DE LA TESISHIPOTESIS Y OBJETIVOS1. El diagnóstico analítico de la nefropatía lúpica (en adelante, NL) continua basándose en la determinación de proteínas en orina de 24 horas, en el análisis del sedimento urinario y en la detección de anticuerpos anti-DNA y el descenso de los niveles de complemento.2. Los subtipos histopatológicos presentan una evolución y pronóstico diferente.3. La realización de biopsias renales repetidas posee una utilidad, respecto al ajuste de medicación, superior al 90%, y un porcentaje de complicaciones inferior al 5%. 4. Un porcentaje elevado de pacientes con NL pueden transformar su subtipo histológico a lo largo de su evolución.5. El subgrupo anatomoclínico de NL tipo IV es la forma más frecuente de NL, y la de mayor morbilidad y mortalidad. 6. El mejor tratamiento para inducir la remisión de la NL proliferativa es la combinación de corticoides a dosis altas y bolus endovenosos de ciclofosfamida (en adelante, CFM).7. La HTA es el principal factor de riesgo cardiovascular que aparece en el paciente con NL.8. La edad de inicio de la NL, la presencia de insuficiencia renal al inicio y el fracaso al tratamiento de inducción son los principales factores pronósticos en el paciente con NL.METODOLOGIAEstudio prospectivo y descriptivo de una cohorte de pacientes con NL. Se ha analizado la cohorte de pacientes diagnosticados de lupus eritematoso sistémico (en adelante, LES) en el Servicio de Enfermedades Autoinmunes del Hospital Clínic de Barcelona durante el periodo comprendido entre el 1 de Enero de 1972 al 31 de Diciembre de 2006 (35 años).RESULTADOSEn el 90% de los casos, el diagnóstico de NL se realiza en el transcurso de los primeros 5 años tras el diagnóstico de LES. En un 20% de los casos el paciente con NL presenta insuficiencia renal. Los pacientes con LES y NL presentan una mayor frecuencia de anemia hemolítica autoinmune, hipocomplementemia y A-antiDNA>20 respecto a los pacientes lúpicos sin NL. El tratamiento de inducción consiguió la remisión completa de la NL en dos tercios de los pacientes de la cohorte. La tasa de remisión difiere ampliamente según el tipo histológico (83% en las formas mesangiales, 32% en la forma membranosa). En los pacientes en remisión se observó un rebrote renal en un 39% de los casos, situándose la incidencia anual de rebrote renal entorno al 5%. La pauta terapéutica más utilizada para inducir la remisión de la NL proliferativa difusa fue la CFM-NIH. Es también la que ha demostrado un mejor resultado en la inducción de la remisión, en el mantenimiento de la remisión a largo plazo, en el rebrote, y en unas menores cifras de evolución a IRC e IRCT. Los principales factores predictores de fracaso terapéutico en el tratamiento de inducción fueron la presencia de A-antiDNA a títulos >20UI y la presencia de una NL proliferativa. Los principales factores predictores de rebrote o recaída renal al diagnóstico fueron una edad temprana en el momento del diagnóstico de la NL, la elevación al diagnóstico de las cifras de creatinina, la hipocomplementemia y la presencia de niveles elevados de A-antiDNA. El 37% de los pacientes con NL fueron rebiopsiados, bien para evaluar la respuesta al tratamiento de inducción, bien por presentar un nuevo rebrote renal. De los pacientes rebiopsiados por recaída, el 46% evolucionaron a un subtipo histológico de peor pronóstico (generalmente del subtipo II al IV) mientras un 41% presentaban el mismo tipo histológico pero con un mayor índice de cronicidad. El 80% de los pacientes que son seguidos durante 10 años mantienen una función renal normal, aunque dicho porcentaje desciende al 55% en aquellos pacientes seguidos durante más de 20 años. Uno de cada 3 pacientes con NL desarrolló una IRC tras un periodo medio de seguimiento de 15 años. Un 52% de los pacientes desarrolló algún FRCV, siendo la HTA la más frecuente (45% de todos los casos). El principal factor pronóstico asociado a la aparición de enfermedad cardiovascular fue el diagnóstico de la NL a edades más tardías. El tratamiento con antipalúdicos previo al diagnóstico de NL se asoció con una disminución en el desarrollo de HTA y una menor evolución a IRCT. También se asoció a una menor proporción de infecciones, eventos trombóticos, y una menor tasa de mortalidad. La supervivencia general de la cohorte a los 10 años de seguimiento fue del 92%, del 80% a los 20 años y del 72% en los pacientes seguidos durante más de 30 años. La causa más frecuente de muerte fue la propia enfermedad renal, siendo las formas histológicas de tipo proliferativo las que concentran la mayor tasa de mortalidad. El aumento de la creatinina en el momento del diagnóstico de la NL debe considerarse el principal factor predictivo de morbimortalidad en el paciente con NL, al asociarse a una mayor probabilidad de desarrollar IRC, IRCT, HTA, y a una disminución significativa de la supervivencia.

Human autoimmune diseases are hallmarked by inappropriate loss-of-tolerance and self-attacking response of the immune system. Studies included in this thesis are focusing on the implication and functional impact of genetic factors in three autoimmune diseases rheumatoid arthritis (RA), asthma, and systemic lupus erythematosus (SLE). Using genetic association studies, we found in study I and II that sequence variants of the interferon regulatory factor 5 (IRF5) gene were associated with RA and asthma, and the associations were more pronounced in certain disease subtypes. Distinct association patterns or risk alleles of the IRF5 gene variants were revealed in different diseases, indicating that IRF5 contributes to disease manifestations in a dose-dependent manner. In study III, we found that seven out of eight genetic risk loci for SLE, which were originally identified in East Asian populations, also conferred disease risk with the same risk alleles and comparable magnitudes of effect sizes in Caucasians. Remarkable differences in risk allele frequencies were observed for all associated loci across ethnicities, which seems to be the major source of genetic heterogeneity for SLE. In study IV we explored an exhaustive spectrum of sequence variants in the genes inhibitor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells kinase epsilon (IKBKE) and interferon induced with helicase C domain 1 (IFIH1) by gene resequencing, and identified nine variants in IKBKE and three variants in IFIH1 as genetic risk factors for SLE. One of the associated variants may influence splicing of IKBKE mRNA. In study V we provided genome-wide transcriptional regulatory profiles for IRF5 and signal transducer and activator of transcription 4 (STAT4) using chromatin immunoprecipitation-sequencing (ChIP-seq). The target genes of IRF5 and STAT4 were found to play active roles in pathways related with inflammatory response, and their expression patterns were characteristic for SLE patients. We also identified potential cooperative transcription factors for IRF5 and STAT4, and disease-associated sequence variants which may affect the regulatory function of IRF5 and STAT4. In conclusion, this thesis illuminates the contribution of several genetic risk factors to susceptibility of human autoimmune diseases, which facilitates our understanding of the genetic basis of their pathogenesis.

Thesis (M. Clin. Sc.)--University of Adelaide, 1985. / Includes bibliographical references (leaves 99-106).

Diss. (sammanfattning) Linköping : Linköpings universitet, 2008. / Härtill 4 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Linköping : Linköpings universitet, 2006. / Härtill 5 uppsatser.

Thesis (Ph. D.) -- University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, 2005. / Vita. Bibliography: 169-215.

Thesis (Ph. D.) -- University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, 2005. / Vita. Bibliography: 169-215.

Thesis (Ph. D.) -- University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, 2005. / Vita. Bibliography: 169-215.

Thesis (Ph. D.) -- University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, 2005. / Vita. Bibliography: 169-215.

Thesis (M.Med.Sc.)--University of Hong Kong, 2004. / Also available in print.