Cette thèse, organisée en trois essais, porte sur l’économie de la santé des populations et traite l’analyse bioéconomique de la résistance aux antibiotiques. Elle aborde les enjeux sociaux économiques de l’utilisation inter-temporelle des antibiotiques en considérant l’efficacité de traitement comme une ressource renouvelable ou non renouvelable. Nos résultats d’analyse visent une contribution scientifique à la gestion parcimonieuse, efficace et durable des antibiotiques disponibles. Un tel objectif apparait aujourd’hui comme une alternative viable à la capacité limitée du marché à offrir de nouveaux antibiotiques contre les bactéries résistantes. Nous combinons ici (1) une approche épidémiologique, qui permet de modéliser la transmission des maladies infectieuses et l’efficacité de traitement des antibiotiques, et (2) une approche économique qui consiste à modéliser la demande d’antibiotiques et le taux de traitement de la population. Le premier essai (chapitre I) porte sur l’analyse dynamique de l’usage médical d’antibiotiques dans un contexte de la résistance bactérienne. Nous comparons ici le taux de traitement médical avec le taux de traitement socialement optimal. Nous postulons un modèle avec un médecin représentatif qui traite la population avec un seul antibiotique. La demande d’antibiotique dépend de la fraction d’individus prêts à payer pour obtenir le traitement. L’utilité instantanée du médecin dépend du revenu de son travail et du niveau d’altruisme par lequel il intègre le bien-être de la population dans son objectif. Sous ces hypothèses, les résultats de simulation montrent une forte incitation à prescrire l’antibiotique lorsque le médecin est altruiste et lorsqu’il bénéficie d’une rémunération fixe lui garantissant une ressource financière stable en tout temps. Dans cette situation, le médecin accorde une priorité à la guérison des patients et surutilise l’antibiotique, accélérant ainsi l’effet de la résistance bactérienne. Ce qui n’est pas le cas lorsque le médecin est rémunéré à l’acte qui sous-utilise l’antibiotique à court et à moyen termes. En prescrivant moins l’antibiotique, il anticipe qu’une hausse de l’infection augmente son revenu dans le futur. Le second essai (chapitre II) analyse la demande d’antibiotiques en accès libre lorsque deux antibiotiques sont disponibles. Le modèle épidémiologique développé à cet effet montre une interaction entre les réservoirs d’efficacité de traitement. Les fonctions d’interaction spécifiées ici peuvent avoir un effet positif (mutualisme) ou défavorable (prédation) à l’évolution des efficacités de traitement des antibiotiques. Les résultats de simulation montrent que les patients utilisent d’abord l’antibiotique doté d’un rapport qualité cout élevé (qualité relative) et ayant la plus forte guérison additionnelle. Cet avantage de traitement tend vite à diminuer sous l’effet de la résistance alors que l’efficacité de traitement de l’antibiotique substitut s’apprécie. Les patients vont ensuite utiliser les deux antibiotiques en même temps. Cet effet de substitution est en particulier favorisé par l’interaction positive entre les efficacités de traitement. A l’état stationnaire, cet effet mutualisme disparait et l’un des antibiotiques ne sera plus utilisé. Le troisième essai (chapitre III) examine l’ordre optimal de l’utilisation des antibiotiques dans un cadre social. L’objectif du planificateur social consiste à maximiser le bien-être agrégé de la population, y compris celui des individus en bonne santé. Le cout social d’utilisation d’un antibiotique inclut à la fois le cout de production pharmaceutique et les couts externes de traitement liés à la résistance aux antibiotiques et au risque de contagion des infections. Les résultats d’analyse montrent qu’on doit utiliser les antibiotiques par ordre séquentiel lorsqu’un antibiotique domine sur l’autre à la fois en termes de qualité relative (rapport qualité-coût social) et de qualité nette (différence qualité-coût social). En revanche, il convient d’utiliser les deux antibiotiques simultanément lorsqu’ils ont chacun un avantage de traitement sur l’autre, l’un en termes de qualité relative et l’autre en termes de qualité nette. / This thesis adds to the literature of population health by taking an economic perspective. Specifically, it focuses on the bioeconomic analysis of antibiotic resistance. It addresses the socioeconomic issues of the inter-temporal use of antibiotics by considering treatment efficacy of an antibiotic as a renewable or non-renewable resource. Our analysis informs the scientific debate on the parsimonious, effective and sustainable management of available antibiotics. This type of management now appears as a viable alternative to the limited ability of the market to offer new antibiotics capable of dealing with resistant bacteria. We combine (1) an epidemiological approach, which allows the modelling of the transmission of infectious diseases and antibiotic efficacy treatment, and (2) an economic approach, which consists in modelling the demand for antibiotics as well as the private and socially optimal treatment rate of antibiotics. This thesis is organized in three essays. The first essay (Chapter I) focuses on the dynamic analysis of a physician’s prescription rate/ use of antibiotics in a context of bacterial resistance. We compare the physician’s treatment of medical treatment with the socially optimal treatment rate. We postulate a model with a representative physician who treats the population with a single antibiotic. The demand for antibiotics depends on the fraction of individuals willing to pay for the treatment given a prevailing level of antibiotic resistance. The physician's instant utility depends on the income from his work and the level of his/her altruism towards the population welfare. Under these hypotheses, the results show a strong incentive to prescribe the antibiotic when the physician is altruistic and receives a fixed remuneration at all times. In this case, the physician gives priority to healing patients and overuses the antibiotic, accelerating therefore the effect of bacterial resistance. This is not the case when the physician is paid via a fee for services, he/she underutilizes the antibiotic in the short and medium term. By prescribing the antibiotic less, he/she anticipates that an increase in infection will increase his/her remuneration in the future. The second essay (Chapter II) analyzes the demand of the antibiotics available under open access (generic industry) when two antibiotics are available. The epidemiological model developed for this purpose shows an interaction between the reservoirs of treatment efficiency. The interaction functions specified here may have a positive (mutualism) or unfavourable (predation) effect on the evolution of antibiotic treatment efficiencies. Simulation results show that patients first use the antibiotics with the high quality-cost ratio (relative quality) and the greatest additional recovery rate. This advantage tends to decrease under the effect of rising bacterial resistance while the treatment efficiency of the substitute antibiotic increases. Patients will then use both antibiotics simultaneously. This substitution effect is in particular favoured by the positive interaction between the treatment efficiencies. At steady state, this mutualism effect disappears and only one of the antibiotics (depending on the bio-economic parameters) will be used. The third essay (Chapter III) examines the optimal order of the use of antibiotics from social point of view. The goal of the social planner is to maximize the aggregate welfare of the population, including that of healthy individuals. The social cost of using an antibiotic includes pharmaceutical production costs, the external costs of treatment related to antibiotic resistance and the risk of contagion. The results of the analysis show that the antibiotics should be used in sequential order when one antibiotic dominates the other in terms of relative quality (social quality-cost ratio) and net quality (social quality-cost difference). On the other hand, both antibiotics should be used simultaneously when one dominates in terms of relative quality and the other in terms of net quality.

La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) est le cancer pédiatrique le plus fréquent. Le taux de survie à 5 ans est d'environ 90%. La cause principale d'échec au traitement demeure la rechute survenant dans environ 20% des cas. Avec le plafonnement du taux de survie, considérer de nouvelles approches pour mieux prévenir, anticiper et gérer la chimiorésistance entraînant l'échec thérapeutique est nécessaire. La pharmacoépigénomique est une discipline émergente qui étudie comment les changements de l'épigénome, dont la méthylation de l'ADN (meADN), influencent la réponse aux médicaments. Sachant que les signaux environnementaux peuvent changer la meADN, certaines marques de méthylations présentent en LLA au diagnostic ou acquises durant le traitement pourraient prédire la réponse initiale au traitement ou l'évolution vers la chimiorésistance.Le but de mon projet était d'identifier des marques de meADN associées à la réponse aux thérapies en LLA pédiatrique. Le premier objectif a identifié dans une cohorte de LLA pédiatrique, 16 sites CpG de pharmacogènes candidats dont la méthylation au diagnostic est associée à un pronostic favorable (*DOK5, PTGS2, VEGFC*) ou défavorable (*ACTG1, ADORA2A, PATZ1*). Le second objectif a évalué les changements de meADN de régions de 100pb dans un modèle cellulaire de LLA chimiorésistant au méthotrexate. Plusieurs changements de meADN ont été observés dans le modèle résistant alors que peu de changements étaient présents dans le modèle sensible après 72 heures d'exposition au méthotrexate (55 445 vs 390 régions). Des analyses d'enrichissement génique de ces régions révèlent des voies liées à des fonctions cellulaires importantes, dont la réponse cellulaire au stress et le métabolisme des carbohydrates. Ces résultats appuient l'intérêt de comprendre la contribution des changements de meADN dans la réponse et la chimiorésistance en LLA pour les exploiter comme outils cliniques. L'étude des mécanistiques par lesquels ces changements mènent à la progression et la chimiorésistance pourrait révéler des cibles thérapeutiques innovantes. / Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common pediatric cancer. The 5-year survival rate is approximately 90%. The main cause of treatment failure is disease relapse, occurring in about 20% of cases. With the survival rate plateauing, it is imperative to consider new approaches to better anticipate and manage chemotherapy resistance, which inevitably leads to relapse. The pharmacoepigenomics is an emerging discipline that studies how changes in the epigenome, including DNA methylation, influence drug response. The methylation marks can change under the influence of environmental signals. Some methylation marks present in ALL at diagnosis could be determinants of the initial treatment response and their evolution during exposure to chemotherapy could participate in chemoresistance acquisition. The goal of my project was to identify DNA methylation marks associated with therapy response in pediatric ALL. Using a pediatric ALL cohort, the first objective has identified 16 CpG sites in pharmacogenes for which the methylation at diagnosis was associated with a favorable (*DOK5, PTGS2, VEGFC*) or an unfavorable (*ACTG1, ADORA2A, PATZ1*) outcome. The second objective was to evaluate the changes in methylation of 100bp DNA regions in an ALL cell model with conferred resistance to methotrexate chemotherapy. While the resistant model gained or lost thousands of methylation marks (55,445 regions), exposing a sensitive model to 72 hours of methotrexate resulted in fewer changes (390 regions). Gene Set Enrichment Analysis of the modified regions showed an enrichment of pathways linked with important cellular functions such as cellular stress responses and carbohydrate metabolism. These results support the need to better understand the role of DNA methylation changes in chemotherapy response and resistance in order to employ them as clinical tools. Investigating the mechanisms by which these changes contribute to the progression or drug resistance in ALL may reveal novel therapeutic targets.

Titre de l'écran-titre (visionné le 25 septembre 2023) / Les infections causées par des pathogènes fongiques sont un problème de santé publique inquiétant. Le taux de mortalité des patients avec une infection fongique invasive dépasse souvent 50%, et ce, même s'ils sont traités. Des études ont estimé que plus de décès sont causés chaque année par les maladies fongiques que par la tuberculose et la malaria. Malgré cela, les infections fongiques ont été très peu étudiées comparativement aux autres types de maladies infectieuses. Les antifongiques tels que les azoles sont essentiels pour traiter les mycoses. Cependant, l'évolution de la résistance met en péril notre capacité à traiter les patients infectés. Plusieurs mutations dans la cible moléculaire des azoles, Erg11, sont connues pour conférer la résistance. Pourtant, nos connaissances actuelles ne sont pas suffisantes pour être utilisées en clinique afin d'assister le choix de traitement et pour aider à développer de nouveaux médicaments. Nous avons construit un système pour étudier des variants d'ERG11 de pathogènes fongiques comme Candida albicans dans la levure modèle Saccharomyces cerevisiae. Nous avons remplacé le promoteur natif d'ERG11 de S. cerevisiae (ScERG11) avec un promoteur répressible à la doxycycline afin de supprimer l'expression du gène. Nous avons confirmé qu'ERG11 de C. albicans (CaERG11) complémente la fonction de ScERG11. Nous montrons également que des mutations de résistance telles que G464S dans CaERG11 peuvent être reconstituées dans notre système. De plus, en utilisant une approche de type Deep Mutational Scanning, nous avons construit une librairie exhaustive de CaERG11 comprenant presque 8000 mutants. Finalement, nous avons utilisé notre système pour caractériser des mutations dans CaERG11. Nous avons découvert de nouvelles mutations de résistance au fluconazole tout en décrivant des mutations déjà reportées dans la littérature. Ultimement, nous caractériserons systématiquement les mutations dans CaERG11 qui confèrent la résistance aux azoles et évaluerons leur impact sur la fonction de la protéine. / Infections caused by fungal pathogens are a concerning public health problem. The mortality rate of patients with an invasive fungal infection often exceeds 50%, even when they are treated. Studies estimated that more than 1.7 million deaths are caused by fungal disease each year, which is more than tuberculosis or malaria. Despite this, fungal infections have been understudied in comparison to other types of infectious diseases. Antifungals such as azoles are crucial medications to treat mycosis. However, the evolution of resistance to these molecules jeopardizes our ability to treat infected patients. Many mutations in the azole target Erg11 are known to confer resistance. Yet, our current knowledge is not sufficient to be used in clinics to assist the choice of treatment and to help in the development of new drugs. We built a system to study ERG11 variants of fungal pathogens like Candida albicans in the model yeast Saccharomyces cerevisiae. We replaced the native ERG11 promoter of S. cerevisiae (ScERG11) with a doxycycline repressible promoter to suppress the expression of the gene. We confirmed that ERG11 of C. albicans (CaERG11) complements the function of ScERG11. We also show that the resistance phenotypes due to mutations such as G464S in CaERG11 can be reconstituted in our system. Furthermore, using a Deep Mutational Scanning approach, we constructed an exhaustive library of nearly 8000 variants in CaERG11 and validated its completeness by high throughput sequencing. Finally, we confirmed that our system can be used to characterize azole resistance mutations. We screened the CaERG11 library with fluconazole and isolated resistant variants. We discovered new resistance mutations while describing mutants already reported in the literature. Ultimately, our system will be used to systematically characterize azole resistance mutations in ERG11 and to evaluate the impact of mutations on the protein function.

Avec la disponibilité de capteurs fiables de teneur en eau exploitant la spectroscopie proche infrarouge (NIR pour near-infrared) et les outils chimiométriques, il est maintenant possible d’appliquer des stratégies de commande en ligne sur plusieurs procédés de séchage dans l’industrie pharmaceutique. Dans cet ouvrage, le séchage de granules pharmaceutiques avec un séchoir à lit fluidisé discontinu (FBD pour fluidized bed dryer) de taille pilote est étudié à l’aide d’un capteur d’humidité spectroscopique. Des modifications électriques sont d’abord effectuées sur le séchoir instrumenté afin d’acheminer les signaux mesurés et manipulés à un périphérique d’acquisition. La conception d’une interface homme-machine permet ensuite de contrôler directement le séchoir à l’aide d’un ordinateur portable. Par la suite, un algorithme de commande prédictive (NMPC pour nonlinear model predictive control), basée sur un modèle phénoménologique consolidé du FBD, est exécuté en boucle sur ce même ordinateur. L’objectif est d’atteindre une consigne précise de teneur en eau en fin de séchage tout en contraignant la température des particules ainsi qu’en diminuant le temps de lot. De plus, la consommation énergétique du FBD est explicitement incluse dans la fonction objectif du NMPC. En comparant à une technique d’opération typique en industrie (principalement en boucle ouverte), il est démontré que le temps de séchage et la consommation énergétique peuvent être efficacement gérés sur le procédé pilote tout en limitant plusieurs problèmes d’opération comme le sous-séchage, le surséchage ou le surchauffage des granules. / The availability of reliable online moisture content measurements exploiting near-infrared (NIR) spectroscopy and chemometric tools allows the application of online control strategies to a wide range of drying processes in the pharmaceutical industry. In this paper, drying of particles with a pilot-scale batch fluidized bed dryer (FBD) is studied using an in-line spectroscopic moisture sensor. Electrical modifications are firstly performed on the instrumented FBD to route measured and manipulated signals to an acquisition peripheral. Then, the design of a human-machine interface allows directly controlling the FBD with a laptop computer. Afterwards, a predictive control algorithm (NMPC), based on an FBD consolidated phenomenological model, is executed in a loop on this same computer. The objective is to reach a specific particle moisture content setpoint at the end of the drying batch while decreasing batch time and limiting particle temperature. Furthermore, the FBD energy consumption is explicitly included in the NMPC objective function. Compared to a typical FBD operation in industry (mostly open-loop), it is shown that the drying time and the energy consumption can be efficiently managed on the pilot-scale process while limiting various operation problems like under drying, over drying, or particle overheating.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Cette recherche a pour objectif de vérifier l'impact de la loi 33 sur les coûts des régimes collectifs des entreprises qui œuvrent au Québec. La loi 33 est entrée en vigueur le 1er janvier 1997, elle institue un régime général d'assurance-médicaments. Elle impose aussi à toute personne qualifiée pour faire partie d'un groupe auquel s'applique un contrat d'assurance collective ou un régime d'avantages sociaux comportant les garanties du régime général, l'obligation d'adhérer à ce groupe et de faire bénéficier de cette couverture son conjoint, son enfant et, dans certains cas, une personne handicapée domiciliée chez elle. L'objet de cette étude qui se veut exploratoire consiste à réaliser une évaluation sommaire de l'impact financier de la loi 33 sur les dépenses allouées par les employeurs aux régimes d'assurance collective. C'est une étude à cas multiples. Elle consiste aussi à comparer les coûts des régimes d'assurance collective qui sont offerts par les employeurs à partir de données compilées durant la période antérieure à la mise en vigueur de la loi sur l'assurance médicaments avec celles postérieures à cette période. Pour étudier cette variation nous avons émis les hypothèses suivantes : H1 : La loi sur l'assurance médicaments a tendance à augmenter les coûts du régime d'assurance collective de l'entreprise. H2: La loi sur l'assurance médicaments a tendance à diminuer l'étendue des protections offertes par l'entreprise dans le cadre du régime d'assurance collective. Dans notre modèle nous avons ajouté des hypothèses spécifiques dont le contenu se rapporte aux principales dispositions de la loi 33: H3: la dispositions d'adhésion obligatoire des employés aux régimes d'assurance collective fait augmenter le nombre d'adhérants. Ainsi, elle agit sur le coût du régime collectif de l'entreprise en l'augmentant. H4: l'obligation de procurer une couverture aux personnes à charge influence à la hausse les coûts du régime d'assurance collective offert par l'employeur, parce qu'elle fait augmenter la consommation des médicaments. H5: l'adhésion des employés actifs âgés de 65 ans et plus au régime d'assurance collective de l'entreprise fait augmenter les coûts du régime. H6 : la couverture des retraités influence à la hausse les coûts du régime d'assurance collective de l'entreprise. Nous avons ajouté aussi des variables de contrôle telles, la taille de l'entreprise, la nature ou le secteur d'activité de l'entreprise et la distribution de l'âge des employés, qui sont documentées comme ayant un effet sur les coûts des régimes d'assurance collective. Cette recherche porte sur six organisations installées dans la région de Montréal. L'instrument de collecte de données que nous avons utilisé consiste en une interview structurée à l'aide d'un questionnaire. Notre étude indique que certaines dispositions de la loi notamment celle de l'adhésion obligatoire du personnel ayant un lien d'emploi, l'adhésion obligatoire des personnes à charge et des employés âgés de 65 ans et plus qu'il soient actifs ou à la retraite, sont des facteurs ayant un impact sur les coûts des régimes d'assurance collective des organisations. Ainsi, les données recueillies nous révèlent que les dépenses associées aux protections de l'assurance collective ont augmenté de 5 à 10% dans cinq organisations sur six. Nos répondants estiment que cette augmentation est due à l'application de la loi 33 sur l'assurance médicaments.

L’émergence des Mégadonnées (« Big Data ») en biologie moléculaire, surtout à travers la transcriptomique, a révolutionné la façon dont nous étudions diverses disciplines telles que le processus de développement du médicament ou la recherche sur le cancer. Ceci fut associé à un nouveau concept, la médecine de précision, dont le principal but est de comprendre les mécanismes moléculaires entraînant une meilleure réponse thérapeutique chez le patient. Cette thèse est à mi-chemin entre les études pharmaco — et toxicogénomiques expérimentales, et les études cliniques et translationnelles. Le but de cette thèse est surtout de montrer le potentiel et les limites de ces jeux de données et leur pertinence pour la découverte de biomarqueurs de réponse ainsi que la compréhension des mécanismes d’action/toxicité de médicaments, en vue d’utiliser ces informations à des fins thérapeutiques. L’originalité de cette thèse réside dans son approche globale pour analyser les plus larges jeux de données pharmaco/toxicogénomiques publiés à ce jour et ceci pour : 1) Aborder la notion de biomarqueurs de réponse aux médicaments en pharmacogénomique du cancer, en étudiant les facteurs discordants entre deux grandes études publiées en 2012; 2) Comprendre le mécanisme d’action des médicaments et construire une taxonomie performante en utilisant une approche intégrative; et 3) Créer un répertoire toxicogénomique à partir des hépatocytes humains, exposés à différentes classes de médicaments et composés chimiques. Mes contributions principales sont les suivantes : • J’ai développé une approche bioinformatique pour étudier les facteurs discordants entre deux grandes études pharmacogénomiques et suggérées que les différences observées émergeaient plutôt de l’absence de standardisation des mesures pharmacologiques qui pourrait limiter la validation de biomarqueurs de réponse aux médicaments. • J’ai implémenté une approche bioinformatique qui montre la supériorité de l’intégration tenant en compte des différents paramètres pour les médicaments (structure, cytotoxicité, perturbation du transcriptome) afin d’élucider leur mécanisme d’action (MoA). • J’ai développé un pipeline bioinformatique pour étudier le niveau de conservation des mécanismes moléculaires entre les études toxicogénomiques in vivo et in vitro démontrant que les hépatocytes humains sont un modèle fiable pour détecter les produits toxiques hépatocarcinogènes. Au total, nos études ont permis de fournir un cadre de travail original pour l’exploitation de différents types de données transcriptomiques pour comprendre l’impact des produits chimiques sur la biologie cellulaire. / The emergence of Big Data in molecular biology, especially through the study of transcriptomics, has revolutionized the way we look at various disciplines, such as drug development and cancer research. Big data analysis is an important part of the concept of precision medicine, which primary purpose is to understand the molecular mechanisms leading to better therapeutic response in patients. This thesis is halfway between pharmaco-toxicogenomics experimental studies, and clinical and translational studies. The aim of this thesis is mainly to show the potential and limitations of these studies and their relevance, especially for the discovery of drug response biomarkers and understanding the drug mechanisms (targets, toxicities). This thesis is an original work since it proposes a global approach to analyzing the largest pharmaco-toxicogenomic datasets available to date. The key aims were: 1) Addressing the challenge of reproducibility for biomarker discovery in cancer pharmacogenomics, by comparing two large pharmacogenomics studies published in 2012; 2) Understanding drugs mechanism of action using an integrative approach to generate a superior drug-taxonomy; and 3) Evaluating the conservation of toxicogenomic responses in primary hepatocytes vs. in vivo liver samples in order to check the feasability of cell models in toxicology studies. My main contributions can be summarized as follow: - I developed a bioinformatics pipeline to study the factors that trigger (in)consistency between two major pharmacogenomic studies. I suggested that the observed differences emerged from the non-standardization of pharmacological measurements, which could limit the validation of drug response biomarker. - I implemented a bioinformatics pipeline that demonstrated the superiority of the integrative approach, since it takes into account different parameters for the drug (structure, cytotoxicity, transcriptional perturbation) to elucidate the mechanism of action (MoA). - I developed a bioinformatics pipeline to study the level of conservation of toxicity mechanisms between the in vivo and in vitro system, showing that human hepatocytes is a reliable model for hepatocarcinogens testing. Overall, our studies have provided a unique framework to leverage various types of transcriptomic data in order to understand the impact of chemicals on cell biology.

L’assurance médicaments est un des facteurs qui peuvent influencer l’adhésion aux médicaments. Les objectifs de ce mémoire étaient d’évaluer l’impact du type d’assurance médicaments (publique versus privée) sur l’adhésion et le coût des antihypertenseurs et d’évaluer l’impact des procédures de remboursement et de la contribution du patient sur l’adhésion aux médicaments prescrits pour traiter une maladie chronique. Afin de répondre à ces objectifs, deux cohortes rétrospectives ont été construites à partir des bases de données de la RAMQ et reMed : une cohorte appariée d’utilisateurs d’antihypertenseurs couverts par une assurance médicaments privée ou publique et une cohorte de patients couverts par une assurance médicaments privée ayant rempli au moins une ordonnance pour un médicament traitant une maladie chronique. Les résultats montrent que le niveau d’adhésion aux antihypertenseurs était similaire entre les deux types d’assurance médicaments et que le coût des antihypertenseurs était 28,9 % plus élevé au privé. De plus, il a été observé que les procédures de remboursement n’affectaient pas l’adhésion, alors que le niveau de contribution des patients l’affectait. Les patients qui déboursaient un plus grand montant à l’achat de leurs médicaments étaient moins adhérents (différence : -19,0 %, Intervalle de confiance [IC] à 95 % : -24,0 à -13,0), alors que les patients qui n’avaient rien à débourser étaient moins adhérents (différence : -9,0 %, IC à 95 % : -15,0 à -2,0), que ceux qui devaient débourser une petite somme. Les résultats présentés dans ce mémoire montrent que l’assurance médicaments influence l’adhésion par l’entremise des caractéristiques des plans d’assurance. / Drug insurance is one of many factors that can influence medication adherence. The objectives of this thesis were to evaluate the impact of the type of drug insurance (private versus public) on adherence to antihypertensive medications and the cost of medications, and to evaluate the impact of drug reimbursement procedures and out-of pocket expenses on adherence to medications prescribed for chronic diseases. To meet these objectives, two retrospective cohorts were constructed from the RAMQ and reMed databases: a matched cohort of antihypertensive users covered by private or public drug insurance and a cohort of patients covered by private drug insurance who filled at least one prescription for a medication prescribed for a chronic disease. The results have shown that the level of adherence to antihypertensive medications was similar between the two types of drug insurance and that the cost of antihypertensive medications was 28,9% higher for those privately insured. It was also observed that drug reimbursement procedures didn’t affect medication adherence, while the level of out-of-pocket expenses affected it. Patients with the highest out-of-pocket expenses were less adherent (difference: –19.0%; 95% confidence interval [CI]: –24.0 to –13.0), while patients with no out-of-pocket expenses were less adherent (difference: -9.0%; 95% CI: –15.0 to –2.0) than those with low out-of-pocket expenses. The results presented in this thesis have shown that drug insurance affects medication adherence through the characteristics of drug insurance plans.

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L’objectif de ce travail était d’analyser de manière conjointe différents indicateurs d’abus, de dépendance et de détournement de médicaments psychoactifs en conditions réelles d’utilisation issus de sources de données hétérogènes afin d’en présenter une vision synthétique. Les sources de données utilisées dans ce travail sont issues des outils et programmes des Centres d’Evaluation et d’Information sur la Pharmacodépendance – Addictovigilance (CEIP-A). Elles permettent de mesurer directement l’abus auprès de populations spécifiques de patients dépendants ou sous traitement de substitution par l’enquête OPPIDUM (Observation des Produits Psychotropes Illicites ou Détournés de leur Utilisation Médicamenteuse). Ces outils permettent aussi de mesurer le détournement via la mesure du nombre d’ordonnances falsifiées par l’enquête OSIAP (Ordonnances Suspectes, Indicateur d’Abus Possible) ainsi que la mesure du phénomène de « Doctor Shopping » (chevauchement d’ordonnances) et la mesure du nombre de patients présentant des comportements déviants (issu d’une analyse de classification) à partir de bases de données de remboursement de l’assurance maladie. Cette approche multi-sources a d’abord été appliquée à l’analyse de l’importance du détournement d’usage du clonazépam (Publication n°1). Ce travail a permis de mettre en évidence le détournement émergent du clonazépam et a surtout permis d’illustrer les difficultés à faire émerger cette information de manière cohérente et standardisée au travers des différentes sources de données. Ensuite, l’un des pré-requis d’un système de surveillance de l’abus et du détournement de médicaments étant de permettre d’étudier des tendances évolutives, nous avons proposé la méthode de classification visant à établir des profils de sujets déviants de manière à analyser l’évolution de détournement d’usage de méthyphénidate sur quatre années (Publication n°2). Cette méthode de classification a par la suite, été appliquée de manière conjointe à une méthode de mesure du « Doctor Shopping » pour étudier le détournement d’usage de la Buprenorphine Haut Dosage (BHD) dans la région PACA-Corse (Publication n°3). Cette étude nous a non seulement permis de mettre en évidence un problème important de détournement d’usage de la BHD mais elle nous a permis aussi de montrer la concordance entre ces deux méthodes (mesure du « Doctor Shopping » et méthode de classification) et d’évaluer leurs apports respectifs pour la surveillance de l’abus des médicaments. Ces deux méthodes ont par la suite été analysées de manière conjointe aux données issues des enquêtes OPPPIDUM et OSIAP pour permettre d’étudier et de comparer le détournement d’usage des médicaments de la famille des benzodiazépines (Publication n°4) et des opioïdes (Publication n°5). Cette approche multi-sources permet de limiter les biais inhérents à chaque méthode ou source prise isolément. L’ensemble de nos travaux met en exergue la pertinence d’un tel système pour évaluer l’abus d’un médicament mais aussi pour le comparer à d’autres substances. Néanmoins, le développement d’un tel système appliqué au domaine de la pharmacodépendance est relativement nouveau, et nécessite des améliorations tant dans l’intégration d’autres sources de données, que dans la méthodologie employée pour intégrer et synthétiser l’information ainsi obtenue. Finalement, cette thèse a montré que les CEIP-A avaient le potentiel pour mettre en œuvre un système multi-sources pouvant apporter une réelle contribution à l’étude de la pharmacodépendance en France. / The objective of this work was to analyze abuse, dependence and diversion of psychoactive medicines in real settings using jointly different indicators issued from mixed datasources in order to present a synthetic vision. The datasources used in this work are issued from the tools developed by the Centres for Evaluation and Information on Pharmacodependency (CEIP). They allow to measure directly drug abuse with specific populations of dependent patients or under opiate treatment (OPPIDUM (Observation of the Illicit Psychotropic Products or Diverted from their Medicinal Use) survey)). These tools also allow to measure the diversion via the measure of the phenomenon of “doctor shopping” (overlapping of prescriptions) and the measure of the number of patients presenting a deviant behaviour from general health insurance databases; then they measure diversion through falsified prescriptions presented at pharmacies (the OSIAP (Forged prescriptions indicating potential abuse) survey).This multisources approach has been firstly applied to analyse abuse and diversion of clonazepam (1st publication). This study has highlighted the emerging problem of diversion of clonazepam, after flunitrazepam and has also illustrated the difficulty of analysing with consistency the information gathered by these different datasources. A good system for controlling drug diversion and abuse has to allow analysing trends. We have so proposed a classification method aiming at revealing profile of subjects with deviant behaviour to use it on an evolutive manner so as to study diversion of methylphenidate on a four year period (2nd publication). This classification method has then been applied jointly with a method measuring the “doctor shopping” to analyse diversion of High Dosage Buprenorphine (HDB) (3rd publication). This study has revealed an important problem of diversion of HDB, has also demonstrated that the two methods were globally concordant and has allowed to evaluate their advantages for the controlling of the abuse and diversion of prescription drugs. These two last methods have then been analysed jointly with data from the OPPIDUM and OSIAP surveys to allow to study and compare diversion of benzodiazepine drugs (4th publication) and opioids drugs (5th publication). This multisource approach allows to limit biases linked to each method seen individually. Our work points out the relevance of such a multisources system to estimate the abuse of a prescription drug and to compare it with the other substances. Nevertheless, the development of such a system applied to the domain of the drug dependency is relatively new, and requires improvements concerning the integration of the other sources of data and the methodology used to join and synthetize the information obtained. Finally, such a system "multi-sources” has the potential to exist and to make a real contribution to the domain of the drug dependency in France.