuropathy model induced respectively by single or repeatedinjections of oxaliplatin. An ethological work was realized in these models to assess theoccurrence of clinical symptoms: painful symptoms at cephalic and extracephalic levels, motordeficits, depression, anxiety. In these animals, molecular analyzes allowed us to select the genesencoding ion channels involved in the physiology and pharmacology of pain (potassium channelTREK and TRAAK, HCN1 & HCN2 channels). We undertook to pharmacologically validate thesetargets in animal. The results of our work are presented sequentially and concern: the study ofthe involvement of HCN channels in the cephalic and extracephalic painful hypersensitivityinduced by oxaliplatin; the study of the involvement of TREK and TRAAK channels in chronicoxaliplatin-induced neuropathy and pharmacological validation of these targets in a mousemodel of colorectal cancer.Initially, we used a model of acute neuropathy induced by single injection of oxaliplatin(6mg / kg) to study the clinical symptoms described at the orofacial sphere. Indeed, peripheralsymptoms had already been studied and the hypothesis of the ion channels expressionremodelling was confirmed. So, we verified the existence of orofacial pain symptoms with newbehavioral tests and we have correlated these results with an over expression of HCN1 & HCN2channels. In addition, use of ivabradine (Procoralan®), a non-selective antagonist of thesechannels, allowed reversing hypersensitivity to cold at low doses and mechanicalhypersensitivity when we used higher doses.In conclusion, all of these experimental results allowed the identification of newmechanisms for understanding and treating oxaliplatin-induced neuropathy. First, involvementsof HCN1 & HCN2 channels have showed in the acute neuropathy induced by oxaliplatin for bothperipheral and oral symptoms. In particular, blocking of these channels by ivabradine has alsohelped to reverse the cold hypersensitivity. Also, the TREK-1 channel showed great interest ininvolvement in chronic neuropathy induced by oxaliplatin and riluzole showed many interestingproperties to overcome the symptoms described in this neuropathy. From the perspective oftranslational research, this preclinical approach is being transposed in a clinical researchprotocol. A phase II clinical trial (RILUZOX) should begin shortly to confirm the interest ofriluzole in patients receiving chemotherapy with oxaliplatin.

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Introduction : Malgré une réanimation bien conduite, un certain nombre de patients en choc septique présentent une tachycardie persistante. Dans ce contexte, cette élévation de la fréquence cardiaque peut être le reflet d’un certain degré de dysautonomie. L’objectif de cette thèse est d’évaluer, sur un modèle expérimental de choc septique, l’impact d’un ralentissement de la fréquence cardiaque soit par un β-bloquant cardiosélectif aux effets anti inflammatoires (esmolol, travail 1) soit par l’ivabradine, un inhibiteur des canaux if sans effets anti-inflammatoires majeurs en situation aiguë, (travail 2) sur les fonctions cardiaque, vasculaire et le profil inflammatoire systémique et tissulaire. Matériels et Méthodes : Le choc septique était induit par une ligature et ponction cæcale (CLP) chez des rats Wistar. Les rats du travail 1 étaient randomisés à 4 heures de la chirurgie dans les groupes : Contrôle, Esmolol (débuté à 4 heures), Noradrénaline (débuté à 18 heures), Esmolol + Noradrénaline. Les rats du travail 2 étaient randomisés à 4 heures de la chirurgie dans les groupes Contrôle, Ivabradine (débutée à 4 heures). Un groupe Sham était réalisé dans chaque travail. Les évaluations étaient réalisées à 18 heures de la chirurgie et portaient sur la fonction cardiaque (micro PET et Millar pour le travail 1, échocardiographie pour le travail 2) in vivo, ex vivo sur la vasoréactivité (par myographie) ainsi que sur les profils inflammatoires systémique et tissulaire (cardiaque et vasculaire). Résultats : Dans les deux travaux, comparé au groupe Sham, la CLP induisait un tableau de choc septique incluant dysfonction cardiaque et hypovasoréactivité aux vasopresseurs Dans le travail 1, l’adjonction d’esmolol réduisait la fréquence cardiaque et améliorait l’inotropisme myocardique ainsi que la vasoréactivité mésentérique. Ces effets étaient associés à une réduction des cytokines inflammatoires systémiques et à une diminution de l’expression de NF-κB dans le cœur et les vaisseaux. Dans le travail 2, l’ivabradine réduisait aussi efficacement la fréquence cardiaque mais sans aucun impact sur la fonction myocardique ou la vasoréactivité. Aucun effet n’était retrouvé sur les mêmes paramètres inflammatoires. Conclusion : Dans le choc septique expérimental, l’adjonction d’un traitement β-bloquant permet une amélioration des fonctions cardiaques et vasculaires via des effets anti-inflammatoires. Néanmoins, la réduction isolée de la fréquence cardiaque semble n’apporter aucun bénéfice en termes de fonction cardiovasculaire ainsi que sur les paramètres inflammatoires. L’objectif de réduction systématique de la fréquence cardiaque n’apparaît donc pas comme un objectif intéressant dans la prise en charge du choc septique et les effets bénéfiques de l’Esmolol sont essentiellement anti-inflammatoires. / Introduction: Despite adequate initial resuscitation, some septic shock patients continue to display persistent tachycardia likely due to autonomic dysregulation. The purpose of the present study was to determine the consequences of heart rate reduction by a β-blocker (study 1) or by Ivabradine (study 2) on cardiac function, vasoreactivity and inflammatory pattern in) an experimental model of septic shock. Material and Methods: Septic shock was induced in Wistar rats by cecal ligation and puncture. In the first study, four hours after the surgery, Wistar rats were randomly allocated to the following groups: control, esmolol, norepinephrine (started at H18), and esmolol (started at H4) + norepinephrine (started at H18). In the second study, four hours after the surgery, Wistar rats were randomly allocated to the following groups: Control and Ivabradine (administered per os four hours after the surgery). A Sham- operated group was included in each study. Assessment at 18 hours included hemodynamics, in vivo cardiac function (by Micro-PET and Millar in study 1 and echocardiography in study 2) and ex vivo vasoreactivity by myography. Circulating cytokine levels were measured by ELISA while cardiac and vascular inflammatory protein expressions were assessed by Western blotting. Results: In both studies compared to sham animals, CLP animals developed hypotension, cardiac depression and vascular hyporesponsiveness to vasopressor treatment. In study 1, esmolol infusion decreased the heart rate with increased cardiac contractility and restored mesenteric vasoreactivity. These effects were associated with a decrease in systemic inflammatory cytokines as well as NF-κB activation both at the cardiac and vessel level. In study 2, compared to the CLP group, adjunction of Ivabradine also decreased the heart rate but without any impact on cardiac contractility or vasoreactivity. Adjunction of Ivabradine to CLP rats had no impact on the same tested inflammatory parameters. Conclusion: Adjunction of selective β1-blockade in experimental septic shock enhances cardiac contractility and vascular responsiveness to catecholamines whereas isolated heart rate reduction by Ivabradine does not. These protective cardiovascular effects in study 1 appear to be attributed to the anti- inflammatory effects of esmolol while in study 2, Ivabradine does not affect any of the above parameters. It is likely that heart rate reduction is not a promising target in septic shock and that the observed benefits of esmolol are mostly likely attributable to its anti-inflammatory effects.

Les cardiopathies ischémiques sont une cause majeure de mortalité cardiovasculaire pouvantaboutir à la mort subite par fibrillation ventriculaire (FV). Un des objectifs thérapeutiqueschez les coronariens est de diminuer la demande en O2 par réduction de la fréquencecardiaque (RFC). Plusieurs médicaments dont les bêta-bloquants et inhibiteurs calciquesrépondent à cet objectif, mais peuvent être responsable d’altération de la contractilitécardiaque et d’effets secondaires limitant leur utilisation. Nous nous sommes intéressés auxeffets d’un inhibiteur sélectif du courant pacemaker If, l’ivabradine (IVA) dontl’administration induit une RFC sinusale. L’objectif de ce travail a été d’évaluer l’impact dela RFC sur la propension à la FV et de comprendre les mécanismes fonctionnels etmétaboliques impliqués. Un premier travail a été réalisé sur un modèle d’ischémiemyocardique aigue. Dans un second travail l’impact de la RFC sur la sélection des substratspour la production d’énergie a été évalué sur coeur isolé et perfusé en mode travaillant. Nosrésultats démontrent que l’IVA dans les deux modèles a induit une RFC qui était associée invivo à une amélioration de la perfusion coronaire, une préservation de la structuremitochondriale et du statut énergétique myocardique, réduisant la propension à la FV. Exvivo, la RFC n’a pas modifié la sélection des substrats et le statut énergétique. Enthérapeutique, il est important d’améliorer les conditions tissulaires et de réduire la perte desubstrats lors d’ischémie myocardique, l’IVA semble répondre à cette attente. Son effetspécifique sur l’automaticité sinusale lui confère la possibilité d’agir en préventif et en curatif / Ischemic cardiopathies are a major cause of cardiovascular mortality potentially leading tosudden death by ventricular fibrillation (VF). In patients with coronary disease, onetherapeutic goal is to reduce oxygen requirements via slowing of heart rate (SHR). Severalmedicinal drugs, such as beta-blockers and calcium inhibitors can achieve this goal, but canresult in altered cardiac contractility and various adverse effects, which restricts their use. Wefocused our interest on the effects of a selective inhibitor of the pacemaker current If, namelyivabradine (IVA), which can reduce sinusal heart rate. The aim of the present work was toevaluate the impact of SHR on the propensity to VF and to better understand thephysiological and metabolism mechanisms involved. The first study was performed on a pigmodel of acute myocardial ischemia leading to VF. In the second study, the impact of SHRwas evaluated using a mouse model of isolated perfused working heart. Our resultsdemonstrated that IVA induced SHR in both models and this was associated in vivo withenhanced coronary flow, conservation of mitochondrial structure and myocardial energeticstatus, thus reducing the risk of triggering ischemia-induced VF. Moreover, ex vivo, theobserved SHR did not change the selection of substrates for energy production. From atherapeutic point of view, it is critical to improve the conditions within tissues and to reducethe loss of substrates during myocardial ischemia. IVA apparently met this goal. Indeed, viaspecific effects on sinusal automaticity, it can act both preventively and curatively

Η επαναστένωση των στεφανιαίων αρτηριών μετά από αγγειοπλαστική αποτελεί μια συχνή επιπλοκή, που αναπαριστά την επουλωτική απόκριση του αρτηριακού τοιχώματος στο μηχανικό τραυματισμό. Οι στατίνες σταθεροποιούν τις αθηρωματικές πλάκες, αφενός μειώνοντας τα λιπίδια και τη θρομβογενητικότητά τους και αφετέρου μέσω της αντιφλεγμονώδους δράσης τους και της βελτίωσης της ενδοθηλιακής λειτουργίας. Πρόσφατες πειραματικές μελέτες αποδεικνύουν ότι η ιβαμπραδίνη ελαττώνοντας την καρδιακή συχνότητα συντελεί στη μείωση του μεγέθους της αθηρωματικής πλάκας . Πρωταρχικός σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η ανάπτυξη ενός καινοτόμου και ασφαλούς μοντέλου διωτιαίας επαγωγής μηχανικού τραυματισμού στην κατιούσα θωρακική αορτή κονίκλων Νέας Ζηλανδίας, διατρεφόμενων με υπερχοληστερολαιμική δίαιτα, ως εναλλακτικό μοντέλο προσομοίωσης της επαναστένωσης των στεφανιαίων αγγείων. Επιπλέον, η μελέτη αυτή σχεδιάστηκε για να καθορίσει αν η υπερχοληστερολαιμική δίαιτα προάγει την εξέλιξη αυθόρμητων και επαγόμενων από αγγειοπλαστική αθηρωματικών βλαβών και αν η σιμβαστατίνη και η ιβαμπραδίνη αναστέλλουν περαιτέρω την αθηρωμάτωση και την επαναστένωση. Υλικό-μέθοδοι: Τα πειραματόζωα τυχαιοποιήθηκαν σε 2 πειραματικά πρωτόκολλα, που περιλάμβαναν 40 κονίκλους το καθένα, ανάλογα με το αν επρόκειτο να υποβληθούν σε μηχανικό τραυματισμό ή όχι. Εν συνεχεία, οι κόνικλοι του κάθε πειραματικού πρωτοκόλλου τυχαιοποιήθηκαν σε 4 ομάδες που περιλάμβαναν 10 ζώα η καθεμιά ως εξής: ομάδα Α- ομάδα αθηρογενετικής δίαιτας (4% δίαιτα εμπλουτισμένη σε χοληστερόλη), ομάδα Β- αθηρογενετική δίαιτα σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη (5 mg/kg/day) ομάδα Γ- αθηρογενετική δίαιτα σε συνδυασμό με ιβαμπραδίνη (5 mg/kg/day) και ομάδα Δ – αθηρογενετική δίαιτα σε συνδυασμό με ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης (5mg/kg/day) και ιβαμπραδίνης (5 mg/kg/day) για 9 εβδομάδες. Μία εβδομάδα αργότερα, διάστημα ικανοποιητικό για την αύξηση των επιπέδων της χοληστερόλης τα πειραματόζωα του πειραματικού πρωτοκόλλου Ι υποβλήθηκαν σε τραυματισμό με μπαλόνι της κατιούσας θωρακικής αορτής μέσω διαδερμικού καθετηριασμού της ωτιαίας αρτηρίας. Στο τέλος των 9 εβδομάδων έγινε ευθανασία των κονίκλων, εκτομή της ανιούσας και της κατιούσας θωρακικής αορτής και ιστολογική / ανοσοϊστοχημική αξιολόγηση με αντισώματα έναντι των αφρωδών μακροφάγων (RAM 11) και της α-ακτίνης λείων μυϊκών κυττάρων (HHF-35). Ενώ, τμήμα της τραυματισθείσας κατιούσας αορτής καταψύχθηκε για μοριακή εκτίμηση της νίτρωσης των πρωτεϊνών με Western Blot. Τέλος, έγινε ιστομορφομετρική ποσοτικοποίηση της υπερπλασίας του νέου έσω χιτώνα και προσδιορισμός του λόγου έσω /μέσου χιτώνα , της αυλικής και της συνολικής περιοχής του αγγείου με το λογισμικό Image J. Αποτελέσματα: Οι τραυματισθείσες κατιούσες αορτές ανέδειξαν ιστολογικά σοβαρότερες αθηρωματικές βλάβες και σημαντική αύξηση του λόγου έσω /μέσου χιτώνα σε σύγκριση με τις μη τραυματισθείσες. Η χορήγηση σιμβαστατίνης πέρα από την ελάττωση των επιπέδων της χοληστερόλης, οδήγησε σε σημαντική ελάττωση του αριθμού των αφρωδών μακροφάγων και των SMCs και σε περαιτέρω αναστολή των αυθόρμητων και των επαγόμενων από αγγειοπλαστική αθηρωματικών βλαβών. Επιπλέον, η σιμβαστατίνη οδήγησε σε σημαντική ελάττωση της υπερπλασίας του έσω χιτώνα και του λόγου έσω /μέσου χιτώνα στις τραυματισθείσες και μη τραυματισθείσες αορτές. Ενώ, η σιμβαστατίνη ανέστειλε σημαντικά την ελάττωση της περιοχής του αυλού και της συνολικής περιοχής της τραυματισθείσας αορτής, διατηρώντας το αγγειακό τοίχωμα σε επίπεδο αντίστοιχο με το φυσιολογικό. Η ιβαμπραδίνη εμφάνισε σημαντική ελάττωση των αφρωδών μακροφάγων στις αυθόρμητες και επαγόμενες από αγγειοπλαστική αθηρωματικές βλάβες, αποκαλύπτοντας μικρότερη αποτελεσματικότητα τη σιμβαστατίνη. Η ιβαμπραδίνη δεν κατόρθωσε να ελαττώσει σημαντικά τον αριθμό των SMCs στις αυθόρμητες βλάβες της ανιούσας και στις επαγόμενες από αγγειοπλαστική αθηρωματικές βλάβες της τραυματισθείσας κατιούσας αορτής. Ωστόσο, εμφάνισε σημαντική ελάττωση των SMCs στις μη τραυματισθείσες κατιούσες αορτές. Η ιβαμπραδίνη ανέστειλε την επαγωγή σοβαρών αυθόρμητων και επαγόμενων από αγγειοπλαστική βλαβών και ελάττωσε σημαντικά την υπερπλασία του έσω χιτώνα και του λόγου έσω / μέσου χιτώνα. Ωστόσο, η ιβαμπραδίνη αποκάλυψε σημαντική απώλεια του αυλού και της συνολικής περιοχής του τραυματισθέντος αγγείου παρά την ελάττωση της υπερπλασίας του έσω χιτώνα. Σε μοριακό επίπεδο η σιμβαστατίνη και η ιβαμπραδίνη ανέστειλαν την επαγόμενη από χοληστερόλη καθώς και την επαγόμενη από χοληστερόλη και αγγειοπλαστική νίτρωση σε θέση τυροσίνης των πρωτεϊνών σε εκχυλίσματα κατιούσας αορτής. Συμπεράσματα: Η σιμβαστατίνη και η ιβαμπραδίνη ανέστειλαν την αθηρογένεση στις τραυματισθείσες με μπαλόνι και μη τραυματισθείσες αορτές υπερλιπιδαιμικών κονίκλων. Ειδικότερα, η σιμβαστατίνη και η ιβαμπραδίνη ανέστειλαν την υπερπλασία του έσω χιτώνα και σε μοριακό επίπεδο ελάττωσαν το οξειδωτικό στρες. Καινοτόμο εύρημα της μελέτης αποτελεί η προστατευτική δράση της σιμβαστατίνης στη διατήρηση του αυλού και στην αναστολή της περιοριστικής αναδιαμόρφωσης του αγγείου, μετά από τραυματισμό με μπαλόνι. Η ιβαμπραδίνη αποκάλυψε σημαντική απώλεια του αυλού και επαγωγή της αρνητικής αναδιαμόρφωσης του αγγείου μετά από τραυματισμό με μπαλόνι. Στο σημείο αυτό πρέπει να τονιστεί η δυνητική ευεργετική δράση της ιβαμπραδίνης στην αναστολή της επαναστένωσης μετά από τοποθέτηση stent, όπου η υπερπλασία του έσω χιτώνα αποτελεί το μοναδικό μηχανισμό επαναστένωσης. Συνεπώς, η σιμβαστατίνη και ιβαμπραδίνη δυνητικά κατέχουν ανασταλτικό ρόλο στην επαναστένωση των στεφανιαίων μετά από τοποθέτηση stent, εύρημα που χρήζει περαιτέρω τεκμηρίωση με κλινικές μελέτες. / Coronary post- angioplasty restenosis constitutes a common complication, depicting arterial wall healing response to mechanical injury. Statins stabilize atherosclerotic plaques either by reducing their lipids levels’ and their thrombogenicity or by restoring endothelial function through anti-inflammatory action. Recent studies demonstrate that ivabradine via heart rate reduction contributes to the reduction of atherosclerotic plaque size. Primary aim of this study is the demonstration of an innovative and safe model of transauricular balloon angioplasty in the descending thoracic aorta of high-cholesterol fed rabbits, as an alternative model of coronary restenosis simulation. In addition, this study was designed to determine if hypercholesterolemic diet promotes the development of spontaneous and angioplasty-induced atherosclerotic lesions and further if simvastatin and ivabradine inhibit atherogenesis and restenosis progression. Materials and Methods: Rabbits randomized in two experimental protocols of 40 animals each, based on the mechanical injury induction or not. Rabbits of each experimental protocol further randomized to 4 groups of 10 animals each, as follows: group A or group of atherogenic diet (4% hypercholesterolemic diet), group B or group of atherogenic diet plus simvastatin (5 mg/kg/day), group C or group of atherogenic diet plus ivabradine (5 mg/kg/day), and group D or group of atherogenic diet plus simvastatin (5 mg/kg/day) combined with ivabradine (5 mg/kg/day) for 9 weeks. A week later, after the sufficient elevation of cholesterol levels, rabbits of experimental protocol I underwent transauricular balloon angioplasty of descending aorta. At the end of 9 weeks, rabbits euthanisized and ascending and descending aortas removed for further histological and immunochemical evaluation with a foam macrophage antibody (RAM-11) and a SMCs a-actin antibody (HHF-35). Furthermore, a segment of descending aortas was frozen for the Western Blot evaluation of protein tyrosine nitration. Also, histomorphometric quantification of intimal thickening, intima /media ratio, lumen and total vessel area was performed using Image J software. Results: Injured thoracic aortas revealed more severe histological lesions and further more significant increase of intima/media ratio compared to non-injured. Beyond its lipid lowering effect, simvastatin resulted in significant reduction of the amount of foam cells and SMCs and further inhibition of spontaneous and angioplasty induced lesions. Moreover, simvastatin reduced significantly intimal thickening and intima / media ratio in both injured and non-injured aortas. Also, simvastatin inhibited significantly the lumen and total vessel reduction after balloon angioplasty. Ivabradine revealed a significant reduction of foam cells in spontaneous and angioplasty induced atherosclerotic lesions, showing less effectiveness compared with simvastatin. Ivabradine did not attempt to reduce significantly the number of SMCs in spontaneous lesions of ascending aortas and in angioplasty-induced lesions, respectively. While, ivabradine reduced significantly the amount of SMCs in non-injured descending aortas. Ivabradine inhibited the development of severe spontaneous and angioplasty-induced atherosclerotic lesions as well as intimal thickening and intima/media ratio. Despite the inhibition of intimal hyperplasia, ivabradine revealed a significant lumen and total vessel area reduction. In molecular level simvastatin and ivabradine inhibited both the cholesterol and cholesterol/ angioplasty induction of tyrosine nitration in proteins of descending aortas. Conclusions: Both simvastatin and ivabradine inhibited atherogenesis in injured and non-injured aortas of hyperlipidemic rabbits. Specifically, simvastatin and ivabradine inhibited intimal thickening and further reduced oxidation stress in molecular level. Innovative finding of the study constitutes the protective effect of simvastatin, concerning the lumen restoration and further the inhibition of constrictive remodelling after balloon angioplasty. Ivabradine revealed a significant lumen loss and further induction of constrictive remodelling after balloon angioplasty. However, it should be noted the potential beneficial impact of ivabradine on restenosis inhibition after stent deployment, as intimal hyperplasia comprises the only mechanism of restenosis in this case. Consequently, simvastatin and ivabradine possess a potentially inhibitory role in coronary restenosis after stent deployment, fact that should be further documented with clinical trials.

L’hypertension artérielle chronique induit une hypertrophie ventriculaire gauche, à l’origine d’une dysfonction diastolique caractérisée par des troubles de la relaxation, de la compliance et du remplissage ventriculaires gauches, le tout aggravé par toute augmentation de la fréquence cardiaque. Le couplage contraction-relaxation physiologique implique, en cas de préservation dans ce contexte d’hypertrophie ventriculaire gauche, que cette dysfonction diastolique s’accompagne d’une dysfonction systolique. Ainsi, ce travail de thèse s’est attaché (1) à caractériser la fonction ventriculaire gauche et le couplage contraction-relaxation à l’aide de la mesure de la torsion et la détorsion, (2) à étudier les mécanismes cellulaires impliqués dans le couplage contraction-relaxation et (3) à explorer les effets d’une stratégie thérapeutique visant à réduire la fréquence cardiaque sur la torsion et la détorsion du ventricule gauche dans un modèle d’hypertension artérielle chronique et d’hypertrophie ventriculaire induites chez le porc chroniquement instrumenté par la perfusion continue d’angiotensine II pendant 28 jours. A J28, la torsion et la détorsion étaient diminuées et la détorsion également retardée au sein du cycle cardiaque, alors que la fraction d’éjection ventriculaire gauche était préservée. Le couplage contraction-relaxation était préservé, tant au niveau du ventricule gauche qu’à l’échelon cardiomyocytaire, suggérant que toute dysfonction diastolique devrait faire rechercher une dysfonction systolique. A J28, ces anomalies fonctionnelles s’accompagnaient d’une diminution de l’expression de la SERCA2a et de sa protéine régulatrice le phospholamban. Des anomalies du récepteur de la ryanodine de type 2 étaient aussi observées avec son hyperphosphorylation et la dissociation de sa protéine régulatrice calstabine 2, à l’origine de fuites calciques systoliques et diastoliques. Ce dernier pourrait ainsi jouer un rôle clé dans la préservation du couplage contraction-relaxation et représenter l’intégrateur entre les anomalies ventriculaire gauche systolique et diastolique observées. Enfin, la réduction pharmacologique de la fréquence cardiaque à J28 par l’ivabradine, un inhibiteur sélectif des canaux If, permettait d’améliorer, en partie par des effets fréquence-indépendants dont les mécanismes cellulaires restent à élucider, tant les anomalies ventriculaire gauche diastolique que systolique, avec une amélioration des temps de contraction et de relaxation isovolumiques, de la torsion et de la détorsion ainsi que du remplissage du ventricule gauche. En l’absence d’hypertrophie ventriculaire gauche, la réduction de la fréquence cardiaque à des valeurs inférieures à 60 batt/min s’accompagnait d’un effet délétère fréquence-dépendant, à l’origine d’une altération isolée de la fonction diastolique caractérisée par une diminution de la détorsion du ventricule gauche et une augmentation de la pression télédiastolique ventriculaire gauche. La caractérisation de la fonction ventriculaire gauche et l’étude du couplage contraction-relaxation par la mesure de la torsion et de la détorsion en cas de décompensation cardiaque restent à déterminer. / Chronic hypertension induces left ventricular (LV) hypertrophy, resulting in abnormalities in LV relaxation, passive stiffness and filling. The higher the heart rate, the more pronounced the LV diastolic dysfunction. Moreover, in the normal heart, there is a tight coupling between LV contraction and relaxation, implying that in case of preserved contraction-relaxation coupling during LV hypertrophy, there is no diastolic dysfunction without systolic dysfunction. Thus, the three main objectives of this thesis were to investigate 1) the LV function and contraction-relaxation coupling with LV twist and untwist, which represent LV myocardial deformation during systole and diastole, 2) the cellular mechanisms of the LV contraction-relaxation coupling and 3) the effects effects of heart rate reduction on LV twist and untwist in the context of chronic hypertension and LV hypertrophy. All experiments were conducted in a pig model of chronic hypertension and LV hypertrophy induced by four weeks of continuous angiotensin II infusion. Chronic angiotensin II infusion decreased LV twist and untwist but also delayed LV untwist in the cardiac cycle, whereas the LV ejection fraction was preserved. The contraction-relaxation coupling was preserved as illustrated by the strong relationship between LV twist and untwist. The contraction-relaxation coupling was also preserved at the level of cardiomyocytes. This implies that LV hypertrophy is associated with concomitant LV diastolic and systolic dysfunction despite preserved LV ejection fraction. Thus, LV diastolic dysfunction is always accompanied by LV systolic dysfunction, i.e., the discovery of LV diastolic dysfunction with preserved ejection fraction might imply the track of LV systolic dysfunction. At the cellular level, LV systolic and diastolic dysfunctions were associated to aberrant calcium handling with a remodelling of the type 2 ryanodine receptor calcium release channel (RyR2), i.e., PKA-hyperphosphorylation and depletion of calstabin 2 (FKBP12.6). RyR2 were leaky and hypersensitive to cytosolic calcium, during both the contraction and the relaxation phases. Since both LV systolic and diastolic dysfunctions were associated to leaky and hypersensitive RyR2 channels, it might suggest considering RyR2 as an integrator contributing to control contraction-relaxation coupling during chronic hypertension and LV hypertrophy. Finally, we investigated the effects of heart rate reduction induced by ivabradine, an If-channel blocker, which does not modify atrioventricular or LV conduction and is devoid of any intrinsic negative inotropic or lusitropic effects. In the context of chronic hypertension and LV hypertrophy, ivabradine improved both LV systolic and diastolic functions, as attested by the improvement in contraction and relaxation times, LV twist and untwist as well as LV filling. Heart-rate independent effects of ivabradine, i.e., pleiotropic effects, participate to its beneficial effect. However, the cellular mechanisms of these beneficial effects of ivabradine were not elucidated and require further investigations. In normal heart, when heart rate was reduced to a low level (approximately <60 beats/min) with ivabradine, LV twist was not affected but LV diastolic function was altered as suggested by decreased LV untwist parameters and increased LV end-diastolic pressure. Investigation of contraction-relaxation coupling during decompensation from stable LV hypertrophy remains a goal to achieve.

Les cardiopathies ischémiques sont une cause majeure de mortalité cardiovasculaire pouvantaboutir à la mort subite par fibrillation ventriculaire (FV). Un des objectifs thérapeutiqueschez les coronariens est de diminuer la demande en O2 par réduction de la fréquencecardiaque (RFC). Plusieurs médicaments dont les bêta-bloquants et inhibiteurs calciquesrépondent à cet objectif, mais peuvent être responsable d'altération de la contractilitécardiaque et d'effets secondaires limitant leur utilisation. Nous nous sommes intéressés auxeffets d'un inhibiteur sélectif du courant pacemaker If, l'ivabradine (IVA) dontl'administration induit une RFC sinusale. L'objectif de ce travail a été d'évaluer l'impact dela RFC sur la propension à la FV et de comprendre les mécanismes fonctionnels etmétaboliques impliqués. Un premier travail a été réalisé sur un modèle d'ischémiemyocardique aigue. Dans un second travail l'impact de la RFC sur la sélection des substratspour la production d'énergie a été évalué sur coeur isolé et perfusé en mode travaillant. Nosrésultats démontrent que l'IVA dans les deux modèles a induit une RFC qui était associée invivo à une amélioration de la perfusion coronaire, une préservation de la structuremitochondriale et du statut énergétique myocardique, réduisant la propension à la FV. Exvivo, la RFC n'a pas modifié la sélection des substrats et le statut énergétique. Enthérapeutique, il est important d'améliorer les conditions tissulaires et de réduire la perte desubstrats lors d'ischémie myocardique, l'IVA semble répondre à cette attente. Son effetspécifique sur l'automaticité sinusale lui confère la possibilité d'agir en préventif et en curatif

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Introdução. Frequência cardíaca (FC) elevada é reconhecida como um fator prognóstico de maior mortalidade na insuficiência cardíaca aguda descompensada (ICAD). Entretanto, pouco se conhece sobre os efeitos da redução da FC na evolução de pacientes com ICAD em ritmo sinusal, não havendo estudo clínico desenhado especificamente para o esclarecimento desta questão até o momento. Objetivos. Avaliar a eficácia e segurança da redução da FC através da inibição da corrente I(f) atrial em pacientes hospitalizados com ICAD em ritmo sinusal. Avaliar os efeitos de curto prazo da redução da FC nos parâmetros hemodinâmicos e de função ventricular por ecocardiografia e sobre os biomarcadores séricos de IC. Métodos. Estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, unicêntrico. Os critérios de inclusão foram admissão por ICAD, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40%, FC >80 bpm, INTERMACS >= 3 e ritmo sinusal. Os participantes do estudo (n=46, 48% feminino, idade média de 48±15 anos) receberam tratamento da ICAD orientado por diretriz e 5 mg de ivabradina (N = 23) ou placebo (N = 23) de 12/12 horas por 1 mês. Os desfechos estudados foram a variação em relação ao basal, aferida no quinto dia de intervenção, das seguintes variáveis: FC, pressão arterial sistêmica; volume sistólico (VS), índice cardíaco (Icar), FEVE, strain longitudinal global do VE (SLG-VE), índice de performance do miocárdio (IPM), relação E/A, tempo de desaceleração da onda E (TD onda E), relação E/e´, excursão sistólica máxima do anel tricúspide lateral (TAPSE), velocidade sistólica máxima do anel tricúspide lateral (s´), variação fracional da área do ventrículo direito (VFA), strain longitudinal global do ventrículo direito (SLG-VD), peptídeo natriurético tipo B (BNP), troponina, proteína C reativa (PCR), creatinina e NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin). Os pacientes foram acompanhados durante a internação e após a alta até o sexto mês, ou até a ocorrência de um evento cardiovascular pré-especificado. Resultados. A ivabradina reduziu significativamente a FC em comparação com o placebo (-14 ± 5 vs 0,2 ± 6 bpm, p < 0,001). A redução da FC acompanhou-se de melhora na FEVE (5,5 ± 15 vs -3,0 ± 11%, p = 0,03), no VS do VE (5,8 ± 11 vs -1,8 ± 10 mL, p = 0,02), no SLG-VD (2,0± 2,2 versus 0,3 ± 3,1%, p = 0,007), no TAPSE (1,6 ± 2,4 vs. -0,2 ± 1,7 mm, p = 0,004), na VFA (5,1 ± 7,8 vs -1,4 ± 4,5%, p = 0,001) e na s´ (0,5 ± 1,3 vs. -0.4 ± 1,0 cm/s, p = 0,009). Não houve diferença na pressão arterial sistêmica, Icar, IPM, TD onda E, BNP, troponina, PCR, NGAL e creatinina. Dos 46 pacientes, 24 (52%) apresentaram eventos adversos durante o acompanhamento, com 6 óbitos e 3 transplantes no grupo placebo e 5 óbitos e 2 transplantes no grupo tratado com ivabradina. A FC no quinto dia da intervenção foi um forte preditor de eventos de acordo com o modelo de risco proporcional de Cox (HR 1,08 [IC95% 1,03-1,12], p < 0.001), mesmo quando corrigida pela idade, tempo de diagnóstico de IC e gênero. Conclusão. Os dados sugerem que a inibição da I(f) reduz de forma segura a FC em pacientes admitidos por ICAD em ritmo sinusal, com benefício para a função cardíaca global. Nosso estudo sugere que a FC elevada pode ser considerada um potencial alvo terapêutico em pacientes com ICAD em ritmo sinusal, sendo necessário um estudo multicêntrico sobre o tema / Introduction. Elevated heart rate (HR) is a known prognostic factor of higher mortality in acute decompensated heart failure (ADHF). However, little is known about the effects of HR reduction on the progression of patients with ADHF in sinus rhythm, and there was no clinical study specifically designed to clarify this issue to date. Aims. To evaluate the efficacy and safety of HR reduction through inhibition of the atrial I(f) current in patients hospitalized with ADHF in sinus rhythm. To evaluate the short-term effects of HR reduction on hemodynamic and ventricular function parameters by echocardiography and on serum biomarkers of HF. Methods. Randomized, double-blind, placebo-controlled, single-center clinical trial. Inclusion criteria were ADHF, left ventricle ejection fraction (LVEF) <40%, HR >80 bpm, INTERMACS >= 3 and sinus rhythm. Participants in the study (n = 46, 48% female, mean age 48 ± 15 years) received guideline-guided treatment for ADHF and 5 mg ivabradine (N = 23) or placebo (N = 23) 12/12 hours for 1 month. Outcomes were change from baseline measured on the fifth day of intervention for the following variables: HR, systemic arterial pressure, LV stroke volume (LVSV), cardiac index (CI), LVEF, LV global longitudinal strain (LV-GLS), myocardial performance index (MPI), E/A, E wave deceleration time (E wave DT), E/e\' ratio, tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE), tricuspid annular plane peak-systolic velocity (s´), right ventricle (RV) fractional area change (FAC), RV global longitudinal strain (RV-GLS), B-type natriuretic peptide (BNP), troponin, reactive C protein (RCP), creatinine, and neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL). Patients were followed up during hospitalization and after discharge until the sixth month, or until the occurrence of a pre-specified cardiovascular event. Results. Ivabradine significantly reduced HR compared with placebo (-14 ± 5 vs 0.2 ± 6 bpm, p < 0.001). The HR reduction was accompanied by improvement in LVEF (5.5 ± 15 vs -3.0 ± 11%, p = 0.03), LVSV (5.8 ± 11 vs -1.8 ± 10 mL, p = 0.02), RV-GLS (2.0 ± 2.2 versus 0.3 ± 3.1%, p = 0.007), TAPSE (1.6 ± 2.4 vs. -0.2 ± 1,7 mm, p = 0.004), FAC (5.1 ± 7.8 vs -1.4 ± 4.5%, p = 0.001) and s´ (0.5 ± 1.3 vs. -0.4 ± 1.0 cm / s, p = 0.009). There was no difference in systemic arterial pressure, CI, MPI, E wave TD, BNP, troponin, RCP, NGAL and creatinine. Of the 46 patients, 24 (52%) presented events during follow-up, with 6 deaths and 3 transplants in placebo group and 5 deaths and 2 transplants in ivabradine group. HR on the fifth day of the intervention was a strong event predictor according to Cox proportional hazards model (HR 1.08 [95% CI 1.03-1.12], even when corrected for age, time from diagnosis of HF and gender. Conclusion. The data suggest that I(f) inhibition safely reduces HR in patients admitted with ADHF in sinus rhythm, with benefit to global cardiac function. Our study suggests that elevated HR may be considered a potential therapeutic target in patients with ADHF in sinus rhythm, requiring a multicenter study on the subject