Les glucides représentent une classe de molécules importante non seulement dans l'industrie alimentaire pour leur apport énergétique, mais aussi en médecine puisqu'ils sont impliqués dans de multiples procédés biologiques. Toutefois, les monosaccharides sont des molécules hautement hydrophiles, ce qui explique leurs piètres propriétés pharmacocinétiques. Il est donc nécessaire de pallier ce problème par la conception de glycomimétiques, soit des dérivés de glucides. Sachant que la fluoration des molécules organiques peut engendrer des composés aux propriétés uniques, l'une des méthodes qui connait un intérêt croissant est la désoxyfluoration des glucides. Néanmoins, l'évaluation biologique de glucides fluorés est souvent difficile, surtout si ces derniers contiennent plusieurs atomes de fluor, car l'installation stéréosélective d'atomes de fluor demeure un défi synthétique de taille. Afin d'apporter notre contribution pour l'avancement des connaissances dans la préparation de fluoroglucides, nous avons proposé de nouveaux chemins synthétiques. Plus précisément, la préparation des analogues 3-désoxy-3-fluoro et 4-désoxy-4-fluoro du D-galactopyranose à partir du lévoglucosan en suivant une approche chiron est décrite dans cette thèse. Ultérieurement, ces composés ont été employés dans des études biologiques afin de vérifier leur potentiel en tant qu'inhibiteurs de protéines galactophiles. À la suite de l'expertise acquise avec le lévoglucosan et voulant déterminer l'influence que peut avoir la présence d'atomes de fluor sur les propriétés physico-chimiques des molécules, nous nous sommes penchés sur la préparation de saccharides polyfluorés. Notamment, les synthèses des dérivés trifluorés du mannose et du talose ainsi que celles de divers hexitols polyfluorés sont décrites dans cette thèse. Néanmoins, des obstacles ont été rencontrés lors de l'installation de l'atome de fluor en C-4 sur les deux trifluorohexopyranoses. Pour remédier à cette situation, une méthode de désoxyfluoration alternative au trifluorure de diéthylaminosulfure (DAST) qui emploie le trihydrofluorure de triéthylamine (Et₃N.3HF) a été développée. La lipophilie de tous les composés a été mesurée et comparée. Également, la conformation dominante en solution de certains composés a été déterminée par RMN et par cristallographie. Les résultats mettent en lumière l'influence de l'atome de fluor sur les propriétés des glucides tout en ouvrant le chemin à de nouvelles molécules d'intérêt en chimie médicinale. / Carbohydrates are an essential class of molecules for living organisms. Besides serving as both a major energy source and structural component, they are also involved in numerous biochemical processes of interest for the pharmaceutical industry, such as molecular recognition. However, native carbohydrates are highly polar molecules having poor pharmacokinetic properties. Therefore, glycomimetic compounds are being developed to tackle this problem. Deoxyfluorination of carbohydrates has emerged as a popular approach to generate glycomimetic tools since the presence of fluorine on organic compounds can lead to molecules with unique properties. Nevertheless, stereo selective syntheses of fluorinated carbohydrates can be quite challenging, especially if there is more than one fluorine incorporated into the carbohydrate scaffold. To bring our own contribution to the field of fluorinated carbohydrates, we proposed new synthetic pathways to prepare 3-deoxy-3-fluoro and 4-deoxy-4-fluoro analogues of D-galactopyranose. The alternative procedures to the decade-long known methods use a chiron approach starting from affordable levoglucosan. These fluorinated galactosides were evaluated as lectin inhibitors and investigated as antiproliferative agents. Following this work, levoglucosan was further used to study the impact of fluorine on the physicochemical properties of carbohydrates. Thus, the preparations of various polyfluorinated compounds such as trifluorinated derivatives of mannose and talose as well as multiple fluorohexitols, are described in this thesis. Lipophilicity of all fluorinated carbohydrates reported in this document has been assessed. In addition, the conformation of some new compounds has been determined both by NMR spectroscopy and by X-ray crystallographic analyses. Moreover, a simple synthetic approach using triethylamine trihydrofluoride (Et₃N.3HF) was developed as an alternative to the diethylaminosulfur trifluoride (DAST) reagent. These results highlight the effect of the fluorine on physical properties of carbohydrates. Furthermore, the different studies could provide tools to help expand research in glycobiology and related fields.

Dans ce travail de thèse, plusieurs groupes de nouveaux complexes d'or(I) à base de carbènes N-hétérocyclique (NHC)contenant des bras amino-aliphatiques et aromatiques avec un potentiel intéressant dans des applications biomédicales ont été synthétisés et entièrement caractérisés. En outre, une série de complexes d'iridium(III) contenant des ligands NHC avec des activités anticancéreuses prononcées pour une application en thérapie photodynamique, a étépréparée et entièrement caractérisée. Le premier groupe représente une famille de complexes cationiques or(I) bis(NHC) contenant des bras latéraux amino-aliphatiques. Ces complexes ont étésynthétisés et étudiés pour leurs activités antiprolifératives vis-à-vis de quatre lignées cellulaires cancéreuses humaines et de la lignée cellulaire non cancéreuse MDCK. Dans cette série, la lipophilie est directement liée àl'activitécytotoxique contre les cellules cancéreuses. La deuxième famille de composés concerne les complexes cationiques or(I) bis(NHC) contenant des bras latéraux amino-aromatiques. La cytotoxicitéin vitro de ces complexes et de leurs proligands sur les lignées cellulaires représentatives du cancer de la prostate PC-3 et de la vessie T24 a étéévaluée. Tous ces complexes présentent des valeurs de Log P (lipophilie) supérieures àcelles de la première série de complexes en accord avec leur cytotoxicité plus élevée, mais une lipophilie trop élevée peut également conduire àune sélectivitéplus faible. Afin de développer un candidat-médicament avec une activitéet une sélectivité optimisées, nous avons conçu et synthétisé la troisième famille de complexes cationiques or(I) bis(NHC). Les valeurs de log P de cette série se situent entre la première série et la deuxième série. Ces complexes moins lipophiles sont moins cytotoxiques envers les lignées cellulaires saines (NIH3T3) et montre des activités anticancéreuses un peu plus faibles sur les cellules PC-3 que la deuxième série, avec néanmoins des valeurs de GI50 dans la gamme du nanomolaire. Les études mécanistiques sur deux complexes d'or(I) ont été réalisées. Les mesures d'absorption cellulaire ont montré une accumulation cellulaire rapide et une bonne biodisponibilitédes complexes, en accord avec l'activitéantiproliférative de ces deux complexes. De plus, les deux complexes inhibent la thiorédoxine reductase (TrxR), une cible commune pour les complexes d'or(I). La mort cellulaire induite par ces deux complexes est dépendante des espèces réactives de l'oxygène. En plus des activités anticancéreuses, nous avons également testédes complexes d'or(I) mono-NHC pour une autre application biomédicale, la leishmaniose, maladie parsitaire. Ils ont été testés in vitro sur les formes promastigotes et amastigotes axéniques de L. infantum. De plus, leur cytotoxicitéa étéévaluée sur les macrophages murins J774A.1 afin de déterminer leur sélectivitéd'action. Un autre sujet de cette thèse concerne les complexes d'iridium(III)-NHC. Trois familles de complexes ont étépréparées et caractérisées. La cytotoxicitéin vitro de tous les complexes sur les cellules cancéreuses de la prostate PC-3 et de la vessie T24, et les cellules non cancéreuses NIH3T3 a étéévaluée. De plus, tous les complexes sont des agents théranostiques, et les expériences de microscopie confocale d'un complexe ont montréqu'il pouvait être rapidement et efficacement absorbédans les cellules PC-3 et se localiser spécifiquement dans les mitochondries. De manière intéressante, ces complexes peuvent agir comme des photosensibilisateurs efficaces. La cytotoxicitéde ces complexes a étéaugmentée substantiellement après une irradiation lumineuse de 365 nm, ce qui suggère le potentiel élevéde ces agents anticancéreux théranostiques ciblant les mitochondries pour la thérapie photodynamique. / In this work of thesis, several groups of novel NHC-based gold(I) complexes containing aliphatic and aromatic amino-side arms with interesting potential in biomedical applications have been synthesized and fully characterized. Also, a series of iridium(III) complexes containing NHC ligands with pronounced PDT anticancer activities has been prepared and fully characterized. The first group represents a family of cationic bis(NHC)-gold(I) complexes containing aliphatic amino-side arms. These complexes have been synthesized and investigated for their antiproliferative activities towards four human cancer cell lines and the non-cancerous MDCK cell line. In this series, the lipophilicity correlates directly with the cytotoxic activity against cancer cells. The second family of compounds concerns cationic gold(I) bis(NHC) complexes containing aromatic amino-side arms. The in vitro cytotoxicity of these complexes and proligands on the representative PC-3 prostate and T24 bladder cancer cell lines has been evaluated. All these complexes show higher Log P values (lipophilicity) than the first series of complexes, and in line with this higher cytotoxicity, nevertheless too high lipophilicity can also lead to lower selectivity. In order to develop a drug candidate with optimized activity and selectivity, we designed and synthesized the third family of cationic gold(I) bis(NHC) complexes. The Log P values of this series were between the first series and the second series. The lower cytotoxicity towards non-cancerous NIH3T3 cells was found for this series of complexes whereas they also displayed less activities towards cancer cells than the second series. The mechanistic studies on two gold complexes by monitoring the cellular uptake showed the rapid cellular accumulation of the intact gold bis(NHC) and a good bioavailability, in good agreement with the antiproliferative activity of these two complexes. Moreover, both complexes inhibit TrxR, a common target for gold(I) complexes. The cell death induced by these two complexes was ROS-dependent. Besides anticancer activities, we also tested gold(I) mono-NHC complexes for other biomedical applications in parasite disease Leishmaniasis. They were screened in vitro against both promastigote and axenic amastigote forms of L. infantum. Moreover, their cytotoxicity was evaluated on the murine J774A.1 macrophages in order to determine their selectivity of action. Another topic of this thesis concerns iridium(III)-NHC complexes. Three families of theranostic iridium(III)-NHC complexes were prepared and characterized. The in vitro cytotoxicity of all the complexes against PC-3 prostate, T24 bladder cancer cells and non-cancerous NIH3T3 cells was evaluated. Moreover, all complexes are theranostic agents, and the confocal microscopy experiments of one complex showed that it can be quickly and effectively taken up into PC-3 cells and specifically localize into mitochondria. Interestingly, these complexes can act as efficient photosensitizers. The cytotoxicity of these complexes was increased substantially upon 365 nm light irradiation, which suggested the high potential to be mitochondria-targeting theranostic anticancer agents for photodynamic therapy.

La principale propriété des amines est leur basicité. Nous avons donc mesuré un type de basicité des amines non encore réellement étudié à ce jour, leur basicité de liaison H. Nous l'avons fait par la détermination des paramètres thermodynamiques, ∆G, ∆H et ∆S, de la réaction de formation de liaison H entre le 4-fluorophénol, et une centaine d'amines. Nous avons également déterminé l'échelle spectroscopique de basicité de liaison H, ∆ν(OH) et montrons que chacune des échelles ∆G, ∆H et ∆ν(OH) apporte sa contribution à la connaissance de la basicité des amines. L'étude de différents descripteurs empiriques (effets de substituants) et théoriques (potentiel électrostatique, variation d'énergie électronique par complexation) de la basicité de liaison H est réalisée. La lipophilie d'environ 150 bases azotées est modélisée avec succès à partir de seulement deux paramètres structuraux : le volume molaire et l'énergie de Gibbs de liaison H. Nous montrons également que l'échelle de basicité de liaison H est différente des échelles de basicité de Brönsted pKa en solution aqueuse ou GB en phase gazeuse. Dans ce contexte nous avons étudié l'aptitude de la nicotine et la nornicotine à former des liaisons H et à se protoner en phase gazeuse. En effet la nicotine possède une riche activité biologique et son pharmacophore est constitué d'un azote amino protoné et d'un azote pyridinique accepteur de liaison H. Nous montrons que l'azote sp3 est un second site accepteur de liaison H, pour la nicotine et la nornicotine, expliquant la lipophilie de ces bases. Le site de protonation de la nornicotine en phase gazeuse est l'azote sp2, très favorisé par une liaison intramoléculaire CHLN. Par contre les basicités protoniques des deux azotes de la nicotine semblent très peu différentes.

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese und Charakterisierung von amid- und esterfunktionalisierten Aminen. Dabei steht vor allem die Verwendung dieser Verbindungsklasse als Ionophore in der chemischen Sensorik im Vordergrund. Durch geeignete Voruntersuchungen, wie die Bestimmung der Lipophilie und UV/Vis-Spektroskopie, war es möglich, eine Selektion der Vielzahl von synthetisierten Ionophoren durchzuführen. Dennoch war es nur durch systematische Untersuchungen erreichbar, die für den Einsatz in der ISE am besten geeigneten Ionophore zu bestimmen. Die Anwendung als Katalysatorträgermoleküle für die Suzuki-Miyaura-Reaktion wurde nur von den ferrocenfunktionalisierten Molekülen in Betracht gezogen. Diese wurden an Palladiumallylchlorid koordiniert und auf ihr katalytisches Verhalten untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass mit Zunahme der funktionellen Endgruppen im Molekül ein negativer dendritischer Effekt auftritt.

Titre de l'écran-titre (visionné le 5 juin 2023) / Les glucides sont présents dans toutes les sphères de la biologie, mais sous représentés lorsqu'il est question de médicaments. Le développement de médicaments à base de glucides fût freiné initialement par leur complexité et la difficulté de la synthèse organique appliquée aux glucides. Cependant, le travail colossal de mes prédécesseurs a permis de pallier ce problème et les techniques de synthèse sont maintenant à la hauteur des molécules que nous voulons générer. Les désoxyfluoroglucides sont une classe de molécules qui a réussi à se démarquer dans le développement de médicaments à base de saccharide, réglant plusieurs de leurs problèmes. Les propriétés pharmaco-cinétiques améliorées attribuées à ces molécules par l'atome de fluor en font également un outil de choix dans l'exploration des processus biologiques. Afin d'avoir une vue d'ensemble de l'influence de la désoxyfluoration d'un glucide, la synthèse de tous les analogues mono-, di- et trifluorés du glucose en position C2, C3, C4, C6 a été réalisée. La lipophilie des analogues de glucoses fluorés a été déterminée expérimentalement et comparée avec la valeur calculée par des outils de calculs de lipophilie en ligne. Puisque les valeurs expérimentales différaient des valeurs calculées, la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT) a été utilisée afin de développer un outil de calcul de la lipophilie. L'utilisation de l'énergie de désolvatation d'un glucide de la phase organique et aqueuse vers une phase gazeuse a permis de résoudre le problème des calculateurs en ligne pour les fluoroglucides. De plus, l'exploration de la chimie du lévoglucosan a permis l'élaboration d'une nouvelle voie synthétique pour un intermédiaire clé dans la synthèse d'inhibiteurs de galectines, le 3-azido-3-désoxy-α/β-ᴅ-galactopyranose. La synthèse utilisant une cascade réactionnelle en trois étapes (époxydation, réarrangement de Payne, azoturation) a permis de simplifier et de raccourcir la synthèse de deux inhibiteurs de galectine-3 prometteurs pour le traitement de maladies pulmonaires. Par le fait même, cette voie de synthèse permet d'obtenir rapidement un point de départ pour une grande partie des inhibiteurs de galectines. L'application des connaissances obtenus lors de l'études des fluoroglucides sur la nouvelle voie de synthèse de l'intermédiaire clé d'inhibiteurs de galectine a permis le développement de nouveaux motifs homo- et hétérodimérique de thiodigalactosides fluorés. Ces structures pourront être utilisées pour le développement de nouveaux inhibiteurs de galectines avec des propriétés pharmaco-cinétiques optimisées. / Carbohydrates are present in every part of biology but underrepresented when it comes to drugs. The development of carbohydrate-based drugs was initially halted by the complexity and difficulty of organic synthesis associated to carbohydrates. However, the colossal work of my predecessors solved this problem. The synthetic techniques now allow the preparation of the molecules we want to generate. Deoxyfluorinated carbohydrates are a class of molecules which have stand out in the development of carbohydrate-based drugs by solving numerous problems. The improved pharmacokinetics properties attributed to the fluorination of these scaffolds make it a tool of choice in the exploration of biological processes as well. In order to get an overview of the influence of the deoxyfluorination on carbohydrates, the synthesis of all mono-, di-, and trifluorinated glucose analogues at C2, C3, C4, and C6 has been done. The lipophilicity of fluorinated glucose analogues has been experimentally determined and compared to the calculated value obtained by online lipophilicity calculation tools. Since experimental and calculated values differed, DFT was used to develop a lipophilicity calculation tool. Solvation free energy of carbohydrate from the organic and aqueous phase to a gaseous phase were calculated and allowed to solve the problem of online calculators for fluorinated carbohydrates. Furthermore, the exploration of the levoglucosan chemistry led to the elaboration of a new synthetic pathway for a key intermediate in the synthesis of galectin inhibitors, the 3-azido-3-deoxy-α/β-ᴅ-galactopyranose. The synthesis using a three-step reaction cascade (epoxidation, Payne rearrangement, azidation) simplified and shortened the synthesis of two promising galectin-3 inhibitors for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Therefore, this synthetic pathway allows to quickly obtain a starting point for a considerable number of galectin inhibitors. The application of the knowledge obtained during the studies of fluorinated carbohydrates on the new synthetic pathway of the key intermediate of galectin inhibitors allows the development of new motifs of homo- and heterodimers of fluorinated thiodigalactosides. Theses scaffolds could be used in the development of new galectin inhibitors with optimized pharmacokinetics properties.

La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative touchant près d’un million de personnes en France et dont les perspectives actuelles laissent suggérer une forte augmentation dans les années à venir. Si les mécanismes biochimiques responsables des symptômes sont connus, aucun traitement curatif n’est aujourd’hui disponible. Parmi les cibles incrimées, le récepteur sérotoninergique 5-HT4 a fait l’objet de nombreuses études et de nombreux ligands ont été synthétisés dans l’optique de trouver un traitement efficace. Cependant, en raison de sa complexité et de sa sensibilité, une étude approfondie du cerveau en conditions fonctionnelles s’avère délicate. C’est pourquoi, l’utilisation des techniques d’imagerie médicale constitue une méthode non invasive et prometteuse pour améliorer les recherches sur ce récepteur en conditions physiologiques et physiopathologiques. Dans la continuité des travaux réalisés au laboratoire depuis plus d’une vingtaine d’années, une nouvelle génération de ligands iodés, a lipophilie réduite, basés sur un système diazaphénanthridine, a été synthétisée. Différentes fonctions hydrophiles ont été introduites et 25 nouveaux composés ont été obtenus et évalués biologiquement. Les meilleurs candidats ont été envoyés en radiomarquage et les images ont montré la capacité de ces ligands à déplacer le radiotraceur de référence in vitro sur coupe de cerveau humain.En parallèle de cette étude, suite aux difficultés rencontrées pour préparer les précurseurs de radiomarquage, une nouvelle technique de radioiodation par activation C-H a été investiguée. Après une mise au point sur les N-tosylbenzamides comme groupement directeur, cette réaction a été exemplifiée sur une quinzaine de groupements directeurs et appliquée à des molécules biologiquement actives plus complexes. / Alzheimer’s disease is a neurodegenerative disorder affecting almost 50 millions people in the world. Even if the biological mechanisms implied on this pathology are known, no treatments stop or reverse its progression. Serotoninergic receptor 5-HT4R is one of the incriminated target and many ligands have been synthesized in order to develop an efficient treatment but a functionnal study of the brain is impossible. That’s why, development of efficient radiotracers is essential for the in vivo evaluation of new drugs targeting 5-HT4R and also for investigation of the receptor involvement in a variety of neurodegenerative and neuropsychiatric disorders. Starting from previsous studies made in the laboratory, a new generation of ligands, focused on diazaphenanthridine scaffold and with reduced lipophilicity, have been designed. Various hydrophilic functions have been introduced and 25 new ligands have been synthesized and biological assays have been realised. Five of this compounds have been radiolabeled and the in vitro imaging experiments on human slice brain showed the ability of the new « hit » compound to move the radioligand of reference and to label the 5-HT4R.Due to the difficulties encountered to the synthesis of tin precursors for the radiolabeling, a new strategy of radioiodation has been developed based on palladium mediated C-H activation. Using first N-tosylbenzamide as directing group for the proof of concept, the scope of this methodology have been enhanced to about fifteen directing groups. Finally, the C-H radioiodation have been applied to more complex biological molecules.

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese und Charakterisierung von amid- und esterfunktionalisierten Aminen. Dabei steht vor allem die Verwendung dieser Verbindungsklasse als Ionophore in der chemischen Sensorik im Vordergrund. Durch geeignete Voruntersuchungen, wie die Bestimmung der Lipophilie und UV/Vis-Spektroskopie, war es möglich, eine Selektion der Vielzahl von synthetisierten Ionophoren durchzuführen. Dennoch war es nur durch systematische Untersuchungen erreichbar, die für den Einsatz in der ISE am besten geeigneten Ionophore zu bestimmen. Die Anwendung als Katalysatorträgermoleküle für die Suzuki-Miyaura-Reaktion wurde nur von den ferrocenfunktionalisierten Molekülen in Betracht gezogen. Diese wurden an Palladiumallylchlorid koordiniert und auf ihr katalytisches Verhalten untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass mit Zunahme der funktionellen Endgruppen im Molekül ein negativer dendritischer Effekt auftritt.

Suite au succès clinique des composés du platine (cisplatin et de ses dérivés) en tant qu’agent anticancéreux, la chimie inorganique médicinale a connu un essor considérable offrant ainsi une alternative à la conception d'agents thérapeutiques. Bien que le cisplatin et ses dérivés soient sans doute une des classes la plus réussie de médicaments anticancéreux, leur utilisation n’est pas efficace contre tous les types de cancer. De plus, ils sont à l’origine d’effets secondaires très invalidants (neurotoxicité, néphrotoxicité, perte de poids, nausées…) et sont également inactifs contre certains cancers présentant une résistance innée ou induite. Par conséquent, la recherche a développé des composés possédant des activités améliorées et des profils de toxicité plus acceptables. Ceci a ainsi stimulé l'intérêt pour les complexes contenant d'autres métaux de la mine du platine tels que le ruthénium, car ces composés présentent une plus faible toxicité que les complexes existants. Certains composés du ruthénium ont déjà montré une activité anticancéreuse prometteuse et deux complexes du RuIII le trans-[RuCl4-(DMSO)(Im)]ImH (NAMI-A) et le trans-[RuCl4(Ind)2]IndH (KP1019) sont entrés récemment en phase clinique.Dans le but d’améliorer l’activité et de réduire les effets secondaires des agents anticancéreux existants, le Laboratoire de Synthèses Métallo-Induites a développé depuis plusieurs années des complexes organométalliques du ruthénium RDC (Ruthenium Derivative Compound) dans lesquels un des ligands est fortement lié au métal par une liaison convalente σ C-Ru qui est elle-même stabilisée par une liaison intramoléculaire N-Ru. Cette thèse présente les avancées récentes du laboratoire dans ce domaine et plus particulièrement le développement d’une chimiothèque de RDC de seconde génération dans laquelle le ligand cyclométallé est stabilisé par deux liaisons N-Ru. Plusieurs complexes ont ainsi atteint des IC50 significativement inférieur à la micromole. En parallèle, le même type d’études a été réalisé sur des complexes de l’osmium aboutissant à une chimiothèque ODC (Osmium Derivative Compound) d’une quarantaine de composés. Cette étude est d’un intérêt particulier car non seulement elle complète la famille des RDC, mais elle permet également de vérifier l’impact du changement de métal. Les études biologiques ont ainsi montré que l'osmium présente un réel intérêt dans le développement de nouveaux médicaments antitumoraux particulièrement efficaces. Les mesures des propriétés physico-chimiques telles que le potentiel d’oxydo-réduction et la lipophilie (log(Po/w)) ont permis de corréler ces paramètres à leur activité in vitro, se rapprochant ainsi d’une éventuelle relation propriété-activité (P.A.R.). Le réel rôle du potentiel d’oxydo-réduction deviendra probablement plus clair au fur et à mesure de notre avancée dans la résolution du mécanisme d'action de ces espèces. / Since the clinical success of platinum drugs (cisplatin and its derivatives) as anticancer agent, medicinal inorganic chemistry has become a field of growing interest because it offers an alternative for the design of therapeutic agents that are not readily available to organic compounds. Although cisplatin is one of the most widely used drugs in chemotherapy, it is not effective for all types of cancer. Moreover, platinum drugs are the cause of disabling side effects (neurotoxicity, nephrotoxicity, weight loss, nausea…) and their applicability is limited by innate or induced resistance to platinum in a narrow range of tumours. Therefore, this clinical success has promoted the search for cytotoxic compounds with enhanced activities and more acceptable toxicity profiles. This has stimulated interest in complexes containing other heavy metals of the platinum group such as ruthenium because these compounds show lower toxicity than drugs based on platinum. Some ruthenium compounds have already shown promising anticancer activity and two RuIII complexes trans-[RuCl4-(DMSO)(Im)]ImH (NAMI-A and trans-[RuCl4(Ind)2]IndH (KP1019) recently enter in clinical phase for their respectively antimetastatic and cytotoxic properties.In the essential aim of increasing activity and reducing side effects of anticancer agents, the Laboratoire de Synthèses Métallo-Induites has developed for several years organometallic ruthenium compounds RDC (Ruthenium Derivative Compound) in which one of the ligand is strongly bound to the metal via a strong σ C-Ru bond and stabilized by an intramolecular N-Ru bond. This thesis presents the recent advances of the laboratory in this field and the development of a second generation RDC in which the cylometallating ligand is stabilized by two N-Ru bonds. Thus, several complexes pass the symbolic barrier of the nanomolar range for their IC50 indicating a critical improvement. At the same time, we decided to focus our studies on osmium heavier congener, not only to complete the RDC chemical library, but also to verify the impact of exchanging the metal. An extensive chemical library ODC (Osmium Derivative Compound) of forty cyclometalated osmium complexes was synthesized and evaluated in vitro. Biological studies on these ODCs showed that osmium is another metal that deserves attention for the development of new effective antitumour drugs. The measurements of physicochemical properties such as red-ox potential and lipophylicity (log(Po/w)) allowed us to tentatively correlate these parameters to the level of activity, thus approaching a possible Property-Activity Relationship (P.A.R.). More insight into the role of the red-ox potential will probably become clearer as we progress into the mechanism of action of these species.

Ziel der vorgestellten Arbeit war die Synthese von Nucleolipiden zur Lipophilisierung von Oligonucleotiden sowie deren Untersuchung im Hinblick auf ihre Wechselwirkung und Duplex-Bildung an horizontalen Lipidmembranen und verschiedenen Phasengrenzen zur Entwicklung eines neuartigen Bio-Chips für die RNA/DNA-Analyse. Mit der Synthese N(3)-prenylierter und 2’,3’-O-ketalisierter Pyrimidinbasen Uridin und Methyluridin wurden Nucleolipid-Bausteine dargestellt, die auch als terminale Kopfgruppen eines Oligonucleotid-Dodecamers den lipophilen Charakter dieser Oligonucleotid-Sequenz erhöhten. Für den Einsatz solcher LONs (Lipo-Oligonucleotide) in einer vereinfachten RNA/DNA-Analytik wurde eine Vielzahl von Lipo-Oligonucleotiden mit diversen Nucleolipid-Kopfgruppen synthetisiert und auf ihr Einlagerungsverhalten in künstliche Lipid-Bilayer untersucht. Fluoreszenz-spektroskopische Untersuchungen zeigten, dass alle Lipo-Oligonucleotide in der Lage sind, sich in künstliche Lipid-Bilayer einzulagern. Abhängig von der Struktur, der Länge und der Anzahl der C-Atom-Ketten dieser lipophilen Anker-Bausteine wurden die Geschwindigkeit und die Festigkeit der Verankerung im Lipid-Bilayer beeinflusst. Des Weiteren wurde die Hybridisierung von LONs mit komplementären Oligomeren an Lipidmembranen untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die im Bilayer verankerten Lipo-Oligonucleotide mit komplementären Oligomeren DNA-Duplexe bilden. Die hybridisierte DNA wurde nicht nur über einen kovalent gebundenen Cy5-Fluorophor am Gegenstrang nachgewiesen, sondern auch über den DNA-Interkalator SYBR Green I (SG). Am Beispiel von zwei Lipo-Oligonucleotiden (LON 20 und 23), die sich schnell und fest in der Bilayermembran verankern, konnte eine spontane Akkumulation dieser LONs an CHCl3/H2O sowie H2O/n-Decan Grenzflächen direkt nach der Probenzugabe beobachtet werden. Diese und andere Ergebnisse stützen den Einsatz von Lipo-Oligonucleotiden als Ziel-Oligomere in einem neuartigen RNA/DNA-Nachweisverfahren an Phasengrenzen.