Staphylococcus aureus is a major threat to public health systems all over the globe. This second most cause of nosocomial infections is able to provoke a wide variety of different types of infection in humans and animals, ranging from superficial skin and skin structure infections to invasive disease like sepsis or pneumonia. But not enough, this pathogen is also notorious in acquiring and/or developing resistance to antimicrobial compounds, thus limiting available treatment options severely. Therefore, development of new compounds and strategies to fight S. aureus is of paramount importance. But since only 1 out of 5 compounds, which entered clinical trials, becomes a drug, the preclinical evaluation of promising compounds has to be reconsidered, too. The aim of this thesis was to address both sides of this problem: first, to improve preclinical testing by incorporating in vivo imaging technologies to the preclinical testing procedure in order to acquire additional and clearer data about efficacy of promising compounds and second, by evaluating lysostaphin, which is a promising, new option to fight S. aureus infections. The first aim of this thesis focused on the establishment of a dual modality in vivo imaging platform, consisting of Bioluminescence Imaging (BLI) and Magnetic Resonance Imaging (MRI), to offer detailed insights into the course and gravity of S. aureus infection in the murine thigh infection model. Since luciferase-expressing S. aureus strains were generated in former studies and enabled thus bioluminescence imaging of bacterial infection, this technology should be implemented into the compound evaluation platform in order to non-invasively track the bacterial burden over time. MRI, in contrast, was only rarely used in earlier studies to visualize and measure the course of infection or efficacy of anti-bacterial therapy. Thus, the first set of experiments was performed to identify benefits and drawbacks of visualizing S. aureus infections in the mouse model by different MR methods. Native, proton-based MR imaging showed in this regard increased T2 relaxation times in the infected thigh muscles, but it was not possible to define a clear border between infected and uninfected tissue. Iron oxide nanoparticles and perfluorocarbon emulsions, two MR contrast agents or tracer, in contrast, offered this distinction. Iron oxide particles were detected in this regard by their distortion of 1H signal in proton-based MRI, while perfluorocarbon emulsion was identified by 19F MRI. Mammals do not harbor sufficient intrinsic amounts of 19F to deliver specific signal and therefore, 19F MR imaging visualizes only the signal of administered perfluorocarbon emulsion. The in vivo accumulation of perfluorocarbon emulsion can be imaged by 19F MRI and overlayed on a simultaneously acquired 1H MR image, which shows the anatomical context in clear detail. Since this is advantageous compared to contrast agent based MR methods like iron oxide particle-based MRI, further experiments were performed with perfluorocarbon emulsions and 19F MRI. Experimental studies to elucidate the accumulation of perfluorocarbon emulsion at the site of infection showed robust 19F MR signals after administration between day 2 and at least day 8 p.i.. Perfluorocarbon emulsion accumulated in all investigated mice in the shape of a ‘hollow sphere’ at the rim of the abscess area and the signal remained stable as long as the infection prevailed. In order to identify the mechanism of accumulation, flow cytometry, cell sorting and histology studies were performed. Flow cytometry and cell sorting analysis of immune cells at the site of infection showed that neutrophils, monocytes, macrophages and dendritic cells carried contrast media at the site of infection with neutrophils accounting for the overwhelming portion of perfluorocarbon signal. In general, most of the signal was associated with immune cells, thus indicating specific immune cell dependent accumulation. Histology supported this observation since perfluorocarbon emulsion related fluorescence could only be visualized in close proximity to immune cell nuclei. After establishing and testing of 19F MRI with perfluorocarbon emulsions as infection imaging modality, the effects of antibiotic therapy upon MR signal was investigated in order to evaluate the capability of this modality for preclinical testing procedure. Thus, the efficacy of vancomycin and linezolid, two clinically highly relevant anti - S. aureus compounds, were tested in the murine thigh infection model. Both of them showed reduction of the colony forming units and bioluminescence signal, but also of perfluorocarbon emulsion accumulation strength and volume at the site of infection, which was visualized and quantified by 19F MRI. The efficacy pattern with linezolid being more efficient in clearing bacterial infection was shown similarly by all three methods. In consequence, 19F MRI with perfluorocarbon emulsion as MR tracer proved to be capable to visualize antibacterial therapy in preclinical testing models. The next step was consequently to evaluate a promising new compound against S. aureus infections. Thus, lysostaphin, an endo-peptidase that cleaves the cell wall of S. aureus, was tested in different concentrations alone or in combination with oxacillin for efficacy in murine thigh and catheter associated infection models. Lysostaphin only in the concentration of 5 mg/kg body weight or combined with oxacillin in the concentration of 2 mg/kg showed strong reduction of bacterial burden by colony forming unit determination and bioluminescence imaging in both models. The perfluorocarbon accumulation was investigated in the thigh infection model by 19F MRI and was strongly reduced in terms of volume and signal strength in both above-mentioned groups. In general, lysostaphin showed comparable or superior efficacy than vancomycin or oxacillin alone. Therefore, further development of lysostaphin for the treatment of S. aureus infections is recommended by these experiments. Overall, the antibiotic efficacy pattern of all applied antibiotic regimens was similar with all three applied methods, demonstrating the usefulness of MRI for antibiotic efficacy testing. Importantly, treatment with oxacillin either alone or in combination with lysostaphin resulted in stronger perfluorocarbon emulsion accumulation at the site of infection than expected compared to the results from bioluminescence imaging and colony forming unit determination. This might be an indication for immunomodulatory properties of oxacillin. Further murine infection experiments demonstrated in this context a differential release of cytokine and chemokines in the infected thigh muscle in dependence of the applied antibacterial therapy. Especially treatment with oxacillin, but to a less degree with minocycline or linezolid, too, exhibited high levels of various cytokines and chemokines, although they reduced the bacterial burden efficiently. In consequence, possible immunomodulatory effects of antibacterial compounds have to be taken into account for future applications of imaging platforms relying on the visualization of the immune response. However, this observation opens a new field for these imaging modalities since it might be extraordinary interesting to study the immunomodulatory effects of compounds or even bacterial factors in vivo. And finally, a two modality imaging platform which combines methods to visualize on the one hand the bacterial burden and on the other hand the immune response offers an innovative, new platform to study host-pathogen interaction in vivo in a non-invasive fashion. In summary, it could be shown that perfluorocarbon emulsions accumulate in immune cells at the site of infection in the murine S. aureus thigh infection model. The accumulation pattern shapes a ‘hollow sphere’ at the rim of the abscess area and its size and perfluorocarbon content is dependent on the severity of disease and/or efficacy of antibiotic therapy. Thus, 19F MRI with perfluorocarbon emulsions is a useful imaging modality to visualize sites and course of infection as well as to evaluate promising antibacterial drug candidates. Furthermore, since the accumulation of tracer depends on immune cells, it might be additionally interesting for studies regarding the immune response to infections, auto-immune diseases or cancer, but also to investigate the efficacy of immunomodulatory compounds and immunization. / Staphylococcus aureus ist als zweithäufigste Ursache nosokomialer Infektionen eine ernste Bedrohung für Gesundheitssysteme weltweit. Dieses Pathogen ist in der Lage eine Vielzahl verschiedener Krankheitsformen, von oberflächlichen Wund- und Gewebsinfektionen bis hin zu invasiven Erkrankungen wie Bakteriämie oder Pneumonie, in Mensch und Tier zu verursachen. Zudem erwies sich dieser Krankheitserreger in der Vergangenheit als höchst anpassungsfähig durch den Erwerb oder die Entwicklung von Resistenzen gegenüber antibakterieller Substanzen, wodurch die Verfügbarkeit wirksamer Therapiemöglichkeiten drastisch eingeschränkt wurde. Aus diesem Grund ist die Entwicklung neuer Antibiotika und Behandlungsstrategien gegen S. aureus Infektionen von enormem gesellschaftlichem Interesse. Da aber lediglich eine von fünf Substanzen, die in klinische Studien eintreten, später als Medikament zugelassen wird, sollte die präklinische Evaluierung neuer, vielversprechender Therapeutika ebenso verbessert und überdacht werden. Diese Doktorarbeit addressiert in diesem Zusammenhang beide Facetten: zum einen wurde durch Einbeziehung von in vivo Bildgebungstechnologien ein deutlicheres Bild von der Effizienz neuer Substanzen während der präklinischen Evaluierung ermöglicht, zum anderen wurde mit Lysostaphin eine neuartige Substanzklasse zur Behandlung von S. aureus Infektionen getestet. Primärziel dieser Arbeit war deshalb die Entwicklung und Etablierung einer dualen Bildgebungsplattform bestehend aus Biolumineszenz- (BLI) und Kernspintomografischer (MRI) Bildgebung, um detaillierte Einblicke in Verlauf und Schwere von S. aureus Infektionen im Muskelinfektionsmodell der Maus zu ermöglichen. Die Biolumineszenzbildgebung bakterieller Infektionen wurde durch die Entwicklung von Luziferase-exprimierenden S. aureus Stämmen bereits in früheren Arbeiten ermöglicht und wurde in die Bildgebungsplatform integriert, um die Entwicklung der Bakterienlast nicht-invasiv verfolgen zu können. Kernspintomografie wurde in früheren Arbeiten hingegen kaum zur Darstellung der Effizienz anti-bakterieller Therapien während der Präklinik verwendet. Aus diesem Grund dienten die ersten Experimente zur Erkennung von Vor- und Nachteilen der Darstellung von S. aureus Infektionen im Tiermodell durch verschiedene Kernspintomografische Bildgebungsmethoden. Native, Protonen-basierte Kernspintomografie wies verlängerte T2 Relaxationszeiten im infizierten Muskelgewebe nach, doch eine klare Eingrenzung des infizierten Bereiches war nicht möglich. Die Anwendung von Eisenoxid und Perfluorcarbon Nanopartikeln, zwei Kontrastmittel zur Kernspintomografie, ermöglichte ebendiese. Eisenoxid Nanopartikel wurden durch ihren Signalstöreffekt auf das MR Protonensignal detektiert, während Perfluorcarbon Emulsionen durch 19F basierte Kernspintomografie nachgewiesen wurden. Säugetiere verfügen nicht über ausreichende Mengen von 19F Atomen, um ein spezifisches Signal zu liefern, weshalb 19F Kernspintomografie lediglich applizierte Perfluorcarbon Emulsion in vivo abbilden kann. Dieses Bild kann dann über ein zugleich aufgenommenes Protonen MR Bild gelegt werden, wodurch die Akkumulation des Kontrastmittels im Detail in anatomischer Umgebung dargestellt werden kann. Da es sich hierbei um einen Vorteil gegenüber anderen Kontrastmittel-basierten MR Bildgebungsmethoden wie Eisenoxid Nanopartikel gestützter Kernspintomografie handelt, wurden nachfolgende Experimente mit Perfluorcarbon Emulsionen durchgeführt. Studien zur Bildgebung der Perfluorcarbon Akkumulation am Infektionsherd des Muskelabszessmodels von S. aureus in der Maus zeigten deutliches 19F MR Signal nach Gabe zwischen Tag 2 und Tag 8 p.i.. In allen untersuchten Tieren zeigte sich eine Ansammlung des Kontrastmittels in Form einer Hohlkugel um den Abszessbereich, wobei das Signal während der gesamten Infektion stabil war. Um den Akkumulationsmechanismus zu identifizieren, wurden Durchflusszytometrie-, Zellseparations- und histologische Experimente durchgeführt. In diesem Zusammenhang erwiesen sich Neutrophile, Makrophagen, Monozyten und Dendritische Zellen als Perfluorcarbon-tragende Immunzelltypen, wobei das Gros an Kontrastmittel in Neutrophilen nachgewiesen werden konnte. Im Allgemeinen war der Großteil des Perfluorcarbonsignals mit Immunzellen assoziert, weshalb eine spezifische Immunzell-abhängige Akkumulation wahrscheinlich erscheint. Die histologischen Untersuchungen stützten diese Beobachtung, da die Kontrastmittel assoziierten Fluoreszenzmarker nur in der Nähe von Immunzellnuclei gefunden werden konnten. Die Etablierung von 19F Kernspintomografie mit Perfluorcarbon Emulsionen als Infektionsbildgebungsmethode ermöglichte im nächsten Schritt die Untersuchung von antibakterieller Therapie auf das MR Signal, um die Eignung dieser Methode für die Präklinik zu evaluieren. Deshalb wurden die Wirksamkeit von Vancomycin und Linezolid, zweier klinisch höchst relevanter Antibiotika zur Behandlung von S. aureus Infektionen, im Muskelabszessmodel der Maus untersucht. Beide erwiesen sich als effizient in der Verringerung der bakteriellen Last im infizierten Muskel und des Bakterien-Biolumineszenzsignals, aber auch bei der Reduktion der Stärke und des Volumens der Perfluorcarbon Akkumulation am Infektionsherd, die durch 19F Kernspintomografie dargestellt und vermessen wurde. Alle drei Methoden zeigten dabei das gleiche Effizienzmuster nach dem Linezolid wirksamer bei der Bekämpfung der Infektion war. Folglich erwies sich 19F Kernspintomografie mit Perfluorcarbon Emulsionen als effektiv um den antibakteriellen Effekt von Antibiotika in präklinischen Modellen zu untersuchen. Konsequenterweise wurde im nächsten Schritt eine neuartige Substanz zur Behandlung von S. aureus Infektionen mit Hilfe der Bildgebungsplattform untersucht: Lyostaphin. Diese Endopeptidase schneidet spezifisch die Zellwand von S. aureus und wurde in verschiedenen Konzentrationen oder in Kombination mit Oxacillin im Muskelabszess- oder Katheterinfektionsmodell der Maus gestestet. Lysostaphin in der Konzentration von 5 mg/kg Körpergewicht (Maus) oder Lysostaphin in der Konzentration von 2 mg/kg in Kombination mit Oxacillin führten zu einer starken Verringerung der Bakterienlast und des Biolumineszenzsignals in beiden Modellen. Die Ansammlung von Perfluorcarbon Kontrastmittel war zudem in diesen beiden Gruppen stark reduziert im Vergleich zur Negativkontrolle und den mit Vancomycin und Oxacillin behandelten Tieren. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass Lysostaphin eine vergleichbare oder bessere Wirksamkeit als Vancomycin oder Oxacillin alleine lieferte. Aus diesem Grund scheint eine Weiterentwicklung dieser Substanz zur Behandlung von S. aureus empfohlen. Der Nutzen der Bildgebungsplattform wurde in diesen Experimenten zudem dadurch deutlich, dass alle drei Methoden zur Bestimmung der Schwere der Erkrankung ähnliche Wirksamkeiten der Antibiotika anzeigten. Dennoch muss festgestellt werden, dass die Gruppen, die Oxacillin entweder alleine oder in Kombination mit Lysostaphin erhielten, stärkere Perfluorocarbon Akkumulation am Infektionsherd aufwiesen als von den Bakterienlast- oder Biolumineszenz-Ergebnissen zu erwarten gewesen wäre. Ein Grund hierfür könnten mögliche immunomodulatorischen Effekte von Oxacillin sein. Tatsächlich zeigten weitere Experimente Variationen in den Konzentrationen von Cytokinen und Chemokinen im infizierten Muskel in Abhängigkeit der verwendeten Antibiotikatherapie. Besonders die Behandlung mit Oxacillin, in geringerem Maße aber auch mit Minocyclin oder Linezolid, führte zu erhöhten Konzentrationen, wenngleich die Bakterienlast deutlich reduziert werden konnte. Folglich sollten mögliche immuno-modulatorischen Effekte antibakterieller Substanzen bei zukünftiger Anwendung von Bildgebungsplattform, die auf dem Markieren von Immunzellen basieren, mit ins Kalkül gezogen werden. Auf der anderen Seite eröffnet diese Beobachtung ein neues Anwendungsfeld für diese Bildgebungsmethoden, da es außerordentlich interessant erscheint, damit immuno-modulatorische Substanzen oder bakterielle Faktoren in vivo zu untersuchen. Zu guter Letzt, ermöglicht diese Bildgebungsplattform, die Methoden zur Darstellung der bakteriellen Last auf der einen und des Immunsystems auf der anderen Seite verknüpft, eine innovative, neue Möglichkeit Wirt-Pathogen Interaktionen nicht-invasiv und in vivo studieren zu können. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass Perfluorcarbon Emulsionen in Immunzellen am Infektionsherd des S. aureus Muskelabszessmodells der Maus akkumulieren. Die Ansammlung formt eine Hohlkugel am Rand des Abszessbereiches, deren Größe und Fluorgehalt von der Schwere der Erkrankung und/oder der Wirksamkeit der angewandten Antibiotikatherapie abhängt. Aus diesem Grund erwies sich 19F Kernspintomografie mit Perfluorcarbon Emulsionen als Kontrastmittel als nützliche Platform zur präklinischen Evaluierung antibakterieller Substanzen. Weiterhin erscheint diese Methode wegen der Akkumulation des Kontrastmittels in Immunzellen, als interessant zum Studium der Immunantwort gegenüber Infektionen, aber auch Krebs oder Autoimmunerkrankungen sowie zur Erforschung von immuno-modulatorischen Substanzen und Impfansätzen.

In this work, a model-based acceleration of parameter mapping (MAP) for the determination of the tissue parameter T1 using magnetic resonance imaging (MRI) is introduced. The iterative reconstruction uses prior knowledge about the relaxation behavior of the longitudinal magnetization after a suitable magnetization preparation to generate a series of fully sampled k-spaces from a strongly undersampled acquisition. A Fourier transform results in a spatially resolved time course of the longitudinal relaxation process, or equivalently, a spatially resolved map of the longitudinal relaxation time T1. In its fastest implementation, the MAP algorithm enables the reconstruction of a T1 map from a radial gradient echo dataset acquired within only a few seconds after magnetization preparation, while the acquisition time of conventional T1 mapping techniques typically lies in the range of a few minutes. After validation of the MAP algorithm for two different types of magnetization preparation (saturation recovery & inversion recovery), the developed algorithm was applied in different areas of preclinical and clinical MRI and possible advantages and disadvantages were evaluated. / Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein modellbasiertes Verfahren namens MAP (engl. Model-based Acceleration of Parameter mapping) für die Bestimmung des T1-Gewebeparameters mittels Magnetresonanztomographie (MRT) entwickelt. Dieser iterative Algorithmus verwendet das Vorwissen über den nach einer Magnetisierungspräparation zu erwartenden Signalverlauf, um aus einer im Anschluss an eine initiale Präparation aufgenommene zeitliche Serie stark unterabgetasteter k-Räume eine Serie voll abgetasteter k-Räume zu generieren.Eine Fourier-Transformation dieser Serie in den Bildraum zeigt den örtlich aufgelösten zeitlichen Verlauf der longitudinalen Relaxation, was eine Kartierung des Gewebeparameters T1 ermöglicht. In seiner schnellsten Form ermöglicht dieses Verfahren die Rekonstruktion einer T1-Karte aus einem innerhalb weniger Sekunden nach einer passenden Magnetisierungspräparation aufgenommenen radialen Gradienten-Echo-Datensatz, während die Messdauer herkömmlich verwendeter T1-Bestimmungstechniken üblicherweise im Bereich von einigen Minuten liegt. Nach der Validierung des MAP-Algorithmus für zwei unterschiedliche Arten der Magnetisierungspräparation (Sättigungspräparation, Inversion) wurde die entwickelte Technik im Rahmen dieser Arbeit in verschiedenen Bereichen der präklinischen und klinischen MRT angewendet und mögliche Vor- und Nachteile untersucht.

Universiẗat, Diss., 2006--Leipzig.

Ziel der Arbeit war es die Quantifizierung funktioneller bzw. mikrostruktureller Parameter des Herzmuskels mit Hilfe T1-basierter Methoden zu verbessern. Diese Methoden basieren darauf, die gewünschte Information durch eine geeignete Präparation der Magnetisierung bzw. durch die Gabe von Kontrastmittel in den Zeitverlauf der longitudinalen Relaxation zu kodieren. Aus der Änderung der Relaxationszeit läßt sich dann die gewünschte Information bestimmen. Dafür sollte sowohl der Einfluß der Anatomie als auch derjenige der Meßmethodik auf die Bestimmung der longitudinalen Relaxationszeit und damit auf die Quantifizierung der Funktion bzw. Mikrostrukturparameter untersucht werden. Speziell der Einfluß der Bildgebungssequenz führt dazu, daß nur eine scheinbare Relaxationszeit gemessen wird. Während dies keinen Einfluß auf die T1-basierte Bestimmung der untersuchten Mikrostrukturparameter hatte, ergab sich für die Perfusionsquantifizierung eine deutliche Abhängigkeit von den Parametern der verwendeten IRLL-Sequenz. Um diesen Einfluß gerecht zu werden, wurden an die Meßmethodik angepaßte Gleichungen zur Bestimmung der Perfusion gefunden mit denen die systematischen Abweichungen korrigiert werden können. Zusätzlich reduzieren die angepaßten Gleichungen die Anforderungen bezüglich der Inversionsqualität im schichtselektiven Experiment. Dies wurde in einem weiteren Projekt bei der Bestimmung der Nierenperfusion im Mausmodell ausgenutzt. Neben der Untersuchung der Auswirkungen der Meßmethode wurde auch der Einfluß der anatomischen Besonderheiten des Blutkreislaufs am Herzen auf die Parameterquantifizierung mittels T1-basierter Methoden untersucht. Es konnte gezeigt werden, daß auf Grund der Anatomie des Herzens bei typischen Orientierungen der Bildgebungsschicht, auch bei der schichtselektiven Inversionspräparation der Magnetisierung des Herzmuskels ein Anteil des Blutpools invertiert wird. Daraus folgt, daß die vereinfachende Annahme, nach welcher bei schichtselektiver Präparation in Folge von Perfusion nur Blut mit Gleichgewichtsmagnetisierung den Herzmuskel erreicht, nicht erfüllt ist. Es konnte gezeigt werden, daß dies bei Perfusion zu einer deutlichen Unterschätzung der berechneten Perfusionswertes führt. Um mit diesem Problem umgehen zu können, wurde aufbauend auf einem vereinfachten Modell der zeitlichen Entwicklung der Blutmagnetisierung eine Korrektur für die Bestimmung der Perfusionswerte gefunden welche den Einfluß der anatomischen Besonderheiten berücksichtigt. Das für die Perfusionskorrektur eingeführte Model prognostiziert ebenso, daß auch bei schichtselektiver Inversion die T1-basierte Bestimmung der untersuchten Mikrostrukturparameter von der Perfusion abhängig wird und eine systematische Überschätzung der quantifizierten Werte verursacht. Da die Perfusion im Kleintier deutlich höher ist als im Menschen, ist dieser Einfluß besonders in der präklinischen Forschung zu beachten. So können dort allein durch verminderte Perfusion deutliche Änderungen in den bestimmten Werten der Mikrostrukturparameter erzeugt werden, welche zu einer fehlerhaften Interpretation der Ergebnisse führen und somit ein falsches Bild für die Vorgänge im Herzmuskel suggerieren. Dabei bestätigt der Vergleich mit experimentellen Ergebnissen aus der Literatur die Vorhersagen für das Rattenmodell. Beim Menschen ist der prognostizierte Effekt deutlich kleiner. Der prognostizierte Fehler bspw. im RBV-Wert liegt in diesem Fall bei etwa 10% und wird üblicherweise in der aktuellen Forschung vernachlässigt. Inwieweit dies in er klinischen Forschung gerechtfertigt ist, muß in weiteren Untersuchungen geklärt werden. Den untersuchten Methoden zur Bestimmung von funktionellen und mikrostrukturellen Parametern ist gemein, daß sie eine exakte Quantifizierung der longitudinalen Relaxationszeit T1 benötigen. Dabei ist im Kleintierbereich die klassische IRLL-Methode als zuverlässige Sequenz zur T1-Quantifizierung etabliert. In der klinischen Bildgebung werden auf Grund der unterschiedlichen Zeitskalen und anderer technischer Voraussetzungen andere Anforderungen an die Datenakquisition gestellt. Dabei hat in den letzten Jahren die MOLLI-Sequenz große Verbreitung gefunden. Sie ist eine Abwandlung der IRLL-Sequenz, bei der mit einer bSSFP-Bildgebungssequenz getriggert ganze Bilder während eines Herzschlages aufgenommen werden. Die MOLLI-Sequenz reagiert dabei empfindlich auf die Wartezeiten zwischen den einzelnen Transienten. Um mit diese Problematik in den Griff zu bekommen und gleichzeitig die Meßzeit verkürzen zu können wurde eine neue Methode zum Fitten der Daten entwickelt, welche die Abhängigkeit der scheinbaren Relaxationszeit von der Wartezeit zwischen den einzelnen Transienten, sowie der mittleren Herzrate fast vollständig eliminiert. Diese Methode liefert für das ganze klinisch Spektrum an erwarteten T1-Zeiten, vor und nach Kontrastmittelgabe, stabile Ergebnisse und erlaubte ein deutliche Verkürzung der Meßzeit, ohne die Anzahl der aufgenommenen Meßzeitpunkte zu reduzieren. Dies wurde in einer initialen klinischen Studie genutzt, um ECV-Werte in Patienten zu bestimmen. Ein Nachteil der Verwendung der MOLLI-Sequenz ist, daß nur die scheinbare Relaxationszeit aus den Fit der Meßdaten bestimmt wird. Die standardmäßig genutzte Korrektur benutzt aber dem gefitteten Wert der Gleichgewichtsmagnetisierung um den wahren T1-Wert zu bestimmen. Somit ist es für die Bestimmung des T1-Wertes notwendig, die Qualität der Inversionspräparation zu kennen. Auf Basis der neuen Fitmethode wurde eine Anpassung der MOLLI-Sequenz demonstriert, welche die Bestimmung der Gleichgewichtsmagnetisierung unabhängig von der Qualität der Inversionspräparation erlaubt. Dafür verlängert sich die Meßdauer lediglich um einen Herzschlag um in geeigneter Weise ein zusätzliches Bild aufnehmen zu können. Abschließend wurde in dieser Arbeit der Signal-Zeit-Verlauf der MOLLI-Sequenz eingehend theoretische untersucht um ein besseres Verständnis der getriggerten IRLL-Sequenzen zu entwickeln. In diesem Zusammenhang konnte eine einfache Interpretation der scheinbaren Relaxationszeit gefunden werden. Ebenso konnte erklärt werden, warum die für ungetriggerte IRLL-Sequenzen abgeleitete Korrekturgleichung auch im getriggerten Fall erstaunlich gute Ergebnisse liefert. Weiterhin konnten Fehlerquellen für die verbleibenden Abweichungen identifiziert werden, welche als Ausgangspunkt für die Ableitung verbesserter Korrekturgleichungen genutzt werden können. / The goal of this work was to improve T1-based methods for quantification of functional and microstructural parameters of the heart muscle. These methods encode the desired information in the longitudinal relaxation by a dedicated magnetization preparation or by due to the administration of contrast agents. Hence, the alteration of the longitudinal relaxation time can be used to determine the desired information. To accurately quantify these parameters, the influence of the anatomy as well as the data acquisition on the longitudinal relaxation time and hence the quantification of the functional and micro structural parameters is investigated. It is known, that the choice of imaging sequence may influence the recovery of the magnetization and only an apparent relaxation time can be measured. While this had no effect on the T1-based quantification of the investigated microstructural parameters, the calculated perfusion value showed a strong dependence on the parameters of the used IRLL sequence. To take the influence of the imaging sequence into account, adapted equations for perfusion quantification were found. Hence, it was possible to correct for the systematic deviation by the IRLL sequence. Additionally, it could be shown that these adapted equations relax some of the requirements on the slice selective inversion experiment which could be utilized in the quantification of renal perfusion in a mouse model. Beside the influence of the imaging sequence also the influence of cardiovascular anatomy of the heart on the T1-based quantification methods was investigated. It was shown that for typical orientations of the imaging slice, also for the slice selective preparation a part of the blood pool magnetization is inverted. This violates the assumption that in the slice selective case only magnetization in equilibrium state enters the heart muscle and leads to a drastic underestimation of the quantified perfusion value. Based on a simplified model of the evolution of the blood magnetization the effects of the partial blood pool inversion were derived for perfusion quantification. The same simplified model was used, to investigate the influence of the imperfect slice selective inversion preparation in the T1-based quantification of the investigated micro structural parameters. It was shown, that the inflow of partially inverted blood into the capillary bed results in a perfusion dependent overestimation of the investigated microstructural parameters. As perfusion in small mammals is higher than in humans, the resulting bias has to be considered particularly in pre-clinical studies. In these animal models a reduced perfusion can result in a strong variation of the microstructural parameters which could be misinterpreted and hence may lead to a wrong understanding of the processes in the heart muscle. The predicted bias was compared with residual errors in the literature neglecting the partial inversion and found a good agreement in a rat model. For humans the expected bias is much smaller due to the lower perfusion values. The predicted bias for the RBV value is approximately 10% and hence, the effect is neglected in the current literature. However, if this justified must be investigated in further studies. All investigated methods for parameter quantification require the exact knowledge of the longitudinal relaxation time T1. For small animals the usual choice is an IRLL sequence, which have been established and demonstrated to be reliable and robust. Due to the different timescales and other technical aspects, however, the requirements in clinical imaging are different for data acquisition. In recent years the MOLLI sequence has become popular for T1 quantification. The MOLLI sequence is modification of IRLL sequence with a single shot bSSFP imaging module triggered usually to the end diastolic heart phase. However, the MOLLI sequence shows a strong dependence on the waiting times between the inversion prepared transients. To overcome this problem and provide a robust quantification of the apparent relaxation time with reduced the overall measurement time a new fitting procedure was developed. Thus, it was able to almost completely eliminate the dependence on the waiting time between the transients as well as the mean heart rate. The new method provided robust quantification over the complete range of clinical relevant longitudinal relaxation times (pre and post administration of contrast agents). Additionally, it was possible to reduce the measurement time without reducing the number of acquired data. This method was used in a pilot study to measure ECV in patients. A disadvantage of the MOLLI sequence is that in only provides an apparent relaxation time from the data fit and a correction for the real relaxation time is necessary. To calculate $T_1$, the common correction requires the knowledge of the equilibrium as well as the steady state magnetization. Hence, the quality of the inversion preparation is important and must be determined. Exploiting the properties of the new fitting method an adaption of the MOLLI sequence was proposed which allows the measurement of the equilibrium magnetization independent from quality of the inversion preparation by extending the measurement time for only a single heart beat to acquire a single additional image before the first inversion preparation. The final part of this work was dedicated improve the understanding of triggered IRLL sequences as the MOLLI. Hence, the signal evolution of these triggered sequences was investigated theoretically. Hence, a simple interpretation of the apparent relaxation time could be found from the results. Furthermore, a better understanding was reached for the surprisingly good results of the commonly used correction which was derived from the untriggered continuous case. Additionally, sources of the remaining deviations were identified and can be used for subsequent investigations to find better correction equations which allow for a more accurate quantification of T1.

Die vorliegende Arbeit hat zum Ziel, den Stellenwert von kontrastverstärkten MR- Sequenzen in der bildgebenden Diagnostik von Hand und Fingern zu untersuchen. Denn trotz einer breiten empirischen Anwendung von gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln im europäischen Raum besteht keine ausreichende wissenschaftliche Datengrundlage zur kontrastverstärkten Hand-MRT nach einem Trauma. Zu diesem Zweck wurden zwischen Januar 2016 und August 2018 am Rhön-Klinikum Campus Bad Neustadt 165 MRT-Untersuchungen von distalem Unterarm, Karpus, Metakarpus und/oder Fingern selektiert. Einschlusskriterien waren eine positive Traumaanamnese, standardisierte MRT-Sequenzen und das Fehlen von Kontraindikationen. Zur Definition eines diagnostischen Referenzstandards wurden alle Fälle vorab durch einen Senior-Investigator mit 36 Jahren Erfahrung in muskuloskelettaler Radiologie analysiert. Für die Bildevaluation wurden aus jeder MRT-Untersuchung zwei Datensätze erstellt, wobei der erste Datensatz nur die nativen Sequenzen (PD / T2 FSE fs und T1 FSE ) und der zweite Datensatz zusätzlich zu eine kontrastverstärkte Sequenz als T1 FSE fs nach Gadolinium-Applikation enthielt. Als Observer fungierten zwei radiologische Fach- bzw. Oberärzte des Universitätsklinikum Würzburgs. In der vorliegenden Studie wurde ein diagnostisch relevantes Kontrastmittelenhancement an Patienten mit traumatischen Handverletzungen nachgewiesen. Der Kontrastmitteleffekt war mit subjektiven und objektiven Messgrößen statistisch signifikant bei Läsionen der Ligamente und an den ligamentähnlichen Insertionen des ulnaren TFCC-Abschnittes. Als Erklärung für das Kontrastmittelenhancement in der MRT dient in erster Linie die bereits früher beschriebene Hyperämie, die posttraumatisch am Traumaort mit Ausgang von der Synovialis entsteht. Anhand der Studienergebnisse kann die Empfehlung ausgesprochen werden, in der MRT-Diagnostik von traumatischen Läsionen der Hand immer dann intravenöses Kontrastmittel auf Gadolinium-Basis zu verabreichen, wenn am vermuteten Läsionsort der T2-Kontrast für eine sichere Diagnose unzureichend ist. / The aim of this study was to examine the impact of contrast-enhanced MRI-sequences in radiological diagnostics of the wrist and fingers. In spite of widespread empirical usage of gadolinium-enhanced contrast agents in Europe, there is insufficient scientific data regarding the contrast-enhanced MRT of the posttraumatic hand. In this study, 165 MRT scans of the distal forearm, carpus, metacarpus and/or fingers were selected at the Rhön-Klinikum Campus Bad Neustadt between January 2016 and August 2018. Inclusion criteria included a positive trauma anamnesis, standardized MRT sequences and the lack of contra-indications. In order to define a diagnostic standard as a reference, each case was analyzed beforehand by a senior-investigator with 36 years of professional experience in musculoskeletal radiology. Two data records were generated from each MRI-Scan, the first data record containing only the native sequences (PD / T2 FSE fs and T1 FSE) and the second record containing an additional contrast-enhanced sequence as T1 FSE fs after gadolinium. Two radiological specialists/assistant medical directors of the Universitätsklinikum Würzburg served as observers. This study succeeded in demonstrating diagnostically relevant contrast enhancement in patients with traumatic hand injuries. It is known that enhancement in MRI scans is linked to posttraumatic synovial hyperemia. The positive diagnostic effect of gadolinium enhancement was demonstrated in ligament lesions and insertions of the ulnar TFCC and proved statistically significant in the subjective and objective radiological examination. Taking these results into account, intravenous application of gadolinium may be beneficial when interpreting traumatic lesions of the hand, especially when T2-contrast is not sufficient for diagnosis.

Most theoretical treatments of Nuclear Magnetic Resonance (NMR) measurements of porous media assume ideal pore geometries for the pores (i.e. slabs, spheres or cylinders) with welldefined surface-to-volume ratios (S/V). This same assumption is commonly adopted for naturally occurring materials, where the pore geometry can differ substantially from these ideal shapes. In this paper the effect of the roughness of the pore surface on the T2 relaxation spectrum is studied. By homogenization of the problem using an electrostatic approach it is found that the effective surface relaxivity can increase dramatically in the presence of rough surfaces. This leads to a situation where the system responds as a pore with a smooth surface, but with significantly increased surface relaxivity. As a result the standard approach of assuming an idealized geometry with known surface to-volume and inverting the T2 relaxation spectrum to a pore size distribution is no longer valid. The effective relaxivity is found to be fairly insensitive to the shape of the roughness but strongly dependent on the width and depth of the surface geometry.

Hintergrund: Das Spielen von Computerspielen ist ein viel diskutiertes Thema. Auf der Suche nach Auswirkungen des Spielens lassen sich einige Studien finden, die Veränderungen im Erleben und Verhalten zeigen [6-8]. Bei der Frage nach der Ursache hierfür, müssen Aspekte wie Persönlichkeit, Hirnphysiologie, neuronale Grundlagen und Genetik untersucht und diskutiert werden. Der bekannte Persönlichkeitsforscher J. Alan Gray beschreibt in seiner Reinforcement Sensitivity Theory (RST) drei verschiedene Hirnsysteme, die das Annäherungs- und Vermeidungsverhalten regulieren. Eines dieser Systeme, das Behavioral Inhibition System (BIS) wird ganz besonders häufig beim Spielen von sogenannten Ego-Shooter Spielen aktiviert. Ziel: Ziel der Untersuchung war es, herauszufinden, ob das Spielen dieser Computerspiele einen Trainingseffekt auf neurophysiologische Grundlagen der Persönlichkeit, genauer des BIS nach Gray, hat. Wenn es einen erlernten Effekt gibt, müsste ein signifikanter Unterschied zwischen den BIS scores der Spieler und Nicht-Spieler erkennbar sein. Sollte es keinen signifikanten Unterschied geben, kann es dennoch sein, dass sich das neuronale Substrat (also die physiologische Grundlage) des BIS durch das Training verändert, auch wenn dies dann nicht zu einem anderem Verhalten führt. Methoden: Es wurden die Ergebnisse von jeweils 17 Ego-Shooter-Spielern und Nicht-Spielern aus dem Fragebogen SPSRQ bezüglich Unterschieden in den Mittelwerten der BIS scores mithilfe eines t-Tests miteinander verglichen. Außerdem wurde von allen Probanden fMRT - Datenmaterial gewonnen und zunächst eine zweifaktorielle ANOVA durchgeführt: die Faktoren waren Spieler (Ja/Nein) und BIS score und gemessen wurde die neuronale Aktivität in Amygdala und Hippocampus im resting state. Um den bekannten Störfaktor Genetik miteinzubeziehen, erfolgte anschließend eine dreifaktorielle ANOVA mit der Kovariate TPH2. Für die Bestimmung dieser Kovariate wurde jedem Probanden ein Röhrchen Blut entnommen und eine Genotypisierung durchgeführt. Ergebnisse: Der Vergleich der BIS scores mittels t-Test liefert keinen signifikanten Unterschied zwischen Spielern und Nicht-Spielern. In der zweifaktoriellen Varianzanalyse zeigen sich signifikante Unterschiede und eine unterschiedliche Richtung der Korrelation. Während die Korrelation von neuronaler Aktivität und BIS score bei den Spielern positiv ist, ist sie bei den Nicht-Spielern negativ. Der Unterschied verliert in der dreifaktoriellen ANOVA mit der Kovariate TPH2 seine Signifikanz. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse der Arbeit führen zu der entscheidenden Frage, wie unterschiedliche neuronale Aktivitäten entstehen. Zwei sehr kontroverse Ansätze stehen sich dabei gegenüber: 1. Der Genotyp hat einen Einfluss auf die neuronale Plastizität während der Entwicklung. Die vorliegende Arbeit, wie auch frühere Studien -wie die von Hahn et al. [58] - geben Hinweise darauf, dass der Genotyp diesen Einfluss besitzt. Die Tendenz, die bei der Genotypisierung zu sehen ist, lässt die Spekulation zu, dass Personen mit einem bestimmten Genotyp eher zu Spielern werden, als Personen mit einer anderen Ausprägung. Um diese Frage zu klären, sind Untersuchungen mit einem größeren Stichprobenumfang notwendig. 2. Die Unterschiede sind das Ergebnis eines sogenannten Trainingseffektes, entstehen also durch Einfluss von außen und hängen ab von den jeweiligen Erlebnissen, die im Laufe eines Lebens gemacht werden. Trotz der Ergebnisse, die den starken Einfluss des Genotyps aufzeigen, bleibt eine Restwahrscheinlichkeit für den Trainingseffekt und der Anreiz für weitere Studien mit dieser Fragestellung. / The Neural Bases of Gray's Theory of Personality: A Comparison of Ego-Shooter-Gamers and -Non-Gamers

Fear conditioning is an efficient model of associative learning, which has greatly improved our knowledge of processes underlying the development and maintenance of pathological fear and anxiety. In a differential fear conditioning paradigm, one initially neutral stimulus (NS) is paired with an aversive event (unconditioned stimulus, US), whereas another stimulus does not have any consequences. After a few pairings the NS is associated with the US and consequently becomes a conditioned stimulus (CS+), which elicits a conditioned response (CR). The formation of explicit knowledge of the CS/US association during conditioning is referred to as contingency awareness. Findings about its role in fear conditioning are ambiguous. The development of a CR without contingency awareness has been shown in delay fear conditioning studies. One speaks of delay conditioning, when the US coterminates with or follows directly on the CS+. In trace conditioning, a temporal gap or “trace interval” lies between CS+ and US. According to existing evidence, trace conditioning is not possible on an implicit level and requires more cognitive resources than delay conditioning. The associations formed during fear conditioning are not exclusively associations between specific cues and aversive events. Contextual cues form the background milieu of the learning process and play an important role in both acquisition and the extinction of conditioned fear and anxiety. A common limitation in human fear conditioning studies is the lack of ecological validity, especially regarding contextual information. The use of Virtual Reality (VR) is a promising approach for creating a more complex environment which is close to a real life situation. I conducted three studies to examine cue and contextual fear conditioning with regard to the role of contingency awareness. For this purpose a VR paradigm was created, which allowed for exact manipulation of cues and contexts as well as timing of events. In all three experiments, participants were guided through one or more virtual rooms serving as contexts, in which two different lights served as CS and an electric stimulus as US. Fear potentiated startle (FPS) responses were measured as an indicator of implicit fear conditioning. To test whether participants had developed explicit awareness of the CS-US contingencies, subjective ratings were collected. The first study was designed as a pilot study to test the VR paradigm as well as the conditioning protocol. Additionally, I was interested in the effect of contingency awareness. Results provided evidence, that eye blink conditioning is possible in the virtual environment and that it does not depend on contingency awareness. Evaluative conditioning, as measured by subjective ratings, was only present in the group of participants who explicitly learned the association between CS and US. To examine acquisition and extinction of both fear associated cues and contexts, a novel cue-context generalization paradigm was applied in the second study. Besides the interplay of cues and contexts I was again interested in the effect of contingency awareness. Two different virtual offices served as fear and safety context, respectively. During acquisition, the CS+ was always followed by the US in the fear context. In the safety context, none of the lights had any consequences. During extinction, a additional (novel) context was introduced, no US was delivered in any of the contexts. Participants showed enhanced startle responses to the CS+ compared to the CS- in the fear context. Thus, discriminative learning took place regarding both cues and contexts during acquisition. This was confirmed by subjective ratings, although only for participants with explicit contingency awareness. Generalization of fear to the novel context after conditioning did not depend on awareness and was observable only on trend level. In a third experiment I looked at neuronal correlates involved in extinction of fear memory by means of functional magnetic resonance imaging (fMRI). Of particular interest were differences between extinction of delay and trace fear conditioning. I applied the paradigm tested in the pilot study and additionally manipulated timing of the stimuli: In the delay conditioning group (DCG) the US was administered with offset of one light (CS+), in the trace conditioning group (TCG) the US was presented 4s after CS+ offset. Most importantly, prefrontal activation differed between the two groups. In line with existing evidence, the ventromedial prefrontal cortex (vmPFC) was activated in the DCG. In the TCG I found activation of the dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC), which might be associated with modulation of working memory processes necessary for bridging the trace interval and holding information in short term memory. Taken together, virtual reality proved to be an elegant tool for examining human fear conditioning in complex environments, and especially for manipulating contextual information. Results indicate that explicit knowledge of contingencies is necessary for attitude formation in fear conditioning, but not for a CR on an implicit level as measured by FPS responses. They provide evidence for a two level account of fear conditioning. Discriminative learning was successful regarding both cues and contexts. Imaging results speak for different extinction processes in delay and trace conditioning, hinting that higher working memory contribution is required for trace than for delay conditioning. / Furchtkonditionierung ist ein effizientes Modell für assoziatives Lernen und hat unser Wissen über Prozesse, die der Entstehung und Aufrechterhaltung von pathologischer Furcht und Angst zugrunde liegen, entscheidend vergrößert. In einem differentiellen Furchtkonditionierungparadigma wird ein zunächst neutraler Reiz (NS) gemeinsam mit einem aversiven Ereignis (unbedingter Reiz, US) dargeboten, während ein zweiter Stimulus nicht mit dem Ereignis gepaart wird. Nach mehrmaliger gemeinsamer Darbietung wird der NS mit dem US assoziiert. Dadurch wird er zu einem bedingten Reiz (CS+) und löst eine konditionierte Furchtreaktion (CR) aus. Die Bildung expliziten Wissens über die CS/US-Assoziation während der Konditionierung bezeichnet man als Kontingenzbewusstsein. Befunde über die Rolle dieses Bewusstseins in der Furchtkonditionieung sind uneinheitlich. In Delay-Furchtkonditionierungsstudien konnte die Entwicklung einer CR unabhängig von Kontingenzbewusstsein gezeigt werden. Man spricht von Delay-Konditionierung, wenn der US direkt auf den CS+ folgt. Bei der Trace-Konditionierung liegt zwischen dem CS und dem US ein kurzer zeitlicher Abstand (Trace-Interval). Für Trace-Konditionierung werden mehr kognitive Ressourcen benötigt als für Delay-Konditionierung. Auf einer impliziten Ebene ist Trace-Konditionierung nicht möglich. Die Assoziationen, die während der Furchtkonditionierung gebildet werden, beschränken sich nicht auf Assoziationen zwischen spezifischen Reizen und aversiven Ereignissen. Kontextuelle Reize bilden den Hintergrund des Lernprozesses und spielen sowohl bei der Akquisition als auch bei der Extinktion von Furcht und Angst eine wichtige Rolle. Eine häufige Einschränkung in Furchtkonditionierungsstudien beim Menschen ist der Mangel an ökologischer Validität, besonders hinsichtlich der Kontextinformationen. Der Einsatz von virtuellen Realtitäten (VR) stellt einen vielversprechenden Ansatz dar um komplexe Umgebungen nachzubilden, die nahe an Alltagssituationen sind. Um Hinweisreiz- und Kontextkonditionierung unter Berücksichtigung des Kontingenzbewusstseins zu untersuchen habe ich drei Experimente durchgeführt. Dafür wurde ein Paradigma in virtueller Realität entwickelt, das es ermöglicht, Reize, Kontexte sowie zusätzlich das Timing der Ereignisse exakt zu manipulieren. In allen drei Studien wurden Versuchspersonen durch einen oder mehrere virtuelle Räume geführt, in denen zwei verschiedene Lichter als bedingte Reize und ein elektrischer Reiz als unbedingter Reiz dienten. Furchtpotenzierte Startlereaktionen wurden gemessen als Indikator für implizite Furchtkonditionierung. Um zu überprüfen, ob die Versuchspersonen auch explizites Kontingenzbewusstsein erwoben hatten, wurden subjektive Ratings erfasst. Die erste Studie wurde als Pilotstudie konstruiert, um sowohl das VR Paradigma als auch das Konditionierungsprotokoll zu testen. Zusätzlich hat mich der Effekt des Kontingenzbewusstseins interessiert. Die Ergebnisse zeigten, dass Lidschlag-konditionierung im VR Paradigma möglich ist und dass sie nicht vom Kontingenz-bewusstsein abhängt. Allerdings war evaluative Konditionierung, gemessen durch subjektive Ratings, nur erkennbar bei Personen, die die Assoziation von CS und US explizit gelernt hatten. Um Akquisition und Extinktion sowohl furchtassoziierter Reize als auch furchtassoziierter Kontexte zu untersuchen, wurde in der zweiten Studie ein neues Reiz-Kontext-Generalisierungsparadigma eingesetzt. Neben dem Zusammenspiel von Reizen und Kontexten war ich auch hier an der Rolle des Kontingenzbewusstseins interessiert. Zwei verschiedene virtuelle Büros dienten als Furcht- bzw. Sicherheitskontext. Während der Akquisition folgte auf den CS+ im Furchtkontext immer ein US. Im Sicherheitskontext hatte keines der Lichter Konsequenzen. In der Extinktionsphase wurde zusätzlich ein neuer Kontext eingeführt. In keinem der Kontexte wurde ein US appliziert. Die Versuchspersonen reagierten nur im Furchtkontext mit erhöhter Startlereaktion auf den CS+ im Vergleich zum CS-. Diskriminatives Lernen hat sowohl hinsichtlich der Reize als auch hinsichtlich der Kontexte stattgefunden. Dies wurde bestätigt durch die subjektiven Ratings, allerdings nur bei Probanden mit Kontingenzbewusstsein. Eine Generalisierung der Angst vom Furchtkontext auf den neuen Kontext war nicht abhängig vom Kontingenzbewusstsein, konnte allerdings in der Gesamtgruppe nur tendenziell beobachtet werden. In der dritten Studie betrachtete ich neuronale Korrelate der Extinktion von Furchtgedächtnis mit Hilfe von funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRI). Von besonderem Interesse waren dabei die Unterschiede zwischen der Extinktion von Delay- und Trace-Konditionierung. Ich habe das Paradigma aus der Pilotstudie angewendet und zusätzlich das Timing der Reize manipuliert. In der Delay-Konditionierungsgruppe (DCG) wurde der US zeitgleich mit dem Ende des CS+ appliziert, in der Trace-Konditionierungsgruppe (TCG) vier Sekunden nach Ende des CS+. Interessanterweise unterschieden sich die beiden Gruppen in ihrer präfrontalen Aktivierung. In Übereinstimmung mit der Literatur war der ventromediale Präfrontalkortex (vmPFC) in der DCG aktiviert. In der TCG konnte man Aktivierung des dorsolateralen Präfrontalkortex (dlPFC) beobachten. Dies könnte mit erhöhter Beteiligung des Arbeitsgedächtnisses zusammenhängen, die notwendig ist, um das Trace-Interval zu überbrücken und die Informationen im Kurzzeitgedächtnis zu halten. Zusammengefasst hat sich virtuelle Realität als ein elegantes Instrument zur Fuchtkonditionierung beim Menschen herausgestellt, besonders zur Manipulation von Kontextinformation. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass explizites Kontingenzwissen notwendig ist für evaluative Furchtkonditionierung, nicht jedoch für eine implizite CR gemessen an FPS Reaktionen. Außerdem liefern sie Evidenz für den “two level account of fear conditioning”. Die Ergebnisse der Bildgebung sprechen für zwei unterschiedliche Extinktionsprozesse bei Delay- und Trace-Konditionierung und weisen darauf hin, dass für Trace-Konditionierung eine höhere Beteiligung des Arbeitsgedächtnisses notwendig ist als für Delay-Konditionierung.

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Zugl.: Leipzig, Universiẗat, Diss., 2003.