TDP-43 est une protéine multifonctionnelle possédant des rôles dans la transcription, l'épissage des pré-ARNm, la stabilité et le transport des ARNm. TDP-43 interagit avec d'autres hnRNP, incluant hnRNP A2, via son extrémité C-terminale. Plusieurs membres de la famille des hnRNP étant impliqués dans la réponse au stress cellulaire, alors nous avons émis l’hypothèse que TDP-43 pouvait y participer aussi. Nos résultats démontrent que TDP-43 et hnRNP A2 sont localisés au niveau des granules de stress, à la suite d’un stress oxydatif, d’un choc thermique, et lors de l’exposition à la thapsigargine. TDP-43 contribue à la fois à l'assemblage et au maintien des granules de stress en réponse au stress oxydatif. TDP-43 régule aussi de façon différentielle les composants clés des granules de stress, notamment TIA-1 et G3BP. L'agrégation contrôlée de TIA-1 est perturbée en l'absence de TDP-43. En outre, TDP-43 régule le niveau d`ARNm de G3BP, un facteur de granule de stress de nucléation. La mutation associée à la sclérose latérale amyotrophique, TDP-43R361S, compromet la formation de granules de stress. Ainsi, la fonction cellulaire de TDP-43 s'étend au-delà de l’épissage; TDP-43 est aussi un composant de la réponse cellulaire au stress central et un acteur actif dans le stockage des ARNs. / TDP-43 is a multifunctional protein with roles in transcription, pre-mRNA splicing, mRNA stability and transport. TDP-43 interacts with other hnRNPs, including hnRNP A2, via its C-terminus and several hnRNP family members are involved in the cellular stress response. This relationship led us to investigate the role of TDP-43 in cellular stress. Our results demonstrate that TDP-43 and hnRNP A2 are localized to stress granules, following oxidative stress, heat shock, and exposure to thapsigargin. TDP-43 contributes to both the assembly and maintenance of stress granules in response to oxidative stress and differentially regulates key stress granules components including TIA-1 and G3BP. The controlled aggregation of TIA-1 is disrupted in the absence of TDP-43. In addition, TDP-43 regulates G3BP mRNA levels, a stress granule nucleating factor. A mutation associated with amyotrophic lateral sclerosis, TDP-43R361S, compromises stress granule formation. Thus, the cellular function of TDP-43 extends beyond splicing and places TDP-43 as a participant of the central cellular response to stress and an active player in RNA storage.

L’habenula, un noyau épithalamique, est située au centre de la voie dorsale diencéphalique. Cette voie relie les structures limbiques et les ganglions de la base aux cellules monoaminergiques du mésencéphale. En particulier, l’habenula latérale (HbL) projette directement aux cellules dopaminergiques et GABAergiques de l’aire tegmentale ventrale (ATV). L’ATV est le site d’origine de la voie mésolimbique dopaminergique, une voie impliquée de façon cruciale dans la manifestation des comportements dirigés. L’importance de cette projection habenulaire pour le comportement demeure encore méconnue. Ainsi, l’objectif de cette étude est d’approfondir notre compréhension du rôle de régulation de l’HbL sur les comportements dépendants de la neurotransmission dopaminergique. MATÉRIEL ET MÉTHODES: Des rats adultes mâles Sprague-Dawley ont été anesthésiés avec de l’isofluorane et installés sur un appareil stéréotaxique. L’acide iboténique, une neurotoxine agoniste des récepteurs glutamatergiques, était infusée bilatéralement dans l’HbL (0,25 μg/0,25 μl/côté). Les rats du groupe contrôle recevaient des infusions NaCl 0,9%. Les rats de l’expérience d’autostimulation intracérébrale (ASIC) étaient aussi implantés d’une électrode monopolaire dans le mésencéphale postérieur. Un groupe de rats était testé pour leur réponse de locomotion à l’amphétamine (0; 0,5 ou 1 mg/kg, intrapéritonéal), dix jours suivant la lésion de l’HbL. La locomotion était mesurée dans des chambres d’activité, chacune équipée de deux faisceaux parallèles infrarouges. Le jour du test, les rats étaient pesés et placés dans la chambre d’activité puis leur activité locomotrice de base était mesurée pendant une heure. Les rats recevaient ensuite une dose d’amphétamine ou le véhicule (NaCl 0,9%) par voie intrapéritonéale et l’activité locomotrice était mesurée pendant deux heures supplémentaires. Un groupe de rats distinct a été utilisé dans l’expérience d’ASIC. Commençant sept jours suivant la lésion, les rats étaient entraînés à appuyer sur un levier afin de s’autoadministrer des stimulations électriques, au cours de sessions quotidiennes. Nous avons ensuite mesuré chacun des taux de réponses d’une série de stimulations aux fréquences décroissantes. À partir d’une courbe réponses-fréquences, le seuil de récompense était inféré par la fréquence de la stimulation nécessaire pour produire une réponse semi-maximale. Les seuils de récompense étaient stabilisés à un niveau similaire pour l’ensemble des rats. Enfin, l’effet sur la récompense de l’amphétamine était testé aux mêmes doses employées pour l’expérience de locomotion. RÉSULTATS: Une lésion neurotoxique de l’HbL n’a pas altéré les niveaux de base de l’activité locomotrice dans chaque groupe. Cependant, une telle lésion a potentialisé l’effet de locomotion de l’amphétamine (1 mg/kg) pendant la première heure suivant son administration, et une tendance similaire était observable pendant la seconde heure. À l’inverse, nous n’avons observé aucune interaction entre une lésion à l’HbL et l’effet amplificateur sur la récompense de l’amphétamine. CONCLUSION: Nos résultats révèlent une importante contribution fonctionnelle de l’HbL à la locomotion induite par l’activation de la voie mésolimbique dopaminergique avec une dose de 1 mg/kg d’amphétamine. À l’opposé, aucun effet sur la récompense n’a été observé. Ces résultats suggèrent que l’activation psychomotrice et l’amplifiation de la récompense produite par l’amphétamine dépendent de substrats dissociables, chacun étant différentiellement sensible à la modulation provenant de l’HbL. / The habenula, an epithalamic nucleus, is centrally located within the dorsal diencephalic conduction system. This dorsal pathway connects the limbic forebrain and basal ganglia to midbrain monoaminergic cell groups intricately involved in the control of behavior. In particular, the lateral habenula (LHb) projects to, among other sites, the ventral tegmental area (VTA). Indeed, recent work has revealed direct LHb innervation of VTA dopamine as well as GABA cells. Little is known, however, about the behavioral relevance of this innervation but this knowledge is of potential importance, since the VTA gives rise to the mesolimbic dopamine pathway, a system critically involved in goal-directed behavior. Our aim here was to begin to understand the contribution of the LHb to dopamine-dependent behaviors. To do this, we produced neurotoxic lesions of the LHb and measured amphetamine-enhanced locomotion and intracranial self-stimulation (ICSS), two behaviors highly sensitive to mesolimbic dopamine neurotransmission. METRIALS AND METHODS: Adult male Sprague-Dawley rats were anesthetised with isoflurane and mounted onto a stereotaxic apparatus. Ibotenic acid, an excitatory neurotoxin at glutamatergic receptors, was infused bilaterally into the LHb (0.25 μg/0.25 μl/side). Sham-lesioned rats received infusions of 0.9% sterile saline. Rats in the ICSS experiment were additionally implanted with a monopolar stimulation electrode in the posterior mesencephalon. One group of rats was tested for their locomotor response to amphetamine (0, 0.5 or 1 mg/kg, i.p.), ten days after LHb lesion. Locomotion was measured in rectangular activity chambers, each equipped with two parallel infrared photobeams. On test day, rats were weighed, placed in the activity chamber and baseline locomotor activity was measured for 1 hour. Rats then received amphetamine or vehicle (0.9% saline) and locomotor activity was measured for 2 more hours. A separate group of rats was used in the ICSS experiment. Beginning seven days post-lesion, rats were trained to press a lever in order to self-administer trains of stimulation pulses. We then measured response rates at each of a series of pulse frequencies during daily sessions. From these response-frequency curves, we obtained estimates of reward thresholds, defined as the pulse frequency necessary for half-maximal responding. Baseline reward thresholds were matched across all rats and once stable, we tested the reward-enhancing effect of amphetamine, at the same doses tested in the locomotion experiment. RESULTS: Neurotoxic lesions of the LHb did not alter baseline locomotor activity in either group. Amphetamine enhanced locomotor activity throughout the entire 2 hour test. Importantly, the locomotor stimulant effect of amphetamine (1 mg/kg) was significantly greater in lesioned rats during the first hour, and a similar tendency was observed during the second hour. On the other hand, we did not observe any difference in amphetamine-induced enhancement of reward between lesioned and sham rats, at any dose or any time post-injection. CONCLUSION: Our findings reveal an important functional contribution of the LHb to dopamine-mediated locomotion. On the other hand, the clear dissociation between the locomotor-stimulant and rewarding effects of amphetamine suggests that the neural substrates mediating these two are dissociable and differentially sensitive to LHb modulation.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative due à une dégénérescence des motoneurones. Plus de 40 mutations du gène TARDBP ont été identifiées chez des patients SLA. Les défauts biochimiques de ces mutations étant encore inconnus, les modèles animaux sont présentement la seule mesure possible d’un phénotype. Pour étudier les conséquences physiopathologiques d’une de ces mutations, nous avons développé deux lignées transgéniques de poisson zébré, exprimant le gène humain TARDBP soit de type sauvage, soit avec la mutation G348C liée à la SLA, sous le contrôle d’un promoteur de choc thermique. Ces lignées ont été étudiées sur trois générations, après avoir établi un protocole de choc thermique induisant une expression ubiquitaire du transgène. Les embryons transgéniques de la génération F2 de la lignée exprimant la mutation développent un phénotype moteur suite à un choc thermique de 38.5°C pendant 30 minutes lorsque les embryons sont à 18 heures post-fertilisation. 60% des embryons ont une réponse anormale au toucher. De plus, une réduction de 28% de la longueur de pré-branchement des axones des motoneurones est observée. Ces résultats indiquent que notre lignée exprimant la protéine mutante TDP-43 est un modèle génétique de la SLA prometteur, qui ouvre des perspectives pour la compréhension de la physiopathologie de la maladie et la découverte de molécules thérapeutiques. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease due to motoneurons degeneration. More than 40 mutations of the gene TARDBP, coding for the protein TDP-43 have been found in ALS patients. As the biochemical defects of these mutations are not known, in vivo models are currently the only windows onto the pathology. To study the pathophysiological consequences of one of these mutations, we have generated two stable zebrafish transgenic lines, expressing the human gene TARDBP, either the wild-type version, or the G348C mutated version linked to ALS, under the control of a heat shock promotor. These lines were studied for three generation, after establishing a heat shock protocol sufficient to induce a ubiquitous expression of the transgene. The transgenic embryos of the F2 generation of the line expressing the mutant protein develop a motor phenotype after a 38.5°C heat shock for 30 minutes when the embryos are 18 hours post-fertilization. 60% of these embryos have an abnormal touch escaped evoked response, and a 28% reduction of the pre-branching axonal length of the motoneurons axons. These results indicate that our line expressing the mutant TDP-43 protein is a promising genetic model of ALS, opening perspectives for the pathophysiological understanding of the disease, and the discovery of new therapeutics.

Les véhicules modernes sont de plus en plus équipés de nouveaux organes visant à améliorer la sécurité des occupants. Ces nouveaux systèmes sont souvent des organes actifs utilisant des données de capteurs sur le véhicule. Cependant, en cas de mauvais fonctionnement d'un capteur, les conséquences pour le véhicule peuvent être dramatiques. Afin de garantir la sécurité dans le véhicule, des nouvelles méthodologies de détections de défauts adaptées pour les véhicules sont proposées. Les méthodologies présentées sont étendues de la méthode de l'espace de parité pour les systèmes à paramètres variant (LPV). En outre, la transformation du problème de détection de défauts pour la détection de situations critiques est également proposée. Des résultats applicatifs réalisés sur un véhicule réel dans le cadre du projet INOVE illustrent les performances des détections de défauts et la détection de perte de stabilité du véhicule.

La répercussion d'un trouble visuel sur le traitement de scènes naturelles a été abordée selon trois approches : 1) une approche comportementale dans le but d'étudier la perception visuelle en champ central et en champs latéralisés, chez les participants sains et chez les patients hémianopsiques à la suite d'une lésion occipitale unilatérale ; 2) une approche fonctionnelle à l'aide d'une étude en IRMf afin d'évaluer tout d'abord l'incidence de la demande cognitive sur une tâche visuelle, chez les participants sains et chez les patients hémianopsiques, en champ central, puis d'observer l'impact d'une lésion occipitale droite et gauche sur la réorganisation corticale ; 3) enfin, une approche neuropsychologique dans le but d'étudier l'effet d'un entraînement visuel dans le champ aveugle des patients HLH, en utilisant les capacités visuelles inconscientes. Nous avons observé un impact différent sur le traitement visuel en champ central selon la latéralisation de la lésion occipitale (droite ou gauche). L'analyse visuelle est plus perturbée à la suite d'une lésion occipitale droite. Les données acquises en IRMf ont permis également de constater une différence des patterns d'activation selon la latéralisation de la lésion occipitale. Enfin, nous avons observé que l'entrainement dans le champ visuel aveugle des patients HLH, en utilisant les capacités de perception implicite : blindsight, permet d'obtenir une amélioration du champ visuel de manière quantifiable.

Le moyen infrarouge (MIR), c'est-à-dire la gamme 2-5 µm du spectre électromagnétique, présente à la fois des zones de transparence de l'atmosphère et des raies d'absorption très intenses des gaz polluants. Le MIR est donc idéal pour développer des applications telles que l'analyse des gaz polluants, les applications médicales ou de sécurité défense. Le but de la thèse est de développer une méthode de confinement latéral, et un miroir à base d'un réseau de diffraction sub-longueur d'onde à fort contraste d'indice, afin de les intégrer dans un laser à cavité verticale émettant par la surface (VCSEL) à base d'antimoniure, pour une émission dans le MIR. Le travail se décompose en trois parties : La première partie concerne l'oxydation thermique humide latérale des couches d'AlAs et d'AlAsSb. La deuxième partie concerne les miroirs à réseau sub-longueur d'onde, conçus et réalisés à base de réseaux gravés dans une couche de GaAs, et intégrant une sous couche bas indice d'AlOx, obtenue à partir d'AlAs. La dernière partie synthétise ces deux précédentes études afin de les intégrer dans un VCSEL émettant aux alentours de 2.3µm.

La vectorisation de la poussée d'une tuyère propulsive supersonique axisymétrique est étudiée par le biais d'une injection fluidique transversale dans sa partie divergente. Cette étude menée dans le cadre du programme PERSEUS du CNES a été motivée par la recherche d'une solution alternative au pilotage conventionnel de la poussée par actionneurs mécaniques. Le travail de la thèse, tout en s'appuyant sur des approches expérimentale et numérique, comprend essentiellement une large étude paramétrique concernant principalement la position de l'injection, la forme de la tuyère, la nature et le débit du fluide injecté. L'analyse des résultats montre que pour certaines configurations optimales, des angles de déviation pertinents peuvent être obtenus pour des taux d'injections modérés. L'analyse numérique étendue aux écoulements chauds multi-espèces, plus proches des applications réelles, a montré que la vectorisation fluidique reste très performante lors de l'injection de produits de combustion dans le divergent.

Ce mémoire est consacré à la mise en œuvre de commandes d'un train de véhicules intelligents sur autoroute ayant pour objectifs principaux de réduire la congestion et d’améliorer la sécurité routière. Après avoir présenté l'état de l'art sur des systèmes de conduite automatisée, des modèles de la dynamique longitudinale et latérale du véhicule sont présentés. Ensuite, des stratégies de contrôle longitudinal et latéral sont étudiées.D'abord, le contrôle longitudinal est conçu pour être hiérarchique avec un contrôleur de niveau supérieur et un contrôleur de niveau inférieur. Pour celui de niveau supérieur, une régulation d'inter-distance SSP (Safety Spacing Policy) est proposée. Nous avons constaté que la SSP peut assurer la stabilité de la chaîne et la stabilité des flux de trafic et augmenter ainsi la capacité de trafic. Puis, pour celui de niveau inférieur, une loi de commande floue coordonnée est proposée pour gérer l'accélérateur et le freinage. Ensuite, une loi de commande multi-modèle floue est conçue pour le contrôle latéral. De plus, pour réaliser des transformations lisses entre les différentes opérations latérales, une architecture de contrôle hiérarchique est proposée. Puis, l'intégration des commandes longitudinale et latérale est étudiée. Enfin, l'estimation des variables d’états du véhicule est discutée. Un filtre de Kalman-Bucy est conçu pour estimer les états du véhicule. En outre, un prototype de véhicule intelligent à échelle réduite est également présenté. Les performances des divers algorithmes de commande proposés ont été testées par simulations, et les résultats ont été confirmés par les premières expériences en utilisant le prototype / This PhD thesis is dedicated to the control strategies for intelligent vehicle platoon in highway with the main aims of alleviating traffic congestion and improving traffic safety. After a review of the different existing automated driving systems, the vehicle longitudinal and lateral dynamic models are derived. Then, the longitudinal control and lateral control strategies are studied respectively. At first, the longitudinal control system is designed to be hierarchical with an upper level controller and a lower level controller. For the upper level controller, a safety spacing policy (SSP) is proposed. It is shown that the proposed SSP can ensure string stability, traffic flow stability and improve traffic capacity. Then, a coordinated throttle and brake fuzzy controller (lower level controller) is designed, in which a logic switch is designed to coordinate the two actuators (throttle and brake pedals). Second, for the lateral control, a multi-model fuzzy controller is designed. And a hierarchical lateral control architecture is also proposed, which can effectuate flexible switch between different lateral operations. After that, the integration of the longitudinal controller and lateral controller is also studied. Finally, the estimation of vehicle states is discussed. A Kalman-Bucy filter is designed to estimate vehicle states in lateral dynamics. Moreover, a reduced scale multi-sensor intelligent vehicle prototype is also presented. The performances of the divers control algorithms proposed in this thesis have been tested in numerical simulations, and the first step experiments with the reduced scale vehicle prototype gave encouraging results

La vectorisation de la poussée d'une tuyère propulsive supersonique axisymétrique est étudiée par le biais d'une injection fluidique transversale dans sa partie divergente. Cette étude menée dans le cadre du programme PERSEUS du CNES a été motivée par la recherche d'une solution alternative au pilotage conventionnel de la poussée par actionneurs mécaniques. Le travail de la thèse, tout en s'appuyant sur des approches expérimentale et numérique, comprend essentiellement une large étude paramétrique concernant principalement la position de l'injection, la forme de la tuyère, la nature et le débit du fluide injecté. L'analyse des résultats montre que pour certaines configurations optimales, des angles de déviation pertinents peuvent être obtenus pour des taux d'injections modérés. L'analyse numérique étendue aux écoulements chauds multi-espèces, plus proches des applications réelles, a montré que la vectorisation fluidique reste très performante lors de l'injection de produits de combustion dans le divergent. / Secondary injection into the divergent section of a supersonic rocket nozzle is investigated for the fluidic thrust vectoring effects. The study was conducted in the framework of CNES PERSEUS program and was motivated by the need for an alternative vectoring solution aimed for a small space launcher. The thesis work, based on the combined experimental and numerical approaches, essentially comprises of a wide parametric study mainly concerning the position of the injection, the shape of the primary and injection nozzles, flow regime, gas thermophysical properties and injected fluid mass-flow-rate. The analysis shows that for some optimal configurations, pertinent deflection angles can be obtained using the moderate injection rates. Furthermore, the study was extended to the hot flow multi-species investigation, simulating a case closer to the real applications. This numerical analysis indicated that the fluidic vectoring method remains effective with injection of combustion products into the divergent section of a propulsive rocket nozzle.

Les facteurs de transcription de la famille p53 dans l’atrophie musculaire - Implications dans la Sclérose Latérale Amyotrophique et la cachéxie. L’atrophie musculaire est un symptôme dangereux retrouvé dans plusieurs maladies. Dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA), une maladie neuromusculaire rare, ainsi que dans le cancer (phénomène de cachexie), l’atrophie musculaire cause le décès des patients. Les facteurs de transcription de la famille p53 sont impliqués dans de nombreux processus cellulaires, faisant face à des situations de « stress » pour les cellules. Notamment, ils peuvent induire la mort cellulaire ou promouvoir la différentiation.Nous avons constaté, à partir de modèles cellulaire et animaux de SLA et cachéxie cancéreuse, que des membres de la famille p53 sont activés dans les muscles atrophiques. Cette activation entraine l’expression de gènes cibles impliqués dans la mort cellulaire. De manière intéressante, TAp73, mais surtout TAp63, sont capables d’activer la transcription d’un effecteur de l’atrophie musculaire appelé MuRF1, démontrant que la famille p53 peut participer activement à l’atrophie en induisant la dégradation des fibres musculaires.De plus, nous avons utilisé nos modèles animaux pour identifier une nouvelle approche contre l’atrophie musculaire. Ainsi, nous avons identifié un dérivé de tocophérol avec des propriétés thérapeutiques intéressantes. / The p53 family of transcription factors in muscular atrophy - Involvements in Amyotrophic Lateral Sclerosis and cachexia Muscular atrophy is a dangerous condition found in several diseases. In amyotrophic lateral sclerosis (ALS), a rare neuromuscular disease, as well as in cancer (phenomenon of cachexia), muscular atrophy can be fatal to patients.The transcription factors from the p53 family are involved in several cellular processes, facing cellular “stress” situations. Most notably, they can induce dell death or promote differentiation.We found, using cellular and mouse models of ALS and cachexia, that members of the p53 family are induced during muscular atrophy. This induction leads to the expression of canonnic target genes involved in cell death. Interestingly, TAp73, but especially TAp63, are able to activate the transcription of an effector or muscular atrophy called MuRF1. This proves that the p53 family cand participate in muscular atrophy by promoting the breakdown of muscle fibres.In addition, we used our mouse models to identifiy a new approach agains muscular atrophy.Indeed, we identified a derivative of tocopherol with interesting therapeutical proprieties.