Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le trifluoroéthanol (TFE) et l'hexafluoroisopropanol (HFIP) présentent des propriétés physicochimiques particulières comme un fort pouvoir ionisant élevé, une forte capacité à donner des liaisons hydrogène, et une faible nucléophilie. Ces différentes propriétés ont été avantageusement exploitées dans plusieurs réactions sans la présence de catalyseur. Dans un premier temps, l'étude de l'amination électrophile sélective d'aromatiques avec les azodicarboxylates a été réalisée dans l'HFIP pour conduire à une famille d'hydrazines aromatiques. Ensuite l'alkylation de Friedel-Crafts avec des hétéroaromatiques et des β-nitroalcènes a conduit à des dérivées de tryptamines. Ensuite, l'halogénation sélective d'aromatiques et d'hétérocycles en présence de N-halosuccinimides (NIS, NBS et NCS) a été développée. Egalement, nous avons étudié un nouveau système combinant l'HFIP et le KHSO4 qui est un sel inorganique peu coûteux. L'association de l'HFIP et de KHSO4 (10 mol%) est un système catalytique doux et efficace pour promouvoir certaines réactions. En particulier nous avons montré que ce système catalytique a été appliqué avec succès pour l'amination directe d'aromatiques peu activés avec des azodicarboxylates pour conduire à d'autres dérivés hydrazines. Ce système a aussi montré son efficacité dans la réaction directe de benzylation de Friedel-Crafts avec des alcools benzyliques. Ainsi une grande variétés de composés diarylméthanes dissymétriques a pu être obtenue avec une excellente régiosélectivité. / Due to the electron-withdrawing character of fluoroalkyl groups, fluorinated alcohols such as trifluoroethanol (TFE) and hexafluoroisopropanol (HFIP) exhibit a nearly unique set of properties that include high ionizing power, strong hydrogen bond donating ability, mild acidity, and low nucleophilicity. All of these properties have been exploited without the need of an external catalyst. At first, the para-selective amination of free anilines with azodicarboxylates in HFIP led to hydrazine derivatives. The Friedel-Crafts alkylation of indoles and electron-rich arenes with β-nitroalkenes succeeded to afford tryptamines derivatives. Then the regioselective halogenation of arenes and heterocycles with N-halosuccinimides (NIS, NBS, NCS) have been developed. Meanwhile, we have disclosed a new mild system between HFIP and KHSO4 which is a green, inexpensive and readily available inorganic salt. The association of HFIP/KHSO4 (10 mol%) is an efficient and mild catalytic system in order to promote some reactions. In particular, we showed that this system allowed the direct amination of slightly activated and neutral arenes with azodicarboxylates in order to give other families of hydrazines. This mild system has been applied successfully for the Friedel-Crafts benzylation with benzylic alcohols. These mild conditions provided a straightforward synthesis of a variety of unsymmetrical diarylmethanes in high yield with good to high regioselectivity

Le polymère Nafion est l'électrolyte de référence de la pile à combustible. Lorsqu'il est hydraté, il présente une conductivité élevée (10^-2 S.cm^-1). Néanmoins cette conductivité chute à faible taux d'hydratation. L'ajout d'un composé hygroscopique dans la membrane, tel le phosphate de zirconium (ZrP), a été proposé dans la littérature pour répondre à ce problème. <br /><br />La conductivité est le fait de la structure du matériau, des mécanismes de diffusion du proton, et des interactions eau-polymère au sein de la membrane. Nous nous sommes intéressés à cette dernière partie du problème. Nous avons étudié les mécanismes d'hydratation à l'échelle moléculaire pour les membranes Nafion puis Nafion-ZrP par technique de spectrométrie infrarouge. Cette technique peut être couplée à une étude par dynamique moléculaire que nous avons initié sur le polymère Nafion. Les spectres infrarouges du Nafion et du Nafion-ZrP ont été mesurés sur toute la gamme d'hydratation.<br /><br />Les résultats obtenus font état de 5 mécanismes d'hydratation successifs pour la membrane Nafion. L'ionisation des groupes sulfoniques SO_3H est très rapide en début d'hydratation. Elle est suivie d'un éloignement des protons H^+ par rapport aux groupes sulfonates SO_3^- dont ils sont issus et d'une réorganisation du réseau de liaisons H autour de ces groupes ioniques. Enfin une eau de type « bulk » apparaît vers 40% d'hydratation. Nous avons ainsi une "photographie" de la membrane à chaque taux d'hydratation. L'ajout d'un composé inorganique ZrP n'influe pas sur les mécanismes d'hydratation. <br /><br />D'après la comparaison entre nos mécanismes et la courbe de conductivité, il est nécessaire de dissocier tous les groupes sulfoniques pour atteindre une diffusion optimale du proton, probablement assurée par le mécanisme de Grotthuss.

Les antennes collectrices d'énergie lumineuse du système photosynthétique sont constituées d'un grand nombre de pigments collecteurs de photons. L'extraordinaire efficacité de migration d'un état excité le long de ces pigments est attribuée à leur orientation parallèle et à leur positionnement favorable au sein des complexes collecteurs. Cet arrangement, contrôlé par des interactions faibles entre pigments et polypeptides, prend la forme de 3 anneaux qui constituent les antennes collectrices d'énergie lumineuse. <br />Dans le but d'organiser des porphyrines dans l'espace de façon similaire au système naturel, un squelette oligonucléotidique a été choisi pour l'élaboration de nanosystèmes multi-porphyriniques. C'est dans cette optique que nous avons réalisé la synthèse d'oligodeoxynucléotides fonctionnalisés par des porphyrines. La préparation de ces systèmes est fondée sur l'oligomérisation en O-3'et O-5' d'un dérivé de la 2'-deoxyuridine fonctionnalisé par une porphyrine. L'architecture de ces systèmes a été dessinée sur la base de liaisons rigides et souples. Dans le but d'imposer par la conformation de la chaîne oligonucléotidique une organisation parallèle aux porphyrines, ces dernières sont greffées en C-5 de l'uracile par un espaceur rigide et les uridines reliées entre elles par une liaison souple. Un mono-, un di-, un tetra- et un octa-deoxynucléotides à porphyrines pendantes ont notamment été synthétisés. <br />Un agencement approprié des porphyrines base-libre et métallées au Zn(II) au sein du fil moléculaire oligonucléotidique a permis de mettre en évidence un transfert d'énergie de l'état excité de la porphyrine de Zn(II) vers les porphyrines base-libre. On observe une nette contribution de la porphyrine de Zn(II) à l'émission des porphyrines base-libre. <br />La série des oligonucléotides a été métallée au Zn(II) dans le but d'examiner l'effet du degré d'oligomérisation de ces architectures moléculaires sur leur capacité de complexation de bases bidendates telle que le DABCO. Nous avons pu montrer que la coordination de DABCO est favorisée au fur et à mesure de l'élévation du degré d'oligomérisation grâce à la pré-organisation conformationnelle qui s'instaure au sein du squelette oligonucléotidique.<br />Enfin, nous nous sommes intéressés à l'auto-assemblage par liaisons hydrogène que peut établir la base nucléique uracile avec un synton complémentaire telle que la triazine fonctionnalisée par des porphyrines. Des études quantitatives de stabilisation des architectures supramoléculaires ont mis en évidence des interactions intermoléculaires secondaires de type p-p entre les porphyrines au sein du complexe supramoléculaire formé.

Il a été montré que les organocatalyseurs donneurs ou accepteurs de liaison hydrogène permettent de promouvoir de nombreuses transformations chimiques. Dans le domaine des réactions de polymérisations organocatalysées (notamment les polymérisations par ouverture de cycle, ROP), des dérivés de thiourée, les hexafluoro-alcools, les amidines ont déjà été décrits comme catalyseurs supramoléculaires de la polymérisation des esters cycliques. Nous avons développé un nouveau système catalytique basé sur l’activation par liaison hydrogène du monomère d’une part, de l’amorceur et la chaîne en croissance d’autre part. Ce nouveau couple de catalyseurs met en jeu des dérivés du phénol ou des ammoniums (donneurs de liaisons hydrogène) associés à des amines tertiaires ou amidine (accepteurs de liaisons hydrogène). Grâce au caractère vivant de la polymérisation, les polymères créés ont une masse molaire contrôlée et une dispersité étroite. / It has been shown that hydrogen-bonding (donor or acceptor) organocatalysts can promote different chemical transformations. In organocatalysed polymerizations (including Ring opening polymerization, ROP), several H-bonding compounds such as thiourea derivatives, hexafluoro alcohols, or amidines proved to be effective in the polymerization of cyclic esters. We developed a new catalytic system based on the activation through hydrogen bond of the monomer, initiator and growing chain. These new catalysts involve phenol derivatives or ammoniums (hydrogen bond donors) associated to tertiary amines or amidine (hydrogen bond acceptors). Due to the living character of the polymerization, synthesized polyesters controlled molar masses and narrow dispersities.

La principale propriété des amines est leur basicité. Nous avons donc mesuré un type de basicité des amines non encore réellement étudié à ce jour, leur basicité de liaison H. Nous l'avons fait par la détermination des paramètres thermodynamiques, ∆G, ∆H et ∆S, de la réaction de formation de liaison H entre le 4-fluorophénol, et une centaine d'amines. Nous avons également déterminé l'échelle spectroscopique de basicité de liaison H, ∆ν(OH) et montrons que chacune des échelles ∆G, ∆H et ∆ν(OH) apporte sa contribution à la connaissance de la basicité des amines. L'étude de différents descripteurs empiriques (effets de substituants) et théoriques (potentiel électrostatique, variation d'énergie électronique par complexation) de la basicité de liaison H est réalisée. La lipophilie d'environ 150 bases azotées est modélisée avec succès à partir de seulement deux paramètres structuraux : le volume molaire et l'énergie de Gibbs de liaison H. Nous montrons également que l'échelle de basicité de liaison H est différente des échelles de basicité de Brönsted pKa en solution aqueuse ou GB en phase gazeuse. Dans ce contexte nous avons étudié l'aptitude de la nicotine et la nornicotine à former des liaisons H et à se protoner en phase gazeuse. En effet la nicotine possède une riche activité biologique et son pharmacophore est constitué d'un azote amino protoné et d'un azote pyridinique accepteur de liaison H. Nous montrons que l'azote sp3 est un second site accepteur de liaison H, pour la nicotine et la nornicotine, expliquant la lipophilie de ces bases. Le site de protonation de la nornicotine en phase gazeuse est l'azote sp2, très favorisé par une liaison intramoléculaire CHLN. Par contre les basicités protoniques des deux azotes de la nicotine semblent très peu différentes.

Les progrès réalisés en matière de spectroscopie laser en phase gazeuse permettent maintenant d'aborder l'étude de molécules complexes, flexibles telles que les petites chaînes peptidiques. Ce travail a pour but de caractériser, avec toute la résolution spectrale permise par la phase gazeuse, les propriétés structurelles intrinsèques de systèmes peptidiques à deux et trois résidus, notamment en matière de repliement et de liaison hydrogène. La stratégie expérimentale associe la vaporisation laser à une détente supersonique et repose sur la spectroscopie laser de double résonance IR-UV.<br />La spectroscopie UV permet de détecter les conformères les plus stables formés dans la détente, tandis que la spectroscopie dans le proche IR (vibrations d'élongation NH et CO, et de déformation NH) donne accès à leur réseau de liaisons hydrogène.<br />L'attribution finale des conformères observés est réalisée par comparaison avec les spectres issus des calculs de chimie quantique (théorie de la fonctionnelle de la densité) pour des conformations présentant un réseau de liaisons hydrogène compatible avec l'expérience, permettant en retour de valider les calculs réalisés.<br />Cette synergie expérience/théorie nous a ainsi permis de montrer l'existence d'une compétition entre deux grandes familles conformationnelles possédant des signatures spectroscopiques distinctes. La première consiste en une juxtaposition de préférences<br />conformationnelles locales autour de chaque résidu, caractérisées par des liaisons hydrogène reliant des groupements amides CO-NH proches dans la séquence. La deuxième famille est représentée par les structures secondaires, stabilisées par des liaisons hydrogène reliant des groupements amides plus éloignés.<br />En les isolant et les caractérisant pour la première fois en phase gazeuse, nous avons montré que la formation des structures secondaires typiques de la biologie telles que des coudes beta et des hélices 3-10 était bien une propriété intrinsèque de ces molécules.

Ce travail décrit l’incorporation de la δ-azaproline dans des pseudopeptides en vue d’analyses conformationnelles et applications biologiques. Le premier chapitre de ce manuscrit est consacré à l’élaboration d’un nouveau substrat de type Suc Ala-X-δazaPro-Phe-ρ-NA (où X est un acide aminé) capable de mesurer l’activité catalytique des PPIases. Ces enzymes ont déjà montré un grand intérêt dans la prévention des rejets de greffes et dans le traitement de la maladie d’Alzheimer car elles sont capables d’isomériser le lien X-Pro de la conformation cis vers la conformation trans. Le second chapitre décrit l’incorporation de la δ-azaproline dans des pseudotripeptides et l’étude de la réactivité des deux atomes d’azote de cet analogue. Il a pu notamment être mis en évidence que l’atome d’azote supplémentaire de la δ azaproline est beaucoup plus réactif que l’atome d’azote natif car l’encombrement stérique généré par le groupement Boc et l’oxydation spontanée de la liaison CHα NHδ représente un frein au bon déroulement du couplage peptidique. Finalement, la dernière partie de ce manuscrit est consacrée à l’analyse conformationnelle des pseudotripeptides synthétisés. Ces analyses ont pour but de déterminer l’influence d’un atome d’azote supplémentaire, en position δ du cycle de la proline, libre ou protégé par un groupement encombré sur la conformation du lien X-ΨPro. Les techniques spectroscopiques comme la RMN et l’IR ont permis de mettre en évidence que l’encombrement stérique généré par un groupement Boc en position δ avec la chaîne latérale de l’acide aminé en amont de cet analogue favorise la conformation cis par formation d’un pseudocycle en C10 / This work describes the incoporation the δ-azaproline in pseudopeptides for conformational analysis and biological applications. The first chapter of this thesis is devoted to the development of a new substrate of the type Suc Ala X δazaPro Phe ρ NA (where X is an amino acid) able to measure the catalytic activity of PPIases. These enzymes have shown great interests in the prevention of transplant rejection and in the treatment of Alzheimer's disease because they can interconvert the cis and trans isomers of X-Pro peptidic bond. The second section describes the incorporation of the δ-azaproline into pseudotripeptides in which the reactivity of both nitrogen atoms of this surrogate was investigated. It could be demonstrated in particular that the supplementary nitrogen atom of azaproline is much more reactive than the native one because of the steric hindrance generated by the Boc protecting group and the spontaneous oxidation of the CHα NHδ bond represent a huge problem in the peptidic coupling.Finally, the last part of this thesis is dedicated to the conformational analysis of pseudotripeptides. These analyzes are designed to determine the influence of a supplementary nitrogen atom, in δ position into proline’s cycle, which can be free or protected by a cluttered group on the conformation of the X-ΨPro bond. Spectroscopic techniques such as NMR and IR enabled to demonstrate that steric hindrance generated by a Boc group on δ position with the side chain of amino acid upstream this surrogate promotes cis conformation by formation of a ten-membered ring

Ce travail décrit la synthèse et l’étude structurale d’oligomères mixtes et de leurs analogues cycliques alternant des résidus acides α aminés et des résidus acides azaaminés. Le premier chapitre concerne la synthèse en solution des 1:1-[α/aza]-oligomères et des 2:1 [α/aza] oligomères obtenus respectivement par oligomérisation par couplage peptidique de l’azadipeptide Boc-azaPhe-Ala-OMe et de l’azatripeptide Boc-Phe-azaPhe-Ala-OMe correctement déprotégés. Pour la première famille en série L, les rendements en dimérisation et en trimérisation sont moyens en raison de la faible nucléophilie du partenaire amine azadipeptidique. Quant aux 2:1 [α/aza]-oligomères de taille variable, ils ont été isolés avec de très bons rendements quelle que soit la nature L et/ou D des résidus acides α aminés de l’azatripeptide. Ce chapitre présente également l’étude conformationnelle de ces oligomères par spectroscopies RMN et IR, par modélisation moléculaire ainsi que dans certains cas par diffraction des RX. L’analyse des 1:1 [α/aza] oligomères a révélé une auto-structuration majoritaire en solution alternant un coude β et un coude γ stabilisés par des liaisons hydrogène intramoléculaires. L’examen des 2:1 [α/aza] oligomères a permis de mettre en évidence, en série homochirale (L), une conformation majoritaire caractérisée par la formation de coudes β stabilisés par un réseau de liaisons hydrogène intramoléculaires. Des repliements, induits par la formation de coudes β et de coudes γ s’imposent en série hétérochirale (DLDL…). Le second chapitre est consacré à la synthèse en solution et à l’étude conformationnelle des analogues cycliques des oligomères présentés dans le premier chapitre. Les 2:1 [α/aza] cyclooligomères sont surtout discutés, leur synthèse par couplage peptidique intramoléculaire étant plus efficace que celle des 1:1-[α/aza]-cyclooligomères. La formation de nanotubes due à l’empilement des 2 :1-[α/aza]-cyclohexamères homochiraux (L) a été mise en évidence à l’état solide par établissement de liaisons hydrogène intermoléculaires puis suggérée en solution. Le pouvoir gélifiant de certains solvants organiques de l’analogue hétérochiral (DLDL) présage également de son auto-structuration en nanotubes discutée uniquement en solution faute de structure à l’état solide / This work describes the synthesis and structural analysis of mixed oligomers and their cyclic analogues containing an alternation of α-acid residues and α-azaamino acids moieties. The first chapter deals with the “in solution” synthesis of 1:1-[α/aza]-oligomers and 2:1 [α/aza] oligomers respectively, obtained by oligomerization of the properly deprotected azadipeptide Boc-Ala-azaPhe-OMe azadipeptide and Boc-Phe-Ala-OMe-azaPhe tripeptide. For the first family series with L aminoacids, yields dimerization and trimerization are moderate due to the low nucleophilicity of the amine azadipeptidic partner. Concerning the 2:1-[α/aza]-oligomers of variable sizes, they were isolated with very good yields whatever the nature L and / or D of the α-aminoacid residues of the azatripeptide. This chapter also presents the conformational study of these oligomers by NMR and IR spectroscopy, molecular modeling and in some cases by X-ray diffraction. Analysis of the 1:1 [α/aza] oligomers reveals mainly an self-assembly in solution with alternation of β- and γ-turns stabilized by intramolecular hydrogen bonds. Examination of the 2:1 [α/aza] oligomers in homochiral series (L) evidenced a main conformation with repetitive β turns. Regarding the heterochiral series (DLDL….), it is an alternation of β- and γ-turns which is observed. The second chapter is devoted to the solution synthesis in solution and conformational study of cyclic analogues oligomers presented in the first chapter. 2: 1-[α/aza]-cyclooligomers are mostly discussed because their synthesis by intramolecular peptide coupling is more effective than the 1:1 [α/aza]-cyclooligomers. The formation of nanotubes due to the stacking of the homochiral (L) 2:1-[α/aza]-cyclohexamers has been shown in the solid state and suggested in solution. Furthermore, in heterochiral series, the gelling properties of some organic solvents suggest a self-assembly in solution

Ce travail de thèse traite de la synthèse de porphyrines à une ou deux anses (6, 11, 8i and 14i) greffées sur les positions méso adjacentes 5,10 et 15,20 et portant une fonction acide carboxylique suspendue avec ou sans un autre groupement fonctionnel (cyano, pyridine) en position alpha. Cette conformation génère une flexibilité de l'anse avec deux positions clairement identifiées de l'acide carboxylique (intérieure/extérieure). Ainsi la synthèse et la caractérisation des composés sont discutées en détails puis la coordination des ligands 6, 11, et 8i avec les métaux Zn(II), Hg(II), Pb(II) et Bi(III) est décrite. Dans le cas du zinc, cation penta-coordiné en géométrie pyramidale à base carrée, ce dernier est stabilisé soit par le groupement acide carboxylique intramoléculaire soit par une molécule de solvant exogène (DMSO ou H2O). Dans le cas du mercure, des complexes des deux types, monométalliques et bimétalliques, sont obtenus alors que pour le plomb, deux espèces monométalliques sont formées dans lesquelles le cation est soit du même côté, soit du côté opposé à l'anse, mais dans des proportions différentes. Enfin, le cation Bi(III) induit une seconde sphère de coordination inédite, responsable de l'insertion stéréosélective du métal. Qui plus est, un processus de transmétallation augmente la cinétique d'insertion du bismuth. Également, la présence d'un groupement cyano en position alpha de l'acide carboxylique génère une gêne stérique en coordination dans le cas du plomb, l'obligeant à coordiner la porphyrine sur sa face nue. / This thesis work concerns the synthesis of 5,10 single and bis-strapped porphyrin ligands (6, 11, 8i and 14i) bearing an overhung carboxylic acid group with/without an additional functional group (cyano and pyridine). The 5,10 meso linkage promotes a flexibility of the strap which allows the carboxylic acid group to be in two identified positions (in/out). The synthesis and characterization of the compounds are discussed in details, and the coordination of the ligands (6, 11, and 8i) with metals Zn(II), Hg(II), Pb(II) and Bi(III) have been investigated. In the case of Zn(II), five-coordinated metal in a square pyramidal geometry, the metal was stabilized by either an intramolecular carboxylic acid group or an exogenous molecule (DMSO or H2O). In the case of Hg(II), both monometallic and bimetallic species were obtained where for lead, two monometallic species were formed in which Pb(II) is coordinated from the same / opposite side of the strap with different ratios. Finally, Bi(III) promotes a new second sphere of coordination which is responsible for the side selective insertion of the metal. Beside, a transmetalation process speeds up the kinetic insertion of bismuth. In addition, the presence of a cyano group in the α position of the carboxylic acid group creates a steric effect on coordination (in case of Pb(II)) which forces the metal to coordinate from the opposite side of the strap.