Les dégénérescences lobaires fronto-temporale (DLFT) sont des démences neurodégénératives rares. 30-50% des DLFT a une cause génétique, la plupart sont des mutations des gènes C9orf72 et progranuline (GRN). L'objectif de la thèse a été d'élargir le spectre mutationnel et phénotypique des mutations GRN. Nous avons identifié les premières délétions partielles du gène GRN chez des patients avec progranulinémie baisse (la progranulinémie est abaissée en cas de mutation), mais sans mutation détectée par séquençage. Nous avons contribué à élargir le spectre clinique de la maladie en décrivant un phénotype d'atrophie corticale postérieure et des lésions de la substance blanche cérébrale chez des patients GRN, caractéristique évocatrice de cette forme génétique. Enfin, nous avons étudié la phase présymptomatique de la maladie, alors que se développent les premiers essais thérapeutiques, par une approche longitudinale avec IRM et TEP-FDG. Le métabolisme cérébral est réduit dans le lobe temporal latéral gauche 20 ans avant l'apparition des symptômes et, après 20 mois, dans les régions frontales et l'épaisseur corticale dans les régions temporales gauche. Le lobe temporal latéral pourrait être donc l'"épicentre " de la maladie, et le processus lésionnel pourrait, secondairement, progresser vers les régions frontales. J'ai également contribué à définir les phénotypes associés aux mutations de gènes plus rares de DLFT/DLFT-SLA. TARDBP est associé à un large spectre phénotypique; TBK1 est caractérisé par une démence sémantique ou aphasie non fluent associés à l'atteinte de la corne antérieure. Cette étude importante souligne le rôle de ces mutations dans le spectre clinique des DLFT. / Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) are rare neurodegenerative dementias. 30-50% of FTLD has a genetic cause, most are mutations in C9orf72 and in progranulin gene (GRN). The aim of the thesis was to expand the mutational and phenotypic spectrum of GRN mutations. We identified the first partial deletions of GRN gene in patients with low plasmatic progranulin (the plasmatic progranulin is low in case of mutation), but without mutation detected by sequencing. We contributed to expand the clinical spectrum of the disease by describing a posterior cortical atrophy phenotype and lesions of the cerebral white matter in GRN patients, evocative feature of this genetic form. Finally, we studied the presymptomatic stage of the disease, while the first clinical trials develop, for a longitudinal approach with MRI and FDG-PET. The cerebral metabolism is reduced in the left temporal lobe 20 years before clinical onset and, after 20 months, the metabolism is reduced in the frontal regions and the cortical thickness in the left temporal regions. The lateral temporal lobe could thus be the "epicenter" of the disease, and the lesional process could secondarily progress towards the frontal regions. I also contributed to define the phenotypes associated with rare gene mutations in FTLD/FTLD-ALS. TARDBP is associated with a wide phenotypic spectrum; TBK1 is characterized by semantic dementia or not fluent aphasia associated with involvement of the anterior horn. This important study highlights the role of these mutations in the clinical spectrum of FTLD.

Le traitement de la dépression reste insatisfaisant. Avec un tiers des patients ne répondant à aucun traitement proposé, un délai d’action long, et des effets secondaires non négligeables, la nécessité de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques devient urgente. La luminothérapie, traitement de choix de la dépression saisonnière, a été montrée depuis une trentaine d’années comme présentant également un intérêt pour le traitement des dépressions non saisonnières, unipolaires comme bipolaires. Cependant, les mécanismes d’actions sous-tendant l’effet antidépresseur de la lumière restent mal connus. L’objectif de ce travail de thèse est de comprendre, à l’aide d’un modèle original de dépression, les mécanismes neurobiologiques à l’origine de l’effet antidépresseur de la lumière. Nous avons pour cela développé un modèle de dépression combinant stress par la nage forcée et isolation sociale. Nos résultats montrent que ce protocole induit chez les animaux des comportements pseudo-dépressifs stables et résistants à des traitements classiques (escitalopram) mais également à la kétamine, utilisée récemment en étude clinique pour traiter certains patients réfractaires. Si la lumière seule à forte irradiance (Bright light stimulation, BLS, 1000 lux, une heure par jour) n’a pas d’effet antidépresseur, nous avons démontré dans notre modèle de dépression résistante que la BLS permettait de potentialiser la réponse antidépressive d’une combinaison de kétamine et de scopolamine (utilisée récemment comme d’antidépresseur potentiel) à des doses sous-efficaces. Cet effet est modulé par la sérotonine. En effet, la déplétion en tryptophane, précurseur de la sérotonine, bloque l’effet antidépresseur de cette combinaison. De manière intéressante, nous avons découvert que l’effet potentialisateur de la lumière met en jeu les astrocytes de l’habénula latérale. Ces données suggèrent que la lumière associée à la kétamine et la scopolamine, ciblerait les astrocytes afin de rétablir une activité normale dans l’habénula latérale, désinhibant les centres monoaminergiques, menant ainsi à une réponse antidépressive. Ce travail a permis de mieux comprendre les mécanismes à l’origine de la potentialisation de l’effet antidépresseur par la lumière et pourrait aider à optimiser les stratégies thérapeutiques chez les patients déprimés résistants aux traitements incluant la kétamine / The treatment of depression remains unsatisfactory. Given that one third of patients does not respond to any of the proposed treatments, the long delay of action, and the significant side effects, there is an urgent need to develop new and effective therapeutic strategies. Light, a treatment of choice for seasonal depression, has been of particular interest since thirty years in the treatment of non-seasonal unipolar and bipolar depressions. However, the mechanisms underlying the antidepressant effect of light therapy remains poorly understood. The aim of this thesis was to understand, using an original model of depression, the neurobiological mechanisms of the antidepressant effect of light stimulation. We developed an original model of depression combining forced swimming stress and social isolation. Our results showed that the latter protocol induced pseudo-depressive behaviors that were stable and resistant to classical treatments (escitalopram), but also ones recently tested in clinical studies to treat refractory patients (ketamine). Although bright light stimulation (BLS, 1000 lux, one hour per day) failed to present an antidepressant effect, we demonstrated in our model of resistant depression that BLS potentiated the antidepressant response of sub-effective doses of ketamine and scopolamine combination. This effect was modulated by serotonin tone. Indeed, this effect was blocked by tryptophan depletion. Remarkably, we unveiled that the potentiating action of light involves lateral habenula astroglia. These results suggest that light stimulation, associated with ketamine and scopolamine combination, modulated astroglia, in order to restore a normal activity in the lateral habenula and to regulate monoaminergic systems, leading to an effective antidepressant response. This work allowed to better understand the mechanisms responsible of the potentiating action of light and will certainly help in optimizing therapeutic strategies in treatment-resistant depression

L'attention visuelle est un phénomène primordial pour la perception visuelle de notre environnement. Elle correspond à l'ensemble des mécanismes qui permettent la sélection d'information visuelle dans le but de la traiter en particulier. Lorsque volontaire, son orientation est considérée comme lente, contrairement à l'orientation de l'attention visuelle involontaire, qui est rapide et réflexive. Grâce à une étude de psychophysique humaine, nous montrons que le déplacement volontaire de l'attention est rapide mais qu'un ensemble de processus cognitifs ont jusqu'à présent masquer ce phénomène.Au niveau cérébral, l'orientation de l'attention visuelle est sous tendue par un réseau d'aires,impliquant le champ oculomoteur frontal (FEF) et l'aire latérale intrapariétale (LIP). En enregistrant l'activité unitaire des neurones de ces 2 aires de 2 macaques Rhésus impliqués dans une tâche de détection de cible nécessitant l'orientation volontaire de l'attention visuelle,nous montrons que ces 2 aires jouent un rôle différent. Ainsi FEF semble impliqué dans l'orientation des capacités attentionnellles et représente également la sélection de l'objet important. LIP n'est pas impliqué dans l'orientation de l'attention visuelle, en revanche, ses neurones présentent une réponse cognitive spécifique de la détection de la cible. Nos résultats suggèrent que FEF contrôle l'orientation volontaire de l'attention visuelle alors que LIP sert à la détection de la cible.Qui plus est, nous montrons l'existence dans FEF d'une nouvelle classe de cellules impliqués dans le contrôle exécutif des fonctions cognitives et notamment attentionnelles

Les Véhicules Etroits et Inclinables (VEI) sont la convergence d'une voiture et d'un motocycle. Un mètre de largeur seulement suffit pour transporter une ou deux personnes en Tandem. Les VEI sont conçus dans le but de résoudre partiellement les problèmes de trafic routier, de minimiser la consommation énergétique et l'émission de polluants. De par leurs dimensions(ratio hauteur/largeur), ces véhicules doivent s'incliner en virage pour rester stable en compensant l'effet de l'accélération latérale. Cette inclinaison doit dans certains cas être automatique : elle peut être réalisée à l'aide d'un couple d'inclinaison généré par un actionneur dédié (système DTC), soit encore en modulant l'angle de braquage des roues (Système STC). Nous avons proposé dans ce mémoire une méthodologie de synthèse d'un régulateur structuré minimisant la norme H2 d'un problème bien posé au bénéfice d'une régulation optimisée de l'accélération latérale, considérant tour à tour les systèmes DTC et STC. Les régulateurs proposés sont paramétrés par la vitesse longitudinale et s'avèrent performants et robustes, et les moyens de réglages proposés permettent d'étudier l'intérêt relatif d'une solution DTC pure ou mixte DTC/STC, permettant de supporter les développements futurs sur le sujet. L'originalité des solutions proposées en regard des études rencontrées dans la littérature porte en particulier sur le fait de choisir de réguler directement l'accélération latérale perçue (plutôt que l'angle d'inclinaison), en anticipant la prise de virage par la prise en compte des angles et vitesse de braquage. L'optimisation de la régulation permet de réduire de manière importante le couple d'inclinaison requis, et l'accélération latérale subie par les passagers est faible. Tous les développements proposés s'appuient naturellement en amont sur un travail de modélisation (recherche du modèle juste nécessaire), et de bibliographie conséquent. Le modèle retenu comprend 5 degrés de libertés. Nous avons démontré qu'il possédait la propriété intéressante d'être plat, et avons utilisé cette propriété pour ouvrir des perspectives relatives à la conception d'un régulateur non-linéaire robuste, susceptible apriori d'accroître les performances dans le cas de " grands mouvements ". Au contraire de ce qui existe dans la littérature,le régulateur multivariable conçu pour le système SDTC permet le contrôle coordonné des actions sur les systèmes STC et DTC.

Au cours de ce travail, nous avons étudié la dynamique des phospholipides constitutifs des bicouches lipidiques supportées sur des substrats solides. A l'aide d'un dispositif de retour de fluorescence après photoblanchiment (FRAPP : Fluorescence Recovery After Patterned Photobleaching), nous avons mis en évidence différents comportements diffusifs suivant la nature du substrat (rugosité et chimie), le phospholipide et la méthode de préparation de la bicouche. La mesure du coefficient de diffusion en fonction de la température nous a permis d'établir un ensemble de données fiables et reproductibles sur la transition de phase gel-fluide de ces systèmes. Il est apparu que leur diffusion dépendait de la nature du substrat. En effet, sur le verre, où les deux feuillets ont la même dynamique, on observe une transition couplée. Au contraire, sur le mica, le feuillet proximal a une dynamique plus lente que le feuillet distal qui est quasiment libre de toute interaction avec le support. La méthode de préparation s'est également révélée être un paramètre crucial puisque nous avons obtenu une plus grande dispersion des mesures en préparant les bicouches par éclatement de vésicules par rapport à la technique de Langmuir-Blodgett / Langmuir-Schaeffer qui donnent des échantillons sans microdomaines. Nous avons également déterminé les énergies d'activation des différentes phases ainsi que les enthalpies de transition pour les deux phospholipides étudiés. Ce travail constitue une étape primordiale dans la compréhension des mécanismes diffusifs de systèmes plus complexes.

Le suivi de molécules uniques est utile pour comprendre le déroulement d'un processus biologique.<br />Il permet de sonder des propriétés dynamiques inaccessibles pas des mesures d'ensemble.<br />Nous présentons les nanocristaux semiconducteurs et montrons qu'ils permettent de combiner<br />les avantages des autres marqueurs fluorescents avec une grande photostabilité et un très bon rapport<br />signal à bruit.<br />Nous exposons une approche de suivi automatique dédiée à ces nano-objets scintillants. Nous<br />discutons les méthodes spécifiquement adaptées à l'analyse des trajectoires ainsi obtenues.<br />Nous appliquons ces techniques d'imagerie ultrasensible à l'étude de la dynamique membranaire<br />du récepteur de la glycine (RGly) dans les milieux vivants. Nous présentons une étude sur<br />l'implication du cytosquelette dans la régulation du nombre de RGly aux synapses. Nous examinons<br />les interactions entre le RGly et la géphyrine (sa protéine d'ancrage) dans des systèmes cellulaires<br />modèles et caractérisons l'équilibre correspondant.

Un simulateur de conduite dynamique est un outil permettant, entre autres, d’étudier les processus d’intégration multi-sensorielle pour la perception du mouvement et la production du comportement de conduite. Néanmoins, les limitations mécaniques des simulateurs, qui imposent des stratégies dynamiques pour simuler le réel, peuvent avoir un impact défavorable sur la perception et le comportement du conducteur. Cette problématique est particulièrement vraie pour la prise de virages qui demeure une situation difficile à reproduire de façon réaliste notamment à cause des variations importantes d’accélérations latérales. Dans ce contexte, cette thèse présente des travaux de recherches permettant de mieux comprendre les processus d’intégration multi-sensorielle (rôle des informations inertielles et visuelles) pour la perception du mouvement en virages et de caractériser l’évolution d’un percept en fonction des conditions de simulation.En conclusion, il a été démontré que la perception des accélérations latérales est basée sur des processus non-linéaires. Le rôle des informations visuelles et inertielles semble donc dépendre des individus et du contexte (notamment du niveau des accélérations latérales) dans lequel ces stimulations sont produites. Sur la base de l’ensemble de ces résultats, des nouvelles pistes d’amélioration du simulateur dynamique SHERPA² de PSA sont proposées. Il est préconisé notamment d’employer un gain du mouvement latéral dégressif avec l’augmentation du niveau d’accélération latérale. / A dynamic driving simulator is a tool, among others, allowing the study of multisensory integration for motion perception and production of driving behavior. Nevertheless, the mechanical limitations of the simulators which impose dynamic strategies to simulate the real can have an adverse negative impact on the driver perception and its behavior. This issue is particularly true for cornering which remains a difficult situation to reproduce in a realistic way, because of massive lateral accelerations variations. In this context, this thesis presents research works allowing to understand the processes of multisensory integration (role of inertial and visual information) for the motion perception in cornering and to characterize the evolution of a percept as a function of simulation conditions.In conclusion, it has been demonstrated that the perception of lateral accelerations is based on non-linear processes. The roles of visual and inertial information seem to depend on the individuals and on the context (notably the level of lateral accelerations) in which these stimulations are produced. Base on of the overall results, new ways for improvement of the dynamic driving simulator SHERPA2 are proposed. It is notably preconized to employ a lateral motion gain digressive with the increase of lateral acceleration.

Le diamant est le semi-conducteur par excellence pour les composants électroniques de puissance. Par conséquent, la technique de croissance du diamant et les dispositifs à base de diamant ont été largement étudiés dans le monde entier au cours des deux dernières décennies. A ce jour, les diodes Schottky à base de diamant sont les composants les plus avancés et les plus prometteurs. Cependant, pour remplacer Si et SiC dans cette filière technologique, des progrès importants dans la technologie du diamant sont nécessaires.L'amélioration de l’électronique de puissance dépend non seulement des caractéristiques intrinsèques du semi-conducteur mais aussi de l'architecture du dispositif. Les dispositifs verticaux et pseudo-verticaux offrent nombreux avantages comme la faible résistance spécifique, la haute tension de rupture et une taille réduite. De plus, la conception tridimensionnelle (3D) permet de réduire le champ électrique à l'intérieur du matériau et de tirer parti des qualités exceptionnelles du diamant si le mécanisme de croissance de ce matériau sur un substrat structuré était plus étudié et mieux compris.Ainsi, le but de ce manuscrit de thèse est de comprendre les mécanismes qui régissent la reprise de croissance en homoépitaxie sur un substrat structuré 3D en diamant. Pour atteindre cet objectif, les principaux mécanismes de la croissance CVD sur substrat gravé sont étudiés expérimentalement par microscopie électronique en transmission grâce à une approche stratigraphique originale qui permet de suivre la direction de croissance et la génération de défauts aux différentes étapes de la croissance. L’observation de divers secteurs de croissance, d’une tendance générale à la planarisation, et le rôle important joué par la concentration de méthane qui gouverne la vitesse de croissance, sont les principaux résultats de cette étude. Divers modèles d’interprétation allant de l’échelle atomistique à l’échelle macroscopique sont discutés. L'origine des dislocations, et des autres défauts étendus et superficiels a été déterminée. Les basses concentrations de méthane ont permis une croissance 3D de haute qualité. La reprise de croissance sur des micro-terrasses est présentée comme une alternative pour l’obtention de grandes surfaces sans défauts. Une nouvelle méthode basée sur le renforcement par solution solide est introduite comme alternative à la cathodoluminescence pour évaluer le dopage dans les régions riches en dislocations, où les défauts empêchent l’observation d’excitons. Tous les résultats obtenus ont été pris en compte pour réduire le nombre d’étapes technologiques nécessaires pour fabriquer des composants à architecture 3D en diamant (diode Schottky ou même MOSFET). Dans le cas des diodes Schottky, le procédé et l’architecture proposés ont les avantages suivants :- « Filtrer » les dislocations.- Permettre d’étendre la région de champ arbitrairement.- Eviter certaines étapes de photolithographie.- Améliorer le contact ohmique, par croissance d’une couche p+ sur une facette {111}. / Diamond is the ultimate semiconductor for power electronic devices. Consequently, diamond growth techniques and diamond-base devices have been intensively investigated over the last two decades all over the world. Among these power devices, diamond based Schottky diodes are the most advanced. However, for diamond to substitute present Si and SiC for power electronics, a substantial technological progress is still needed.The improvement of power devices depends not only on the intrinsic characteristic of the semiconductor, but also on the device architecture. Vertical and pseudo-vertical devices offer many advantages such as low-specific on-resistance, high breakdown voltage and a smaller size. Moreover, three-dimensional (3D) design allows to reduce the electric field inside the material and would make the most out of the superb material qualities of diamond, if only the diamond growth mechanism over patterned diamond substrates would be better studied and understood.Thus, the aim of this thesis manuscript is to understand the mechanisms governing the three-dimensional (3-D) shaped diamond substrates homoepitaxial overgrowth, in order to implement them in the design and fabrication of a Schottky device.To reach this goal, the main mechanisms of CVD growth over patterned substrates were experimentally investigated by transmission electronic microscopy using a novel stratigraphic approach that allowed to follow the growth direction and generation of defects at various stages. Evidence was provided for many sectors of growth, and a tendency to planarization, while the methane concentration and resulting growth rates were shown to be key parameters. Various interpretation models, from the atomistic to the macroscopic scale, were discussed. The origin of dislocations, and of other extended and superficial defects was determined. Low methane concentrations led to high quality 3-D overgrowth. The overgrowth of micro-terraces is proposed as a method to achieve large areas free of defects. A novel method based in solid solution strengthening was introduced as an alternative to cathodoluminescence to evaluate boron doping in dislocation-rich regions where extended defects usually hinder this approach. All the results obtained above have been taken into account to reduce the number of technological steps leading to a diamond based 3D device (Schottky diode or even MOSFET). In the case of Schottky diodes, a 3D design was proposed with the following advantages:- To “filter” dislocations.- To allow an arbitrary large field region.- To spare photolithography steps.- To improve ohmic contacts, as the p+ layer is grown on a {111} facet.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative d’évolution toujours fatale. Dans les formes sporadiques (SLAS), l’étiologie demeure inconnue et l’hypothèse d’une participation génétique dans le cadre d’un modèle de maladie complexe est envisagée. Notre travail porte sur deux gènes de susceptibilité dans la SLAS : le gène de l’Apolipoprotéine E (APOE) et le gène impliqué dans l’hémochromatose familiale de type 1 (HFE). Notre première étude confirme sur une population de 1482 patients atteints de SLA sporadique le lien entre allèle ε4 et la forme bulbaire de la maladie mais uniquement chez les hommes. Nous proposons une explication physiopathologique faisant intervenir le récepteur aux androgènes, particulièrement exprimé au niveau des motoneurones bulbaires. Notre deuxième étude sur 244 patients et 302 contrôles ne retrouve pas l’association entre le polymorphisme H63D et le risque de SLA sporadique notée dans d’autres populations. En revanche, l’allèle Y du polymorphisme C282Y semble exercer un effet protecteur vis-à-vis de la SLA. Ces données sont discutées dans le contexte de l’hypothèse physiopathologique du stress oxydant. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease. The cause of sporadic cases (SALS) remains unknown but a genetic participation in a model of complex disease is suspected. Our work concerns two susceptibility genes for SALS: Apolipoprotein E gene (APOE) and the gene involved in familial hemochromatosis (HFE). Our first study including 1482 patients with SALS confirms a link between ε4 allele and bulbar-onset of the disease, only in men. We suggest a pathophysiological explanation with a role for the androgen receptor which is particularly abundant in motor neurons of the brainstem. Our second study about 244 patients and 302 controls did not find any association between the H63D polymorphism and SLAS, which has previously been showed. However, the Y allele of the C282Y polymorphism seems to exert a protective effect against SALS. We discuss these data within the pathophysiological hypothesis of oxidative stress in ALS.

Caractérisé par le déclin progressif et irréversible des fonctions biologiques vitales, le vieillissement est un processus biologique complexe qui s’accompagne souvent par l’apparition de maladies neurodégénératives. D’ici 2050, plus de 1.5 milliards de personnes dans le monde seront définies comme vieillissantes. L'amélioration de la qualité de vie des personnes âgées constitue donc un enjeu majeur pour notre société. Encore mal connue, la dégradation progressive du métallome est associée au vieillissement et à l’apparition de maladies neurodégénératives et en est probablement l’une des causes. L’objectif de cette étude est de mieux caractériser l'évolution du métallome chez deux modèles animaux au cours du temps i.e. la souris et le vers ainsi que chez l’humain atteint de sclérose latérale amyotrophique (SLA). Pour ce faire, nous avons analysé une vingtaine d'éléments traces et majeurs ainsi que les compositions isotopiques du cuivre (δ65Cu) et du zinc (δ66Zn) d’organes de souris, de différentes souches de nématodes, et de liquides céphalo-rachidiens (LCRs) humains. L’analyse des organes de souris montre que d’importants dérèglements chimiques et isotopiques se développent dans l’organisme avec l’âge, chaque organe ayant sa propre signature élémentaire et isotopique. On observe par exemple une hausse de la concentration en Cu dans le cerveau associée à une diminution de δ65Cu dans le foie au cours du vieillissement. Grâce à l’analyse métabolomique et à l’utilisation de mélanges isotopiques, nous montrons que ces variations pourraient s’expliquer par des dysfonctionnements physiologiques et métaboliques majeurs comme des dérèglements de flux hépatique et/ou la dégradation de la barrière hémato-encéphalique avec l’âge. Cela suggère que l’analyse temporelle du métallome pourrait être un marqueur de l’âge biologique. L’analyse de nématodes a révélée qu’un animal génétiquement modifié pour vivre plus longtemps se distinguait des autres nématodes à plus courte durée de vie par une baisse de sa concentration et de sa composition isotopique en Cu dès son plus jeune âge. Le suivi temporel de ces biomarqueurs devrait permettre de détecter un vieillissement précoce. Finalement, l’analyse de LCRs de patients atteints de SLA, une maladie neurodégénérative sévère pour laquelle il n’existe aucun biomarqueur ni traitement, montre qu’une personne atteinte de SLA se distingue de sujets sains et de patients touchés par la maladie d’Alzheimer par des compositions isotopiques en Cu plus positives. Cette spécificité, laissant entrevoir de nouvelles perspectives concernant l’identification de biomarqueurs spécifiques de la SLA, pourrait s'expliquer par la formation d’agrégats protéiques toxiques dans le cerveau. / Characterized by the progressive and irreversible decline of vital biological functions, ageing is a complex biological process that often comes with neurodegenerative disorders. In 2050, more than 1.5 billion elderly are expected in the world. Improve the quality of life of these ageing people is therefore a major challenge for our society. Still poorly known, the progressive degradation of the metallome is asscociated with ageing and neurodegenerative diseases development and is probably one of their causes. The objective of this study is to better characterize the metallome evolution in two animal models over time i.e. the mouse and the worm as well as in human affected by amyotrophic lateral sclerosis (ALS). To do this, we analyzed twenty trace and major elements as well as the isotopic compositions of copper (δ65Cu) and zinc (δ66Zn) of mouse organs, different strains of nematodes, and human cerebrospinal fluid (CSFs).The analysis of mouse organs shows that important chemical and isotopic changes develop in the body over time, each organ having its own elemental and isotopic signature. For example, we observe an increase of the Cu concentration in the brain associated with a decrease of the δ65Cu in the liver over time. Based on the analysis of metabolomic parameters and the use of isotopic mixings, we show that these variations may be explained by major physiological and metabolic dysfunctions, such as the deregulation of hepatic fluxes and/or the degradation of the blood-brain barrier with age. This suggests that the temporal analysis of the metallome could be used as a potential marker of the biological age.The analysis of nematodes revealed that long-lived animals differ from short-lived nematodes by an early-age decrease in their Cu isotopic composition and Cu concentration. The temporal monitoring of these biomarkers could therefore be used to detect premature ageing conditions.Finally, the analysis of CSFs of patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS), a severe neurodegenerative disease for which there is currently no reliable biomarker or treatment, shows that ALS patients have a higher δ65Cu compared to healthy subjects and Alzheimer’s disease patients. This feature, offering new perspectives to identify ALS-specific biomarkers, may be explained by the formation of toxic protein aggregates in the brain.