Inledning: Depression är ett globalt folkhälsoproblem som drabbar människor i alla åldrar oavsett kön. En tredjedel av alla patienter diagnostiserade med depression blir inte hjälpta av dagens behandlingsmetoder och i synnerhet läkemedel. Denna grupp av individer klassificeras som behandlingsresistenta. För individer som lever med behandlingsresistent depression (TRD) är situationen allvarlig. Suicidala tankar (SI) och beteenden är vanligt förekommande och ökar i takt med svårighetsgraden av depressionen. Upptäckten av ketamins snabba effekter mot depression under 2000-talet har givit nytt ljus åt forskningen och mycket forskning görs på området som indikerar på positiva effekter mot TRD och de suicidala benägenheterna. Ketamin är dock ett problematiskt läkemedel med svåra biverkningar som gör situationen mer komplex. Syfte: Syftet med detta litteraturarbete var att undersöka effekterna av intravenöst (iv) ketamin mot TRD och i synnerhet dess antisuicidala effekter. Metod: Fem kliniska studier har analyserats. Två databassökningar gjordes via databasen PubMed med sökorden ”TRD suicidal ideation ketamine infusion treatment” och ” treatment resistant depression ketamine suicidal cognition”. Inkluderade artiklar valdes utifrån fastställda inklusions- och exklusionskriterier. Resultat: Överlag påvisas ett positivt resultat av ketamins antisuicidala effekter vid TRD. Fyra av fem studier visade signifikanta resultat av en singeldos ketamin jämfört med placebo och en studie kunde visa positiva effekter av upprepade infusioner. Medan en studies resultat varken kunde påvisa positiva effekter på kort eller lång sikt. Diskussion: Sammanfattningsvis indikerar resultatet av inkluderade studier på att ketamin i viss grad har positiva effekter på SI vid TRD och att iv ketamin har potential som läkemedel för denna patientgrupp. Dock krävs det mer forskning kring effektens hållbarhet, långtidseffekter, biverkningar och beroenderisken av ketamin. Idag används ketamin i form av det intranasala läkemedlet Spravato mot svår depression, detta med försiktighet på grund av de allvarliga biverkningar som kan följa och dess okända långtidseffekter. / Introduction: Depression is a global public health problem that affects people of all ages regardless of gender. One third of all patients diagnosed with depression are not helped by today's treatment methods. This group of individuals is classified as the treatment resistant. For individuals living with treatment-resistant depression (TRD), the situation is dire. Suicidal thoughts (SI) and behaviors are common and increase with the severity of the depression. The discovery of ketamine's rapid effects against depression in the 21st century has given new light to research and much research are being done in the area that indicates positive effects against TRD and the suicidal tendencies. However, ketamine is a problematic drug with severe side effects that make the situation more complex. Aim: The aim of this review was to investigate the effects of intravenous (iv) ketamine against TRD and in particular its anti-suicidal effects. Method: Five clinical studies have been analyzed. Two database searches were made via the PubMed database with the keywords "TRD suicidal ideation ketamine infusion treatment" and "treatment resistant depression ketamine suicidal cognition". Included articles were selected based on established inclusion and exclusion criteria. Results: Overall, a positive result of ketamine's anti-suicidal effects in TRD is demonstrated. Four out of five studies showed significant results of a single dose of ketamine compared to placebo and one study was able to show positive effects of repeated infusions. While the results of one study could not demonstrate positive effects in the short or long term. Discussion: In summary, the results of included studies indicate that ketamine has, to some extent, positive effects on SI in TRD and that iv ketamine has potential as a drug for this patient group. However, more research is needed concerningdurability of the effect, long-term effects, side effects and the risk of addiction to ketamine. Today, ketamine is used in the form of the intranasal drug Spravato against severe depression, this with caution because of the serious side effects that can follow and its unknown long-term effects.

Depression är ett syndrom som drabbar mer än 300 miljoner människor i världen. Tillståndet förekommer i individuella variationer men vanliga symtom är nedstämdhet, energiförlust, störningar av sömn och aptit samt känslor av skuld och skam. En svår depression kan innebära lidande och stor funktionsförlust för den drabbade. Idag används både psykologisk och farmakologisk behandling, men det finns en problematik kring att det kan dröja veckor eller månader innan klinisk effekt ses av antidepressiva läkemedel. Därutöver blir en tredjedel av patienterna inte tillräckligt hjälpta av den behandling som finns att tillgå. Detta brukar kallas terapiresistent depression (TRD) och är för närvarande svårbehandat. Ketamin är ett narkotikaklassat läkemedel som används för induktion och underhåll av anestesi men som även förekommer som missbruksdrog. Fynd har visat att engångstillförsel av ketamin eventuellt kan ge en snabb antidepressiv effekt hos patienter med TRD. Ketamin är för närvarande inte godkänt för indikationen depression i Sverige. Syftet med denna litteraturstudie var att utvärdera om ketamin har effekt mot TRD. Fem randomiserade kontrollerade studier som hämtats ur databasen PubMed användes. I tre studier undersöktes intravenös tillförsel av ketamin varav en gav upprepade doser, en studie undersökte intravenöst esketamin i varierande doser och en studie undersökte effekten av intranasalt ketamin. Sammantaget visar resultatet att ketamin har effekt mot terapiresistent depression. Efter 24 timmar kunde statistiskt signifikanta skillnader avseende depressionens svårighetsgrad observeras hos de som fått ketamin jämfört med placebo (p <0,05). Ketamin gav 7–16 poängs större reduktion av depressiva symtom än placebo enligt använd skattningsskala, vilket motsvarade en genomsnittlig förändring från svår/medelsvår depression till mild depression. Resultatet visade även statistiskt signifikanta skillnader avseende behandlingsrespons (minst 50 % reduktion av symtompoäng på använd skattningsskala) efter 24 timmar (p <0,05). Andelen patienter med respons varierade mellan 44–71 % jämfört med 0–6 % för placebo och 28 % för aktiv placebo (midazolam). Även om resultatet från aktuella studier verkar lovande för ketamin som antidepressiv behandling krävs ytterligare studier på långtidseffekter och säkerhet vid upprepad tillförsel i en större studiepopulation. / Depression is a syndrome characterized by depressed mood, loss of interest and energy, feelings of guilt or worthlessness and thoughts of death and suicide. Over 300 million people suffer from depression and it is one of the leading causes of disability in the world. Today’s treatment for depression includes psychological treatment as well as pharmacological treatment. While there are many antidepressant drugs, it can take up to weeks or even months before a clinical effect in the severity of the depression can be noticed. In addition, one third of the patients do not achieve remission. These patients, after treatment with two antidepressant medications given at adequate doses for an adequate duration, are considered to have treatment-resistant depression (TRD). Ketamine is a drug long used for its anesthetic and analgesic effects, but it is also known as a party-drug that can cause out-of-body experience. However, it has also been found that a single-dose ketamine may give people with TRD a rapid antidepressant effect, within 24 hours. In contrast to current antidepressant medications which primarily acts on the monoaminergic system, ketamine instead acts on the glutamatergic system. The aim of this study was to evaluate if ketamine has an effect on people suffering from TRD. This study is a literature review where five randomized controlled trials on the effect of ketamine in patients with TRD have been analyzed. Four studies evaluated the effect of intravenous ketamine where one of them used a varied dose frequency and one of them used esketamine in various doses. The fifth study evaluated the effect of intranasal administration of ketamine. All studies were found in the database PubMed. The overall result shows that ketamine has an effect on TRD. After 24 hours all the studies showed a significant improvement in the severity of the depression with ketamine treatment compared to placebo (p <0.05). Ketamine treatment resulted in a 7-16 points larger reduction in depressive symptoms on the scales used compared to placebo. This represents on average a change from severe/moderately severe depression to mild depression. There was also a significant difference in response (at least 50 % reduction in points from baseline on the scale used) after 24 hours with ketamine treatment compared to placebo (p <0.05). The proportion of ketamine treated patients with response varied between 44-71 % compared to 0-6 % for placebo and 28 % for active placebo (midazolam). Even though ketamine seems to have an effect on patients with TRD there is still limited knowledge of how the antidepressant effect shall be maintained and the safety of long-term use. Further studies are needed to determine if ketamine will be an option in future antidepressant treatment against TRD.

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The rapid antidepressant effect of ketamine changed the direction of the research of potential antidepressants and its effect was also evaluated in this thesis. However, the main focus of this thesis is a new methodological approach to the research of depressive disorder. The main interest lies with the evaluation of automated monitoring of behaviour in this research. The first aim of this thesis was to evaluate the antidepressant effect of ketamine in the forced swimming test using software enabling automated monitoring of behaviour. The second aim was to meassure the change in phosphorylated Mammalian target of rapamycin (mTOR), using Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay (ELISA). The last, but the most important aim of this thesis was to implement the utilization of Phenotyper boxes in the automated behavioural evaluation of the olfactory bulbectomy model of depressive disorder and also evaluate the effect of ketamine in this model. Ketamine did not show an antidepressant effect in forced swimming test, however this observation could be influenced by chosen dose and mouse strain. Sensitivity of the test to chosen experimental protocol shows insufficient validity of this test. Observed change in level of phosphorylated mTOR corresponded with the behavioural results. Data collected from Phenotyper...

Der Einsatz von Ketamin erfolgt in der Humananästhesie, vor allem aufgrund seiner vielfältigen Nebenwirkungen, nur noch nach strenger Indikation. In der Veterinärmedizin ist Ketamin tierartenübergreifend für die Injektionsnarkose weit verbreitet. Um den bekannten Nebenwirkungen vorzubeugen, wird Ketamin mit verschiedenen anderen Anästhetika kombiniert und stellt so ein sicheres Narkoseverfahren bei Tieren dar. Eine besondere Herausforderung ist die Anästhesie bei ophthalmologischen Patienten unter Berücksich-tigung der Kontrolle des Intraokularen Drucks (IOP). In diesem Zusammenhang gibt es in der Literatur widersprüchliche Angaben zur Auswirkung von Ketamin auf den IOP beim Menschen und verschiedenen Tierarten. Auch für die Auswirkungen von Propofol und der endotrachealen Intubation auf den IOP existieren widersprüchliche Aussagen. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob gängige Ketamin-Kombinationsnarkosen bei der augengesunden Katze einen Einfluss auf den IOP haben. Angeregt durch Berichte in der Literatur wurde zudem untersucht, ob die Applikation von Propofol sowie die endotracheale Intubation den IOP bei der Katze beeinflussen. Methodik: Untersucht wurden 48 adulte, augengesunde Katzen, die dem chirurgischen Patientengut der Klinik für Kleintiere der Universität Leipzig entstammten. Es handelt sich um eine prospektive, randomisierte Blindstudie. Die Patienten wurden vier Untersuchungsgruppen zugeordnet. Zur intramuskulären Narkoseeinleitung erhielten Tiere der KX-Gruppe Ketamin (10 mg/kg) und Xylazin (1 mg/kg), der KXAtr-Gruppe Ketamin (10 mg/kg), Xylazin (1 mg/kg) und Atropin (0,025 mg/kg), der KA-Gruppe Ketamin (20 mg/kg) und Acepromazin (0,5 mg/kg) und der KM-Gruppe Ketamin (10 mg/kg) und Medetomidin (50 g/kg). Bei allen Patienten wurde mittels Tono-Pen® XL zu verschiedenen Zeitpunkten der IOP bestimmt: vor Narkoseeinleitung (Ausgangswert), nach Narkoseeinleitung nach 5, Zusammenfassung 86 10, 15 und 20 Minuten und direkt nach der Intubation sowie final nach Beendigung der Narkose während der Aufwachphase. Einige Tiere erhielten zur Vertiefung der Narkose vor der Intubation Propofol. Im Anschluss erfolgte eine ophthalmologische Untersuchung der Patienten, um eine Augenerkrankung auszuschließen. Ergebnisse: Der mittlere Ausgangs-IOP aller Tiere beträgt 15,8 mmHg. Mit p = 0,756 besteht kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Getrennt nach linken (OS) und rechten (OD) Augen ist der mittlere IOP 15,7 und 15,8 mmHg. Dieser Unterschied ist nicht signifikant (p = 0,442). Daher wird für die Auswertung der Mittelwert aller 6 Datenpunkte pro Tier und Messzeitpunkt zugrunde gelegt. Im Vergleich zum Ausgangswert zeigt die KX-Gruppe keine signifikanten IOP-Änderungen. Die KXAtr-Gruppe und die KM-Gruppe weisen zur Final-Messung einen signifikanten IOP-Abfall um 16 % (p = 0,012) bzw. 17 % (p = 0,021) im Vergleich zum Ausgangswert auf. Die KA-Gruppe zeigt zur 15-Minuten-Messung den stärksten IOP-Abfall mit 21 % Prozent (p = 0,001) gegenüber dem Ausgangswert. Ab der 10-Minuten-Messung bis zur post-Intubations-Messung ist der IOP-Abfall der KA-Gruppe signifikant. Für die Gesamtstichprobe hat die Intubation keinen signifikanten Einfluss auf den IOP (p = 0,063). Die Gabe von Propofol zur Vertiefung der Narkose bei einzelnen Tieren hat ebenfalls keinen signifikanten Einfluss auf den IOP (p = 0,42). Schlussfolgerung: Die verwendeten Ketamin-basierten Narkoseprotokolle bewirken bei der augengesunden Katze keinen signifikanten IOP-Anstieg. Die Gruppen KX, KXAtr und KM gewährleisten für den Zeitraum von 20 Minuten nach Narkoseeinleitung einen relativ stabilen IOP. Trotz des signifikanten IOP-Abfalls in der KA-Gruppe sind sämtliche IOP-Schwankungen aller Gruppen klinisch nicht relevant. Die gemessenen IOP-Werte bewegen sich alle im physiologischen Bereich. Zudem geben die Ergebnisse keinen Hinweis auf eine IOP-Steigerung infolge Propofolgabe und Intubation bei der Katze. / Ketamine is used in human medicine based on strict indications, mainly due to its numerous side effects. In veterinary medicine however Ketamine is commonly used to induce anesthesia intramuscularly throughout all species. To minimize the well known side effects Ketamine is used in combination with several other anesthetics and thus represents a safe anesthetic procedure in animals. Ophthalmological patients are a particular challenge for anesthetists with regard to maintaining the intraocular pressure (IOP). Conflicting data can be found in the literature about the effects of Ketamine on IOP in humans and various animal species. The literature also contains various statements about the effects of Propofol and endotracheal intubation on IOP. In this clinical trial we investigated the effects of commonly used Ketamine-based anesthetic protocols on IOP in cats. Motivated by conflicting statements in the literature the analysis of the effects of Propofol and endotracheal intubation on IOP was included in the study. Methods: This is a prospective, randomized, blinded study. 48 adult cats without ophthalmological abnormalities, recruited from the pool of admitted surgical patients of the Department of Small Animal Medicine of the University of Leipzig were included in the study. The patients were assigned to one of the following four groups and anesthesia was induced intramuscularly. Cats in the KX-group were induced with Ketamine (10 mg/kg) and Xylazine (1 mg/kg). Cats in the KXAtr-group were induced with Ketamine (10 mg/kg), Xylazine (1 mg/kg) and Atropine (0,025 mg/kg). Cats in the KA-group were induced with Ketamine (20 mg/kg) and Acepromazine (0,5 mg/kg). Cats in the KM-group were induced with Ketamine (10 mg/kg) and Medetomidine (50 g/kg). In all patients the IOP was measured three times per eye using the Tono-Pen® XL at particular times: baseline IOP before induction of anesthesia, at 5, 10, 15 and 20 minutes after induction of anesthesia, after intubation and final IOP after completion of surgery. Some cats received a single bolus of Propofol to be able to tolerate endotracheal intubation. After the final IOP-measurement all Zusammenfassung 88 cats were subjected to an ophthalmological examination, including slitlamp biomicroscopy and gonioscopy, in order to exclude patients with ophthalmological pathologies. Results: The mean baseline IOP for all animals is 15,8 mmHg (SD 4,0). There is no significant difference between the four groups (p = 0,756). The mean IOP for the right (OD) and left eyes (OS) of all patients was 15,8 mmHg and 15,7 mmHg, respectively. There is no significant difference between right (OD) and left eyes (OS) (p = 0,442). Therefore all further analyses are based on the mean of all six data points per animal and measuring time. The KX-group shows no significant IOP-change relative to baseline-IOP. The KXAtr and KM-group show a significant decrease in IOP of 16 % and 17 %, respectively, at the final measurement compared with baseline-IOP. The KA-group shows a significant decrease in IOP starting at 10 minutes after induction of anesthesia until the post-intubation measurement. The maximum decrease in IOP in this group is 21 % relative to baseline-IOP 15 minutes after induction of anesthesia. For the total data no significant influence of endotracheal intubation on IOP could be detected (p = 0,063). The application of Propofol in a total of 14 cats has no significant effect on IOP (p = 0,42). Conclusion: The Ketamine-based anesthetic protocols used in this study do not cause a significant increase in IOP in cats without ophthalmological abnormalities. The KX, KXAtr and KM-group ensure a relatively stable IOP for the time period of 20 minutes after induction of anesthesia. Despite the significant IOP-decrease in the KA-group none of the IOP-changes in all groups examined are of clinical relevance. All of the collected IOP-values are within the physiological range for cats. There is no evidence for an increase in IOP caused by endotracheal intubation or the application of Propofol.

Hintergrund: In dieser Arbeit wurde untersucht, ob durch die Nutzung von Remifentanil eine Verbesserung der Narkoseführung und Beschleunigung der postoperativen Erholung bei kurzen, schmerzarmen, diagnostischen Eingriffen zu erzielen ist. In der vorliegenden Studie wird ein Narkosekonzept unter Verwendung von Remifentanil/Propofol/Isofluran einer häufig für kurze gynäkologische Operationen genutzten Kombination Ketamin/Propofol/Lachgas gegenübergestellt. Methode: Die Untersuchung fand im Zeitraum April 1997 bis März 1998 im Krankenhaus im Friedrichshain (Berlin) statt. Einer statistischen Zufallsliste entsprechend wurden 108 Patientinnen, die vorher festgelegte Einschlusskriterien erfüllten, einer der beiden Narkosemethoden im einfach-blind Modus zugeordnet. Zur Bearbeitung der Fragestellung wurden kurze gynäkologische Eingriffe (Kürettagen, Interruptiones) ausgewählt. Die Dokumentation der Erholung erfolgte unmittelbar postnarkotisch unter Anwendung psychomotorischer und kognitiver Leistungstests (Memo- Test, Zahlen nachsprechen, Zahlenverbindungstest, Test d2, Maddox wing, Finger-Tapping). Die Aussage dieser Untersuchungen wurde durch Analogskalen (Schmerz-Score, Befindlichkeitsskala) und standardisierte Fragen (intraoperatives Träumen, Zufriedenheit) ergänzt. Die Teilnehmerinnen wurden dreimal hintereinander der selben standardisierten Untersuchungs-, Test- und Befragungsfolge unterzogen. Ergebnisse: Die beiden Untersuchungsgruppen waren hinsichtlich der allgemeinen Ausgangsdaten Alter, Gewicht, Größe, Body-Maß-Index und Nebenerkrankungen vergleichbar. Hinsichtlich der am Vortag (t0) erhobenen Ausgangsdaten und der Verteilung von Persönlichkeitscharakteristika gab es zwischen den Gruppen keine Unterschiede. Die in den Untersuchungen erhobenen Daten zeigten deutliche Vorteile in der psychomotorischen Erholung für die Remifentanil-Gruppe. Schnellere postoperative Erholung konnte durch die psychomotorischen Leistungstests sowie in den Analogskalen belegt werden. Vorteil der Verwendung von Remifentanil ist das Erwachen am Ende der Operation mit sofortigem Wiedererlangen der Koordination. Die narkosebedingten Nachwirkungen Übelkeit und Erbrechen sind selten und die Patienten fühlen sich wohl. Ein entscheidender Nachteil der Kombination Propofol/Remifentanil ist jedoch der intraoperative Abfall von Blutdruck und Herzfrequenz. In der Ketamin-Gruppe ist die Häufigkeit intraoperativer Träume erstaunlich hoch. Schlussfolgerung: Der Einsatz von Remifentanil bei Eingriffen, die postoperativ mit geringen bis mäßigen Schmerzen verbunden sind, sichert eine komplikationsarme und im Vergleich zu Ketamin schnellere postoperative Erholung. Der Überwachungsaufwand und die Überwachungsdauer können somit erheblich reduziert werden. Der indikationsgerechte Einsatz von Remifentanil bei diesen Eingriffen kann dazu beitragen, die Patientensicherheit zu erhöhen und gleichzeitig Aufwand und Kosten für die postoperative Patientenbetreuung zu senken. / Background: Aim of this study was to figure out, if the use of remifentanyl can improve management of anaesthesia and cause faster recovery after minor gynaecological operative procedures. For that reason we compared the common anaesthetic procedure using ketamine/ propofol/ nitrous oxide with the combination remifentanil/ propofol/ isoflurane. Method: The investigation was performed during April 1997 until March 1998 in the hospital Krankenhaus im Friedrichshain (Berlin). 108 female patients, who met fixed inclusion criteria before, were assigned to a statistic coincidence list according to one of the two methods of anaesthesia in single-blind mode. Short gynaecological interventions as curettages or termination of pregnancy were selected for the study. The recovery documentation took place immediately post narcotic, using psychomotor and cognitive performance tests (word recall, number recall, Maddox wing, finger tapping, number-connection test, test d2). The results of these investigations were supplemented by the results of line analogue rating scales (pain score, feeling scale) and standardized questions (intraoperative dreaming, satisfaction). According to a standardized schedule, the participants underwent three times the same standardized investigations-, tests- and questioning sequences. Results: The two groups of investigations were comparable regarding the general data age, weight, size, and Body measure index and side diseases. Regarding the original data, obtained at the previous day (t0), and the distribution of personality characteristics, there were no differences between the groups. The data raised in the investigations showed clear advantages in the psychomotor recovery for the group of remifentanil. Faster post narcotic recovery can be proved by the psychomotor performance tests as well as in the rating scales. Most important advantage of the use of remifentanil is awaking at the end of the operation with the immediate regaining of the coordination. The anaesthesia related side effects as nausea and vomiting are rare and the patients feel well. A remarkable disadvantage of the combination propofol/remifentanil is, however, the intraoperative drop of blood pressure and heart frequency, especially in elderly patients. Frequency of intraoperative dreaming can be observed much more in the ketamine group. Conclusion: By the use of remifentanil in operative procedures, causing less, up to moderate postoperative pain, we secured rare complications and post surgical faster recovery compared with the ketamine group. The postoperative monitoring expenditure as well as the duration of monitoring can be substantially reduced. The indication-fair use of remifentanil in these surgical procedures surgery can contribute to increase patient security and to lower expenditure and costs of the post surgical patient care at the same time.