Il a été observé que l’altération des fonctions des granules de stress, entités cytoplasmiques non-membranaires composées d’ARN et de protéines liant l’ARN (RBPs), peut conduire au développement de maladies telles que la sclérose latérale amyotrophique, la démence fronto-temporale, la myopathie à inclusions et la maladie de Paget des os. Ces pathologies sont caractérisées par un dépôt cytoplasmique d’inclusions solides enrichies en RBPs et comprenant des fibrilles. Une connexion génétique a été suggérée entre la persistance des granules de stress et l’accumulation de ces inclusions pathologiques dans le cytoplasme des patients. Dans mon manuscrit de thèse, il est mis en évidence le fait que la protéine hnRNPA1, dont les mutations entrainent les maladies mentionnées plus haut, subit une séparation de phases entre deux liquides connue également sous l’appellation « Séparation de Phases Liquide-Liquide » (LLPS) dans des gouttelettes enrichies en protéines. Bien que le domaine composé d’une séquence à faible complexité (Low Complexity sequence Domains ou LCD) soit suffisant pour obtenir cette séparation de phases, les domaines de liaison à l’ARN y contribuent également en présence d’ARN. Cela a permis d’envisager l’existence de plusieurs mécanismes intervenant dans la régulation de l’assemblage de ces granules. Un autre résultat a mis en exergue le fait que la formation de fibrilles n’est pas une obligation pour permettre la séparation de phases mais que les gouttelettes, enrichies en protéines, entrainent, par ailleurs, une augmentation de la formation de ces fibrilles. La séparation de phases liquide-liquide induite par le domaine composé d’une séquence à faible complexité semble contribuer à l’assemblage des granules de stress et à leurs propriétés liquides. Finalement, cette étude propose d’établir une réelle corrélation entre la formation des granules de stress qui deviennent persistants et l’accumulation d’inclusions pathologiques dans le cytoplasme des patients. / Stress granules are membrane-less organelles composed of RNA-binding proteins (RBPs) and RNA. Functional impairment of stress granules has been implicated in amyotrophic lateral sclerosis, inclusion body myopathy, Paget’s disease of bone and frontotemporal dementia; these diseases are characterized by solid, fibrillar, cytoplasmic inclusions that are rich in RNA binding proteins (RBPs). Genetic evidence suggests a link between persistent stress granules and the accumulation of pathological inclusions. In this thesis manuscript, I demonstrate that the disease-related RBP hnRNPA1 undergoes liquid-liquid phase separation (LLPS) into protein-rich droplets mediated by a low complexity sequence domain (LCD). While the LCD of hnRNPA1 is sufficient to mediate LLPS, the folded RNA recognition motifs contribute to LLPS in the presence of RNA, potentially giving rise to several mechanisms for regulating assembly of stress granules. Importantly, while not required for LLPS, fibrillization is enhanced in protein-rich droplets. I suggest that LCD-mediated LLPS contributes to the assembly of stress granules and their liquid properties, and provides a mechanistic link between persistent stress granules and fibrillar protein pathology in disease.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative. Une insuffisance diaphragmatique apparaît quand les neurones phréniques sont atteints. La ventilation non-invasive (VNI) est un traitement efficace. Une hyperactivité des muscles inspiratoires extradiaphragmatiques (MIED) est fréquente. C'est un phénomène compensateur vital pour assurer une ventilation correcte mais ses conséquences extraventilatoires restent inconnues. La VNI, mettant au repos les MIED, pourrait avoir d'autres effets bénéfiques que la correction des échanges gazeux. Dans la partie 1, la dépense énergétique (DE) diminue de 7% sous VNI. Dans la partie 2, les tests d'endurance (VMM et PiMAX répétés) ne sont pas adaptés aux patients SLA avec faiblesse diaphragmatique. Une série de 10 SNIP est réussie par 90% d'eux. La réalisation de SNIP répétés suffit à induire une fatigue aux caractéristiques évocatrices de fatigue centrale : la pression chute alors que la vitesse de relaxation normalisée est conservée. La fatigue n'est pas corrélée à la sévérité de la SLA ou à l'utilisation de la VNI. Dans la partie 3, 57% des patients SLA ont un potentiel préinspiratoire (PPI) en ventilation spontanée (VS), réponse corticale au déséquilibre charge-capacité. L'activité corticale préinspiratoire influence l'activité des MIED et la perception de la dyspnée. La VNI inhibe quasi-complètement le PPI. La VNI réduit la DE en soulageant le travail respiratoire imposé aux MIED pour compenser la faiblesse diaphragmatique. Cette contribution métabolique plaide en faveur d'une initiation précoce de la VNI. Juger du moment pour initier la VNI est délicat. La présence d’un PPI en VS peut guider la décision. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease. Respiratory failure (RF) develops when phrenic neurons are involved. Noninvasive ventilation (NIV) is the only treatment for diaphragm weakness. Patients with ALS-related RF often exhibit strong activity of inspiratory neck muscles (INM) as a compensatory mechanism to maintain adequate ventilation.In chapter 1 of thesis, resting energy expenditure (REE) is lower under NIV (median decrease of 7%). Chapter 2 confirms that standard tests to measure respiratory muscle endurance (maximal voluntary ventilation and repeated maximal inspiratory pressures) are not adapted to ALS patients with diaphragm involvement while 90 % of them complete a series of 10 maximal sniff pressures (SNIP). This test is sufficient to initiate fatigue in ALS patients with a progressive decrease in sniff amplitude and preserved maximal relaxation rate. These results suggest that central fatigue contribute to RF in ALS. Different tests of respiratory muscle endurance were not linked to ALS severity or NIV use. Chapter 3 shows that 57 % of ALS patients with RF exhibit respiratory-related cortical activity during spontaneous breathing. Pre-inspiratory potentials (PIP) almost disappear on NIV. Presence of PIP interferes with dyspnea and INM activity.NIV can reduce REE probably by alleviating the ventilator burden imposed on INM to compensate ALS-related RF. This positive contribution to a better nutritional equilibrium supports the hypothesis that starting NIV early in the course of ALS could be beneficial. To determine the good timing to initiate NIV stay difficult. Recording PIP could provide a useful tool.

L’attention visuelle est un phénomène primordial pour la perception visuelle de notre environnement. Elle correspond à l’ensemble des mécanismes qui permettent la sélection d’information visuelle dans le but de la traiter en particulier. Lorsque volontaire, son orientation est considérée comme lente, contrairement à l’orientation de l’attention visuelle involontaire, qui est rapide et réflexive. Grâce à une étude de psychophysique humaine, nous montrons que le déplacement volontaire de l’attention est rapide mais qu’un ensemble de processus cognitifs ont jusqu’à présent masquer ce phénomène.Au niveau cérébral, l’orientation de l’attention visuelle est sous tendue par un réseau d’aires,impliquant le champ oculomoteur frontal (FEF) et l’aire latérale intrapariétale (LIP). En enregistrant l’activité unitaire des neurones de ces 2 aires de 2 macaques Rhésus impliqués dans une tâche de détection de cible nécessitant l’orientation volontaire de l’attention visuelle,nous montrons que ces 2 aires jouent un rôle différent. Ainsi FEF semble impliqué dans l’orientation des capacités attentionnellles et représente également la sélection de l’objet important. LIP n’est pas impliqué dans l’orientation de l’attention visuelle, en revanche, ses neurones présentent une réponse cognitive spécifique de la détection de la cible. Nos résultats suggèrent que FEF contrôle l’orientation volontaire de l’attention visuelle alors que LIP sert à la détection de la cible.Qui plus est, nous montrons l’existence dans FEF d’une nouvelle classe de cellules impliqués dans le contrôle exécutif des fonctions cognitives et notamment attentionnelles / Visual attention is a critical process to a correct perception of our visual environment.This term includes all mechanisms involved in the selection of information in order to processit in priority. It is generally proposed that voluntary orientation of attentional capacity is a220slow and sustained process, while unvoluntary orientation is fast. We show here by apsychophysical study that voluntary orientation is in fact a rapid process that is easely maskedby others cognitiv process of general engagement.This phenomenon is sustained by a large network of cerebral areas, including the Frontal Eye Field (FEF), and the Lateral IntraParietal area (LIP). We recorded neuronal activity of 2monkey’s FEF and LIP neuronal activity while they were engaged in a attentional task. Weshow here that these 2 areas play 2 crucial differents roles. Contrary to FEF, that is highlyinvolved in attentional orientation and engagement, LIP neuronal activity present few attentional modulations. LIP and FEF cells present large cognitive activities selectives to selection of the important event of the task. We hypothesis that FEF controles the voluntary orientation of visual attention while LIP detects the target.More over, we highly the existence of a new FEF’s cell category involved in the executive control of cognitives function (as attentional).

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative fatale. De récents travaux suggèrent une variabilité en termes d'incidence, de mortalité et de caractéristiques cliniques selon les régions géographiques et les populations. Cette thèse offre une mise à jour sur l'hétérogénéité de la SLA, accompagnée de deux études épidémiologiques et cliniques originales en Afrique et en Amérique latine. La première est une étude hospitalière multicentrique dans huit pays africains qui décrit et compare les caractéristiques sociodémographiques et cliniques, les traitements, les facteurs pronostics et la durée de survie chez les patients atteints de la SLA. Certaines caractéristiques sont plus spécifiques aux cas africains par rapport aux occidentaux, telles qu’une proportion plus élevée de patients masculins, un âge de début plus jeune, une proportion plus faible de début bulbaire et une survie plus courte que prévue. Le sous-continent et le traitement par riluzole sont des facteurs indépendamment liés à la survie du patient. La seconde étude en population générale a estimé les taux de mortalité en Équateur, pays composé d’une population majoritairement métisse. Ces résultats soutiennent l’hypothèse d’une survenue plus faible de cas SLA dans les populations métisses d’Amérique latine comparée aux populations caucasiennes d'Europe et d'Amérique du Nord. Les taux de mortalité standardisés ont été comparés entre les groupes ethniques, montrant des différences significatives entre le groupe métisse et le groupe comprenant les autres ethnies (indigènes, asiatiques et arabes). Ce travail fournit des données originales et fiables pour améliorer nos connaissances sur la SLA en Afrique et en Amérique latine. Une collaboration internationale et multidisciplinaire est cruciale pour comprendre la variabilité de la SLA dans différentes populations. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a rare neurodegenerative disorder with an invariable fatal outcome. Current evidence supports ALS variability in terms of incidence, mortality and clinical features between geographic areas and populations. This dissertation offers an updated review of ALS heterogeneity along with two original epidemiological and clinical studies in Africa and Latin America. First, a multicenter hospital-based study in eight African countries that described and compared the sociodemographic characteristics, clinical features, treatments, prognoses and survival times of patients with ALS. Certain specific characteristics were different in African cases compared to Western cases like higher proportion of male patients, younger age at onset, lower proportion of bulbar onset and shorter survival than expected. Subcontinental location and riluzole treatment are independently associated with survival. Second, a population-based study estimated ALS mortality rates in Ecuador, a predominant admixed population. The findings support a lower ALS occurrence in admixed populations from Latin America compared to European and Northern American populations. Standardized mortality rates were compared among ethnic groups with significant differences between admixed and other ethnic groups (Indigenous, Asians and Arabs). This work provides original and reliable data to improve our knowledge of ALS in Africa and Latin America. An international and multidisciplinary collaboration is crucial to understand ALS variability in different populations.

L'instabilité posturale est souvent observée chez les patients atteints de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Cependant, les mécanismes neuronaux impliqués dans cette instabilité posturale demeurent largement inconnus. Comparés aux patients SLA sans instabilité postural, les patients atteints de SLA avec instabilité posturale présentent des APA altérés avec un déplacement postérieur du centre de pression du pied diminué (CP) et une durée des APA augmentée, la longueur et la vitesse du premier pas sont réduites, enfin, le contrôle postural dynamique est déficitaire avec une diminution spectaculaire de l'indice de freinage. A l'inverse, nous n’observons aucune modification des phases d’anticipation et d’exécution du pas chez les patients SLA sans instabilité posturale comparés aux sujets témoins. Le faible recul du CP au cours de la phase d’anticipation est corrélé positivement de façon significative à l’atrophie de la substance grise du PCC, SPL, PPN et le CN ; et la durée augmentée de la phase d’anticipation est corrélée négativement de façon significative à l’atrophie de la matière grise du AMS et du cervelet. Les réductions de la vitesse et de la longueur du premier pas sont liées de façon significative à l’atrophie de la matière grise dans le PMC, le PPN et le vermis cérébelleux, enfin, l’absence de freinage actif est corrélée à une diminution du volume de la matière grise du CUN. Ces résultats suggèrent que l'instabilité posturale des patients atteints de SLA est causée, au moins en partie, par le dysfonctionnement des régions et des réseaux connus pour être impliqués dans l'initiation de la marche et dans le contrôle de l’équilibre. / Postural instability is frequently reported in Amyotrophic Lateral Sclerosis (SLA) patients. However, the neural mechanisms that contribute to postural instability in SLA patients remain largely unknown. In comparison to both SLA patients without postural instability and controls, SLA patients with postural instability presented an altered anticipatory postural adjustment (APA) phase with a decreased posterior displacement of the center of foot pressure (CP) and a increased APA duration, decreased length and velocity of the first step and deficit of the dynamic postural control with a dramatic decreased braking index. Conversely, the gait initiation was not significantly modified in SLA patients without postural instability in comparison to controls. The reduced posterior CP displacement during the APA was significantly related to reduced grey matter volume of the left PCC, left SPL, right PPN and caudate nucleus, and the increased APA duration to the reduced grey matter volume of the left AMS and right cerebellum. The reduced velocity of the first step was significantly related to a decreased grey matter volume within the left PMC, right PPN and cerebellar vermis and the reduced braking index to decreased grey matter volume of the right CUN. These results suggest that postural instability of SLA patients result, at least partly, from dysfunction of brain regions and networks known to be involved in gait initiation and balance controls in human.

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La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par la mort des neurones moteurs. La perte de ces neurones entraîne une faiblesse musculaire qui évolue progressivement vers la paralysie et mène invariablement au décès des personnes atteintes en quelques années seulement. L’hétérogénéité et la complexité des mécanismes qui sous-tendent les déficits moteurs chez ces patients ralentissent considérablement la découverte de nouveaux médicaments. Toutefois, certains de ces mécanismes semblent jouer un rôle particulièrement important dans le déclenchement et la progression de la maladie, et constituent ainsi des cibles thérapeutiques de choix. C’est le cas notamment de l’agrégation protéique, omniprésente chez les patients, qui trahit un dérèglement global de l’homéostasie des protéines dans la SLA. Nous avons donc émis l’hypothèse qu’un traitement visant à réguler la gestion des protéines permettrait, en réduisant l’agrégation protéique, de diminuer la mort des motoneurones et de prévenir ainsi l’apparition des symptômes moteurs caractéristiques de la maladie chez des souris porteuses de la mutation SOD1G93A. Nous avons analysé l’impact de ce traitement sur la fonction motrice, la contraction musculaire et l’intégrité de la jonction neuromusculaire (JNM), la synapse entre les neurones moteurs et les muscles. Son administration au stade présymptomatique de la maladie s’est avérée moins efficace que prévu : on ne note pas d’améliorations significatives des déficits moteurs ou de l’intégrité de la JNM. Cependant, les résultats obtenus sont encourageants et laissent croire que ce traitement pourrait être encore plus efficace à l’apparition des symptômes, ce qui lui confère un grand potentiel thérapeutique. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease characterized by the death of motor neurons. The loss of these neurons causes muscle weakness, which evolves to paralysis and invariably leads to the death of those affected in just a few years. The heterogeneity and complexity of the mechanisms underlying motor deficits in these patients significantly slow the discovery of new efficient drugs. However, some of these mechanisms seem to play a particularly important role in the onset and progression of the disease, and thus constitute a preferred therapeutic target. This is the case with protein aggregation, which is omnipresent in patients and betrays a global disruption of protein homeostasis in ALS. We therefore hypothesized that a treatment aimed at regulating protein management would, by reducing protein aggregation, prevent the death of motor neurons and the appearance of the motor symptoms characteristic of ALS in mutant SOD1G93A mice. We analyzed the impact of this treatment on motor function, muscle contraction and on the structural integrity of the neuromuscular junction (NMJ), the synapse between motor neurons and muscles. Overall, administration of our treatment at the presymptomatic stage of the disease was less effective than expected: neither motor deficits nor NMJ integrity were significantly improved. However, these results remain very encouraging: the trends seem to indicate a positive effect of the treatment, which even slightly improves the strength generated by muscle contractions. Our data suggests that this treatment could be even more effective at the symptoms onset, which grants it great therapeutic potential.

Cette thèse, initiée par un programme de coopération franco-britannique entre la DGA et la DSTL, est consacrée à l’étude des phénomènes de décollement de jet au sein des tuyères propulsives sur-détendu. L’aérothermodynamique des systèmes propulsifs (missile, avion supersonique ou lanceur) est un des domaines de la mécanique des fluides où des progrès décisifs restent à réaliser pour améliorer les performances des ensembles moteurs, en terme de bilan de poussée, de stabilité, de fiabilité et de réduction de nuisances (bruit, émission de polluants, etc.). Les conditions de vols et la complexité des phénomènes caractéristiques n’étant pas reproductibles sur bancs d’essais à l’aide des outils expérimentaux actuelles, l’utilisation de simulation numérique permettrait une étude approfondie et précise des phénomènes mis en jeu. Le besoin d’informations concernant l’instationnarité de l’écoulement s’affirmant de plus en plus, notamment sur les phénomènes basse fréquence dû aux décollements de jets, l’utilisation des simulations numériques aux grandes échelles (LES) permettrait de faire face au coût prohibitif des simulations directes (DNS). Les tuyères sur-détendu souffrent de charges latérales, caractérisées par des forces instationnaires orthogonales à la direction de l’écoulement. Ils sont causés par le décollement de la couche limite se développant le long de la paroi, provoquant des excursions de chocs importants, parfois asymétrique. Ces phénomènes instationnaires ont déjà été observés expérimentalement et numériquement. Ces instationnarités émergent d’une combinaison de phénomène complexe, tels que les interactions choc/couche limite sur la paroi de la tuyère, les couches de mélange décollées ou les zones de recirculation en aval du décollement, toutes produisant des modes énergétiques à différente fréquence caractéristique et tout particulièrement dans la plage de basse fréquence. Capturer le phénomène de décollement est un véritable défi dû à la nécessité de résoudre plusieurs échelles spatiales et temporelles. L’utilisation des simulations directes (DNS) ou résolu proche paroi (WR-LES) devient difficile compte tenu des ressources en calcul numérique actuelles. Pour parer ce problème, l’utilisation d’une stratégie de modélisation proche paroi est nécessaire. Le modèle de paroi développé par Kawai & Larsson (2013) est intégré à la simulation LES, combiné au modèle de viscosité de Duprat et al. (2011) afin de tenir compte des gradients de pression rencontré tout au long de la tuyère. Le développement d’un code curviligne a également permis de réduire le coût de calcul des simulations cylindriques en utilisant un maillage raffiné proche paroi. Les résultats obtenus à partir des simulations modélisés (WM-LES) permettent de bien mettre en évidence les phénomènes d’instationnarité menant au problème de charge latérale. Le coût de calcul étant réduit de 40 fois comparé à une simulation résolu proche paroi WR-LES, la production d’une base de donnée basse fréquence devient possible. La comparaison des calculs modélisés aux calculs résolus et aux données expérimentales confirme la bonne implémentation du modèle pour des simulations LES de tuyère propulsive. La caractérisation des différents phénomènes est faite à l’aide d’analyses spectrales effectuées sur la base de donnée permettant de mettre en avant le phénomène basse fréquence rencontré dans les tuyères sur-détendu. / The present thesis, sponsored by a Franco-British cooperation program between the DGA and the DSTL, is devoted to the study of separation phenomenon in over-expanded nozzle. The aerothermodynamic of propulsion systems (missile, supersonic aircraft or launcher) is one the fields of fluid mechanics where important progress remains to be made in order to improve the performance of the engine, in terms of thrust, stability, reliability and pollutant (noise reduction, pollutant emissions, etc.). Since the flight conditions and the complexity of the characteristic phenomena are not reproducible on experimental benches, the use of numerical simulation would allow a thorough and precise study of the phenomena involved. The instationnarity observed in the separation of the boundary layer is becoming a main concern nowadays, especially the low-frequency phenomenon observed in some experiments, the use of large scale simulations (LES) would fit perfectly the computational power allocated on supercomputer compared to the prohibitive cost of direct simulations (DNS). Over-expanded nozzles are known to suffer from side loads, characterized by undesired unsteady forces orthogonal to the flow direction. They are caused by boundary-layer separation that causes significant and asymmetrical shock excursions within the nozzle. These phenomena have been studied experimentally and numerically. They emerge from a combination of complex unsteady flow phenomena, not yet fully understood, such as shock/boundary-layer interactions at the nozzle walls, detached mixing layers, and large regions of recirculating flow, all producing energetic motions at frequencies one or two orders of magnitudes lower than the characteristic frequency of the incoming turbulence. Capturing the phenomenon is a real challenge due to the need to resolve at least four decades of time scales, from the energetic scales of the incoming turbulence. This makes both direct (DNS) and wall-resolved large-eddy simulations (WR-LES) rather impractical. Instead, a wall-modelled LES (WM-LES) strategy is employed here, following the approach of Kawai & Larsson (2013) together with the eddy-viscosity modification of Duprat et al. (2011) so as to account for pressure gradients. The WM-LES is found to accurately reproduce the flow topology, as well as the spectral content obtained by a reference WR-LES. The development of a curvilinear code has allowed us to decrease the cost of computation of the simulations by using a stretched mesh close to the wall. The results obtained from the wall-modeled simulations (WM-LES) allowed us to capture and study the phenomena of instationnarity leading to the problem of side-loads. The WM-LES being about 40 times cheaper, the low-frequency motions may be statistically converged, enabling the study of the very low frequencies. The comparison of the modeled simulations with the resolved simulations and the experimental data confirms the good implementation of the model for LES computations of over-expanded nozzle flow. The characterization of the different phenomena is done through spectral analyses, carried out on the LES database allowing the highlight of the low-frequency phenomenon encountered in the over-expanded nozzle flow.

Le rôle de l'exposition professionnelle aux pesticides dans la maladie de Parkinson (MP) est documenté, mais aucune étude n’a évalué l’excès de risque de MP parmi la population agricole française. De plus, peu d’études ont porté sur l’exposition non-professionnelle. A partir des bases de données du système national d’information inter-régimes de l’assurance maladie (SNNIRAM), nous avons identifié l’ensemble des cas incidents de MP en France métropolitaine (2010-2012). Nous avons comparé l’incidence et la prévalence de la MP parmi les affiliés à la Mutualité sociale agricole à celles des affiliés des autres régimes de l’assurance maladie et observé une augmentation de fréquence de MP parmi les affiliés à la MSA, notamment les exploitants agricoles. Parmi la population française métropolitaine, l’incidence de la MP augmentait avec la proportion de terres consacrées à l’agriculture dans les cantons. L’association la plus forte a été observée pour les cantons fortement viticoles. Cette association a été confirmée chez les non-agriculteurs affiliés au Régime général de l’assurance maladie. L’association avec la viticulture pourrait s’expliquer par une utilisation importante de pesticides responsable d’une exposition environnementale à proximité des exploitations. Si cette association est confirmée, la fraction de MP attribuable aux pesticides serait plus importante que si seule l’exposition professionnelle était impliquée.La sclérose latérale amyotrophique ou maladie du motoneurone (MMN) est une maladie rare de pronostic sombre et il existe peu de données sur son incidence en France. Nous avons développé un algorithme permettant d’identifier les cas de MMN à partir du SNIIRAM qui a permis d’estimer l’incidence de cette pathologie en France (2012-2014) et d’étudier sa relation avec les caractéristiques agricoles. A l’inverse de la MP, nous n’avons pas observé d’augmentation d’incidence au sein de la MSA et nous n’avons pas retrouvé d’association avec les caractéristiques agricoles. / The role of occupational exposure to pesticides in Parkinson's disease (PD) is recognized, but no studies have evaluated the excess risk of PD among the French agricultural population. In addition, few studies have examined non-occupational exposure. We used databases from the national health insurance information system (SNNIRAM) to identify incident PD cases in metropolitan France (2010-2012). We compared the incidence and prevalence of PD among affiliates of the Mutualité agricole agricole with those among affiliates of the other health insurance schemes and observed an increased frequency of PD among MSA affiliates, farmers in particular. In the French general population, the incidence of PD increased with the proportion of land devoted to agriculture in the cantons. occupational exposure was involved. The strongest association was observed for cantons with a high proportion of land devoted to vineyards. This association was confirmed in non-farmers affiliated to the General health insurance scheme. The association with vineyards may be explained by an important use of pesticides leading to environmental exposure near farms. If this association is confirmed, the fraction of PD attributable to pesticides would be greater than if only occupational exposure was involved.Amyotrophic lateral sclerosis or motor neuron disease (MMD) is a rare disease with a poor prognosis and there are few data on its incidence in France. We have developed an algorithm to identify cases of MMD in the SNIIRAM which allowed us to estimate the incidence of this disease in France (2012-2014) and to study its relationship with the agricultural characteristics. Unlike PD, we did not observe any increase of incidence among MSA members and we did not find any association with agricultural characteristics.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie touchant spécifiquement les motoneurones (MN) qui se caractérise par la perte précoce des jonctions neuromusculaires (JNMs) et menant à une paralysie musculaire. La dénervation des JNMs des muscles squelettiques se produit en amont de la mort des MN de la moelle épinière. Des études récentes publiées ont révélé une altération de la transmission synaptique, une instabilité de la morphologie des JNMs ainsi que des mécanismes de réparations de la JNMs inappropriés dans le modèle SOD1, et ce avant l’apparition des symptômes moteurs. De manière intéressante, ces mécanismes sont régulés par les cellules de Schwann périsynaptiques (CSPs), la cellule gliale présente à la JNM suggérant ainsi que l’altération des fonctions des CSPs peut contribuer à la vulnérabilité des JNMs. Tandis que de nombreuses études ont démontré une susceptibilité à la dénervation qui est dépendante du type d’unité motrice (UM), l’innervation des muscles extraoculaires (EOMs) montre une importante résistance à la progression de la maladie. Afin d’investiguer les distinctions dans les JNMs des EOMs menant à cette résistance, nous avons procédé à une analyse de la morphologie des JNMs via microscopie confocale, nous avons étudié les propriétés fonctionnelles des CSPs par imagerie calcique ainsi qu’effectuer une analyse différentielle du protéome entre les JNMs résistantes de l’EOM et les JNMs vulnérables du soleus (SOL) ou de l’extensor digitorum longus (EDL) dans la souris SOD1G37R. Peu de dénervation des JNMs et aucune altération des JNMs sont observées dans l’EOM à un stade tardif de la maladie. Contrairement aux muscles vulnérables, la sensibilité des CSPs suite à l’application locale d’ATP et de muscarine n’est pas altérée dans les EOM. L’analyse du protéome entre l’EDL et l’EOM au stade symptomatique démontre des fonctions cellulaires distinctes. Dans l’EDL, au stade symptomatique, les cascades cellulaires catabolique et reliée au protéosome sont augmentées : reflétant le processus de dénervation en cours dans ce muscle. Dans l’EOM, une diminution de l’expression de SOD1 muté, une augmentation des processus d’oxydoréductions, des protéines importantes pour maintien du repliement des protéines, des neurofilaments ainsi qu’une expression distincte des enzymes régulant les neurotransmetteurs est observée dans les JNMs résistantes. Ainsi, comprendre les fonctions des CSPs ainsi que les profils d’expression protéomique distincte entre les JNMs vulnérables et résistantes durant la progression de la maladie peut nous fournir des informations sur les mécanismes impliqués durant la dénervation et aider à identifier les protéines potentielles qui peut favoriser la réparation et l’intégrité des JNMs. Ainsi, cette étude peut mener à l’identification de biomarqueur musculaire et de cible thérapeutique potentielle pour des perspectives curatives futures. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a motor neuron (MNs) disease characterized by the precocious loss of neuromuscular junctions (NMJs) and muscular paralysis. The denervation of NMJs at striated muscles is an early event that occurs before the loss of spinal cord MNs. Recent data revealed an alteration of synaptic transmission, morphological instability and inappropriate repair in NMJs of SOD1 mice model prior to motor symptoms. Interestingly, these mechanisms are known to be regulated by Perisynaptic Schwann cells (PSCs), glial cells at NMJs, suggesting that the alteration of PSC functions may contribute to NMJ vulnerability. While numerous studies demonstrated a motor unit type-dependent susceptibility to denervation, the extraocular muscles (EOM) innervation shows a prominent resistance to disease progression. We hypothesized that PSCs functions and intrinsic properties at extraocular NMJs contribute to the resistance of the disease progression. NMJ morphological analysis by immunostaining and confocal imaging, functional properties of PSCs by calcium imaging and a differential proteomic analysis using Tandem Mass Tags coupled to quantitative mass spectrometry was performed between the resistant EOM and the vulnerable, soleus (SOL) or Extensor digitorum longus (EDL) muscles in SOD1G37R mice. Fewer denervated NMJs and no alteration of NMJ integrity was observed in the EOM in comparison to the EDL. Sensitivity of EOM PSC to local application of ATP and muscarine are not altered in the EOM SOD1G37R in comparison to WT suggesting an adequate decoding of synaptic activity of PSC. Proteomics analysis between EDL and EOM at symptomatic stage demonstrates distinct cellular pathway. In the EDL, at symptomatic stage, catabolism and proteasome cellular pathways are upregulated reflecting the undergoing denervation processes observed. In the EOM, overall lower expression of SOD1, up-regulation of oxidoreduction process, of mechanism against protein unfolding, of neurofilament and distinct expression of enzymes regulating neurotransmitter homeostasis is observed in the resistant NMJ. Understanding PSC functions and investigating the distinctive protein expression profile between vulnerable and resistant NMJs during disease progression will help provide insights into the denervation mechanisms involved and help identify potential proteins that could favor NMJ repair and integrity. Also, this study may lead to the identification of muscle biomarkers and potential therapeutic targets moving toward curative perspectives.