In der vorliegenden Arbeit werden operative Vorgehensweisen bei Melanompatienten der Hautklinik des Universitätsklinikums Leipzig analysiert, die Adhärenz der aktuellen Melanom-Leitlinienempfehlung geprüft und Auswirkungen bei Abweichungen von dieser untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass die „mikrografisch kontrollierte Chirurgie' (MKC) eine gute und gewebeschonende Alternative zur konventionellen Nachexzision mit 1cm oder 2cm Sicherheitsabstand darstellt. Der Sentinel-Lymphknoten-Entfernung (SLNE) konnte lediglich eine diagnostische Relevanz nachgewiesen werden. Die Durchführung einer Lymphknoten-Dissektion (LAD) zeigte keinen Vorteil hinsichtlich der 5-Jahres-Überlebenszeit. Zudem wurden hier mehr Rezidive als bei Ablehnung des Eingriffs beobachtet.:1. Einleitung 1 1.1 Geschichte und Epidemiologie 1 1.2 Ätiopathogenese und Risikofaktoren 2 1.3 Klinik und Subtypen 3 1.4 Diagnostik 6 1.5 Stadieneinteilung und Prognose 6 1.6 Therapie 11 1.6.1 Chirurgische Therapie 11 1.6.2 Medikamentöse Therapie 12 1.6.3 Weitere Therapieoptionen 14 1.7 Nachsorge 14 2. Ziel der Arbeit 16 3. Patienten und Methoden 17 3.1 Patientenauswahl 17 3.1.1 Einschlusskriterien 17 3.1.2 Ausschlusskriterien 18 3.2 Methoden 18 3.3 Statistische Auswertung 19 4. Ergebnisse 20 4.1 Analyse der Patienten und der Tumoreigenschaften 20 4.2 Metastasierungsverhalten des Melanoms 27 4.3 Todesfälle 30 4.4 Operative Versorgung der Melanome 32 4.4.1 Primärexzision extern und in der Universitätshautklinik Leipzig 32 4.4.2 Primäroperationen in der Hautklinik 32 4.4.3 Mikrografisch kontrollierte Chirurgie 34 4.4.4 Sicherheitsabstand 35 4.4.5 Sentinel-Lymphknoten-Entnahme 37 4.4.5.1 Sentinel-Lymphknoten-Entnahme und histologischer Befund 37 4.4.5.2 Lymphabfluss und Entnahmestelle des Sentinel-Lymphknotens 38 4.4.5.3 Einflussfaktoren für Sentinel-Lymphknoten-Entnahme und histologischer Befund 41 4.4.6 Lymphknoten-Dissektion 41 4.4.6.1 Lymphknoten-Dissektion und histologischer Befund 41 4.4.6.2 Entnahmestelle des Lymphknoten-Dissektats 43 4.5. Analyse der Leitlinienadhärenz 44 4.5.1 Sentinel-Lymphknoten-Entnahme (SLNE) 44 4.5.1.1 Indikation zur SLNE durch Ulzeration und/ oder Alter < 40 Jahren 46 4.5.1.2 Indikation zur SLNE durch Breslow- Index ≥ 1 mm 48 4.5.1.3 Leitliniengerechte vs. nicht leitliniengerechte Sentinel-Lymphknoten- Entnahme 52 4.5.2 Lymphknoten-Dissektion 53 4.5.2.1 Beurteilung der indizierten Dissektion nach Durchführung 54 4.5.2.2 Beurteilung der durchgeführten Dissektion nach Indikation 55 4.6 Überlebenszeitanalyse 56 4.6.1 5-Jahres-Rezidivfreiheit 56 4.6.1.1 Parameter mit Einfluss auf 5-Jahres-Rezidivfreiheit 57 4.6.1.2 Parameter ohne Einfluss auf 5-Jahres-Rezidivfreiheit 61 4.6.2 5-Jahres-Überlebenszeit 63 4.6.2.1 Parameter mit Einfluss auf 5-Jahres-Überlebenszeit 64 4.6.2.2 Parameter ohne Einfluss auf die 5-Jahres-Überlebenszeit 68 5. Diskussion 70 5.1 Charakterisierung der Patienten und Tumoreigenschaften 70 5.2 Charakterisierung von operativen Therapien 71 5.3 Identifizierung von Prognoseparametern der 5-Jahres- Rezidivfreiheit und 5-Jahres-Überlebenszeit 73 5.4 Abweichungen von der Leitlinie und potentielle Auswirkungen auf das rezidivfreie Überleben 76 6. Zusammenfassung der Arbeit 80 7. Literaturverzeichnis 83 8. Anlagen 97

Objective: In this study, 22 cases of locally recurrent urological malignant fibrous histiocytoma were reviewed considering therapeutic options, follow-up and prognosis. Patients and Methods: In the available literature on this topic we identified 19 cases of locally recurrent genitourinary malignant fibrous histiocytoma. Three additional cases are discussed, primarily arising from the kidney, the bladder and the paratesticular region. Results: The prognosis of locally recurrent urological malignant fibrous histiocytoma was found to be extraordinarily poor. Only 2 of 22 patients have survived for longer than 3.5 years. One of them reported herein is still alive 10 years after extensive lymphatic spread accompanying the first local recurrence. In this case, late local recurrence occurred after an 8-year interval free of disease. Conclusion: Malignant fibrous histiocytoma is an unusual urological malignancy with a high rate of local recurrence. The latter is frequently accompanied by metastatic disease and unrelenting progression. Despite the poor prognosis early detection of local failure and aggressive salvage therapy might offer the chance of long-term survival in selected cases. Close and life-long follow-up is advisable for patients once treated for recurrent urological malignant fibrous histiocytoma. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Angeborene lymphoide Zellen (ILCs) bilden eine Familie von Effektorzellen des angeborenen Immunsystems, denen somatisch rekombinierte Antigenrezeptoren fehlen und die in drei Hauptgruppen eingeteilt werden. In der Embryonalentwicklung spielen Typ 3 ILCs, sogenannte LTi (Lymphoid Tissue inducer) Zellen, eine zentrale Rolle in der Entwicklung von Lymphknoten. ILC3, einschließlich LTi Zellen sind abhängig von dem Master-Transkriptionsfaktor RORgt, was sich in RORgt-defizienten Mäuse durch die Abwesenheit aller ILC3, und auch durch fehlende Lymphknoten äußert. Während postnatale Ko-expression der Transkriptionsfaktoren T-bet und RORgt in ILC3-Subpopulationen fest etabliert ist, ist der Einfluss von T-bet in fötalen ILC3 und auf die Generation von Lymphknoten noch unbekannt. Um diese Mechanismen genau zu untersuchen, wurden fötale ILCs mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung charakterisiert, wodurch eine unerwartete Heterogenität innerhalb der ILC3 mit T-bet-exprimierenden Zellen aufgedeckt wurde. Außerdem wurden PLZF+ ILC-Vorläufer (ILCP) im sich entwickelnden Darm nachgewiesen. Weiterhin, bestätigen diverse Mausmodelle eine Schlüsselrolle für T bet in der Regulation der ILC-Differenzierung und der Entstehung von Lymphknoten. Die zusätzliche genetische Ablation von T-bet in RORgt-defizienten Mäusen beeinflusste Differenzierungsentscheidungen in fötalen ILCP und ermöglichte die Akkumulation von ILCP mit LTi-Aktivität, wodurch die Organogenese von Lymphknoten, unabhängig von RORgt wiederhergestellt wurde. PLZF+ ILCP von RORgt/T-bet-Doppeldefizienten Mäusen bestanden bis ins Erwachsenenalter, wo diese Zellen die Darmbarrierefunktionen durch Produktion von IL-22 wiederherstellten. Darüber hinaus erwies sich RORa als entscheidend für die Entwicklung von PLZF+ ILCP und die damit verbundene Bildung von Lymphknoten. / Innate lymphoid cells (ILCs) represent a family of innate effector cells lacking rearranged antigen receptors, which are classified into three main groups based on their lineage-specifying transcription factors (TF) and effector functions. During embryonic development, the formation of lymphoid organs critically relies on a specific member of group 3 innate lymphoid cells (ILC3), expressing the master transcription factor RORgt and exhibiting lymphoid tissue inducer (LTi) functions. Accordingly, RORgt-deficient mice lack ILC3 and do not generate lymph nodes (LN). While it is established that T-bet is co-expressed with RORgt in a subset of ILC3 emerging postnatally and influencing their differentiation, phenotype and functions, the effect of T-bet on fetal ILC3 biology and its impact on LN generation remains completely unknown. In order to study the role of T-bet in fetal ILC3 differentiation and functions as well as in LN formation, single-cell RNA sequencing and flow cytometry were applied to characterize fetal ILC subsets revealing an unanticipated heterogeneity within embryonic ILC3 and identifying T-bet+ ILC3 subsets within the fetal intestine and mesenteric LN anlage for the first time. Furthermore, PLZF+ ILC progenitors (ILCP) were exposed in the developing mouse intestine. Importantly, using multiple mouse models, a key role for T-bet in regulating ILC differentiation and LN formation was discovered. Specifically, additional deficiency of T-bet in RORgt-deficient mice skewed lineage fate decisions in differentiating fetal ILCP and allowed accumulation of ILCP with LTi activity, thereby rescuing LN organogenesis in a RORgt-independent fashion. PLZF+ ILCP of RORgt/T-bet double deficient mice persisted into adulthood where these cells restored intestinal barrier functions through reinstalled IL-22 production. Moreover, RORa was found to be critical for the development of PLZF+ ILCP and associated LN formation.

Background: Factors predicting survival in men with lymph node-positive prostate cancer are still poorly defined. Patients and Methods: 193 prostate cancer patients with histopathologically proven lymph node involvement with a median follow-up of 7.3 years were studied. 94% of patients received immediate hormonal therapy. Kaplan-Meier curves were calculated to evaluate overall survival rates and compared with the log-rank test. Cumulative disease-specific and competing mortality rates were calculated by competing risk analysis and compared with the Pepe-Mori test. Cox proportional hazard models were used to determine the independent significance of predictors of all-cause mortality. Results: Age (70 years or older vs. younger), Gleason score (8–10 vs. 7 or lower) and the number of involved nodes (3 or more vs. 1–2) were identified as independent predictors of all-cause mortality. When patients with 0–1 of these risk factors were compared with those with 2–3 risk factors, all-cause (rates after 10 years 21% vs. 71%, p < 0.0001), disease-specific (12 vs. 37%, p = 0.009) and competing mortality (9 vs. 33%, p = 0.02) differed significantly. Conclusions: Some of the excess mortality in patients with poor-risk lymph node-positive prostate cancer may be attributed to increased competing mortality, possibly caused by an interaction between comorbid diseases and hormonally treated persistent or progressive prostate cancer. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Die Kopf-Hals-Region ist eine der anatomisch kompliziertesten Regionen und enthält et- wa 300 Lymphknoten, die innerhalb eines komplexen Lymphgefäßsystems miteinander in Verbindung stehen. Die meisten Plattenepithelkarzinome der oberen Luft- und Speise- wege sind potentiell heilbar, aber sie metastasieren früh in die regionalen zervikalen Lymphknoten. Der Status dieser Lymphknoten ist der signifikanteste prognostische Faktor in der Therapie der Kopf-Hals-Tumoren. Die Neck Dissection, englisch für „Halsausräu- mung“, wird auch im deutschsprachigen Raum so genannt und ist der Standard der chir- urgischen Behandlung. Die vorliegende monozentrische Studie untersucht erstmals mittels Workflowanalyse ei- ne Serie von Neck dissections (ND) im Interoperateur-Vergleich und zielt auf die quali- tätsrelevante Erfassung der Operationssystematik ab. Von Januar bis Dezember 2011 wurden an einer onkologisch ausgerichteten HNO-Univer- sitätsklinik 42 selektive NDs (SND) und modifiziert radikale NDs (MRND) bei 5 unter- schiedlichen Operateuren mit der Workflowaufnahmesoftware s.w.an-Editor systemati- siert kodiert und vergleichend ausgewertet. Die Operateure variierten in ihrer Operationserfahrung mit Neck dissections zwischen 1- 17 Jahren und führten im Untersuchungszeitraum 19-76 NDs durch. Die Gesamtpräpara- tionszeit (15min. (2-48)) korrelierte negativ mit der Anzahl der jährlich durchgeführten NDs (p<.033). Bei der Dauer der Entfernung der einzelnen Lymphknotenpakete (33min. (10-81)) ergab sich eine negative Korrelation mit der jeweiligen Erfahrung des Opera- teurs (p<.001). 63 Als bevorzugte Reihenfolge der entfernten Level zeigte sich die Chronologie: 3-2A-(2B)- 5-4-(1). Diese variierte trotz „Schule des Hauses“ signifikant. Bei SNDs ergab sich eine Korrelation (p<.038) zwischen Erfahrung und Befolgung dieser Reihenfolge. Die Summe der entfernten Lymphknoten im histopathologischen Präparat gesamt (17 (0- 29)) sowie pro Level (3,8 (0-11)) zeigte keinen signifikanten Unterschied in Abhängigkeit von Erfahrung, Anzahl der 2011 durchgeführten NDs, befolgter Chronologie und Dauer der Operation. Trotz signifikanter Unterschiede bei den Operateuren im operativen Vorgehen fanden sich keine signifikanten Unterschiede in Gesamtsumme der entnommenen Lymphknoten- zahl. Die Workflowanalyse hilft, die Operationssystematik zu erfassen und damit bei wechselnden Operateuren einen Standard zu definieren.:1.1. KOPF-HALS-TUMOREN 1.2. ÄTIOLOGIE UND RISIKOFAKTOREN 1.3. EPIDEMIOLOGIE 1.4. KLINIK 1.5. DIAGNOSTIK 1.6. HISTORISCHER ÜBERBLICK 1.6.1. ANFÄNGE DER CHIRURGIE 1.6.2. ENTWICKLUNG DER STRAHLENTHERAPIE 1.6.3. RADIKALE NECK DISSECTION 1.6.4. FUNKTIONELLE ODER MODIFIZIERT RADIKALE NECK DISSECTION 1.6.5. SELEKTIVE NECK DISSECTION 1.6.6. NOMENKLATUR DER LYMPHKNOTEN-LEVEL 1.6.7. NOMENKLATUR DER NECK DISSECTION 1.7. THERAPIE 1.7.1. STRAHLENTHERAPIE 1.7.2. NECK DISSECTION 1.7.3. CHEMOTHERAPIE 1.8. AKTUELLEENTWICKLUNGEN 1.8.1. ENTWICKLUNGEN IN DER DIAGNOSTIK 1.8.2. ENTWICKLUNGEN DES CHIRURGISCHEN VORGEHENS 1.9. KOMPLIKATIONEN 1.10. PROGNOSE 2. AUFGABENSTELLUNG 3. MATERIAL UND METHODEN 3.1. PATIENTEN 3.2. DATENERHEBUNG 3.3. EIN- UND AUSSCHLUSSKRITERIEN DER ERHOBENEN DATEN 3.4. STATISTISCHE METHODEN II 4. ERGEBNISSE 4.1. GESAMTKOLLEKTIV 4.1.1. PATIENTENGUT 4.1.2. EINTEILUNG DER OPERATION IN PHASEN 4.1.3. EINTEILUNG DER DATEN NACH KOMPLEXITÄT DER OPERATION 4.2. OPERATEURE IM VERGLEICH 4.2.1. ERFAHRUNG UND ROUTINE DER OPERATEURE 4.2.2. GESAMTDAUER DER OPERATION 4.2.3. ANZAHL DER DURCHGEFÜHRTEN ARBEITSSCHRITTE 4.2.4. KORRELATION ZWISCHEN ERFAHRUNG SOWIE ROUTINE DER OPERATEURE UND DAUER DER OPERATION 4.3. LYMPHKNOTEN IM FOKUS 4.3.1. CHRONOLOGIE DER LYMPHKNOTENENTNAHME 4.3.2. HISTOPATHOLOGIE 5. DISKUSSION 5.1. GESAMTKOLLEKTIV 5.1.1. PATIENTENGUT 5.1.2. EINTEILUNG DER OPERATION IN PHASEN 5.1.3. EINTEILUNG DER DATEN NACH KOMPLEXITÄT DER OPERATION 5.2. OPERATEURE IM VERGLEICH 5.2.1. ERFAHRUNG UND ROUTINE DER OPERATEURE 5.2.2. GESAMTDAUER DER OPERATION 5.2.3. ANZAHL DER DURCHGEFÜHRTEN ARBEITSSCHRITTE 5.2.4. KORRELATION ZWISCHEN ERFAHRUNG SOWIE ROUTINE DER OPERATEURE UND DAUER DER OPERATION 5.3. LYMPHKNOTEN IM FOKUS 5.3.1. CHRONOLOGIE DER LYMPHKNOTENENTNAHME 5.3.2. HISTOPATHOLOGIE 5.4. SCHLUSSFOLGERUNG 6. BIBLIOGRAFIE

Background: Factors predicting survival in men with lymph node-positive prostate cancer are still poorly defined. Patients and Methods: 193 prostate cancer patients with histopathologically proven lymph node involvement with a median follow-up of 7.3 years were studied. 94% of patients received immediate hormonal therapy. Kaplan-Meier curves were calculated to evaluate overall survival rates and compared with the log-rank test. Cumulative disease-specific and competing mortality rates were calculated by competing risk analysis and compared with the Pepe-Mori test. Cox proportional hazard models were used to determine the independent significance of predictors of all-cause mortality. Results: Age (70 years or older vs. younger), Gleason score (8–10 vs. 7 or lower) and the number of involved nodes (3 or more vs. 1–2) were identified as independent predictors of all-cause mortality. When patients with 0–1 of these risk factors were compared with those with 2–3 risk factors, all-cause (rates after 10 years 21% vs. 71%, p < 0.0001), disease-specific (12 vs. 37%, p = 0.009) and competing mortality (9 vs. 33%, p = 0.02) differed significantly. Conclusions: Some of the excess mortality in patients with poor-risk lymph node-positive prostate cancer may be attributed to increased competing mortality, possibly caused by an interaction between comorbid diseases and hormonally treated persistent or progressive prostate cancer. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.