Au vu de la croissance considérable de la consommation des antidépresseurs au cours des dernières décennies et de la part non négligeable de patients qui restent non traités ou mal traités, la question du bon usage ou du mésusage de ces médicaments s’impose. Les trois études présentées dans ce rapport se sont intéressées à décrire l’augmentation de la consommation des antidépresseurs et à en comprendre les mécanismes sous-jacents. L’analyse des données de vente indique que la croissance des antidépresseurs diffère entre les pays étudiés, mais qu’elle suit un schéma classique d’augmentation suivie d’une stabilisation à un certain seuil, et que les politiques de limitation des dépenses de santé ont un impact, différent selon la maturité du marché. Les travaux sur données de remboursement montrent que si l‘on peut parler de mésusage dans l’utilisation des antidépresseurs, il semble lié non pas à une prescription hors indication mais plutôt inappropriée : traitement sans diagnostic précis, prescription unique suggérant un traitement injustifié, traitement trop court en regard des recommandations internationales qui préconisent au moins 6 mois pour éviter rechutes et récidives. Les travaux que nous avons menés montrent que les bases de données peuvent constituer un outil fiable d’évaluation de la consommation (données de vente) ou d’utilisation des antidépresseurs (bases de remboursement) : utilisation simple et rapide de données de vente afin d’avoir un panorama des pratiques et utilisation plus complexe des bases de remboursement afin de mieux comprendre les pratiques. Utilisés en pratique courante, des tableaux de bord de suivi de consommation pourraient alerter les pouvoirs publics sur les dérives des consommations et permettre de mettre en place des analyses plus poussées afin de caractériser les pratiques et mieux comprendre les vecteurs de la consommation. / Considering the large increase in antidepressant use observed in the last decades, the question of good or poor usage of antidepressants is of importance. The three studies presented in this report consisted into a descriptive analysis of the increase in the use of antidepressants in different countries, and thereafter analyse the underlying mechanisms. Our analysis of sales database indicates that the increase in antidepressants volume differ from country to country, but follows a classical scheme with rapid increase until stabilisation to a certain threshold and that national policies to ensure expenditure limitations has a different impact on the volume depending on the maturity of the market. The analyses performed afterwards on US claims databases, and show that if improper use of antidepressants is a reality, it does not seem to correspond to a massive off-label use but rather to an incorrect use of antidepressants: treatment without precise diagnosis, isolated prescription which suggest undue treatment, treatment for too short periods of time with regards to international guidelines which recommend at least 6 month to avoid relapse or recurrence of the disease. The analyses we have conducted on databases can serve as a basis for the development of a reliable tool to evaluate drug consumption (sales databases) or drug use (claims databases) : simple and rapid use of sales databases to get a mapping of consumption in their environment, and more complex and time consuming use of claims database to gain an understanding of practice. Used in routine, the sales monitoring tools could play a role to alert public health services on abnormal evolution of drug consumption and allow the initiation of more refined analyses either on large claims databases or through prospective cohort of patients in order to characterise the practice and gain an understanding on the drivers of drug use.

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une transformation maligne d'une cellule souche hématopoïétique, caractérisée par une anomalie génétique acquise : le chromosome Philadelphie (Ph), résultant de la translocation réciproque t(9 ;22)(q34 ;q11), et son équivalent moléculaire, l'oncogène BCR-ABL. La protéine BCR-ABL présente une activité tyrosine kinase constitutive qui agit sur les voies de survie et de prolifération. La progression de la maladie vers la phase accélérée puis blastique s'accompagne d'anomalies génétiques additionnelles marqueurs d'une instabilité génomique croissante. La responsabilité de BCR-ABL dans la genèse de cette instabilité génomique est fortement suspectée. Dérivé de 2-phénylamino-pyrimidines, l'Imatinib inhibe l'activité tyrosine kinase de BCR-ABL ainsi que la prolifération de lignées cellulaires BCR-ABL positives et induit leur apoptose. Les échecs du traitement par l'Imatinib sont dus à des mécanismes de résistance qui ne sont pas tous entièrement caractérisés. Des nouveaux inhibiteurs de tyrosine kinases (ITKs) ou des associations avec l'Imatinib ont été développés afin de la surmonter. Cependant, une résistance croisée et multiple demeure difficile à traiter et nécessite une meilleure compréhension des mécanismes de résistance afin d'éradiquer la maladie dans un avenir proche. Les travaux réalisés au cours de cette thèse ont montré que la présence de microremaniements génétiques (traduisant une instabilité) au sein de progéniteurs leucémiques CD34+ de patients traités par l'Imatinib corrélait avec la perte de réponse à l'Imatinib chez les patients diagnostiqués en phase chronique, suggérant que la résistance à l'Imatinib pourrait être corrélée aux altérations génétiques survenant précocement dans la physiopathologie de la maladie. 113 gènes affectés ont été détectés dont certains sont localisés dans des régions connues pour être hypervariables (CNV) suggérant un rôle de ces régions dans le développement de la LMC ou la résistance à l'Imatinib. Nous avons mis en évidence la présence d'une anomalie acquise récurrente dans telle région localisée en 8p23.1 qui groupe les gènes de la famille de la Défensine B. Ce microremaniement n'est pas lié à la résistance à l'Imatinib car il est retrouvé dans les populations cellulaires CD34+ Ph+ et Ph-, il peut donc être considéré comme un marqueur de l'instabilité d'une sous-population cellulaire clonale de CD34+ présentant une grande prédisposition à acquérir des altérations génétiques additionnelles, comme la fusion BCR-ABL. Nos études montrent que des altérations secondaires pourraient être le support d'une résistance à l'Imatinib. La résistance à l'Imatinib peut alors être liée à la dérégulation des voies de signalisation en amont ou en aval de BCR-ABL, affectant ainsi la prolifération, la survie, la différenciation et l'intégrité du génome. Il semble donc que le traitement par l'Imatinib seul ne soit pas suffisant pour éradiquer la maladie. Pour cette raison, de nouvelles molécules à associer avec l'Imatinib sont actuellement en cours d'évaluation. Parmi ces associations, les inhibiteurs de la voie Ras ont montré une certaine efficacité dans la restauration de l'activité proapoptotique de l'Imatinib. Il était donc intéressant de chercher une cible thérapeutique régulant négativement cette voie afin de surmonter cette résistance. GILZ (Glucocorticoid-Induced Leucine Zipper) inhibe la voie Ras/Raf par une interaction directe. Il inhibe également la voie NFκB dont certains antagonistes sont capables de surmonter la résistance à l'Imatinib. Nos résultats montrent, pour la première fois, que l'expression de GILZ est diminuée dans des lignées humaines ou murines exprimant BCR-ABL sensibles ou résistantes aux ITKs ainsi que dans les cellules dormantes résiduelles isolées d'un modèle cellulaire murin développé au laboratoire. L'expression forcée de GILZ dans ces lignées résistantes restaure la sensibilité à l'Imatinib. Nos résultats montrent que le mécanisme passe par une inhibition de la voie mTORC2/Akt Ser473. Elle est due à une interaction directe de GILZ avec mTORC2 permettant l'activation de FoxO3a et l'induction de l'expression de la protéine proapoptotique Bim. Dans ce système, GILZ augmente l'expression de Bim tandis qu'Imatinib, par ses effets "Off-target", diminue celle de Mcl-1 inversant ainsi le rapport des membres antiapoptotiques/proapoptotiques de la famille Bcl-2 et entrainant l'apoptose. Le traitement séquentiel par les glucocorticoïdes puis l'Imatinib induit l'apoptose de cellules souches de patients résistants par le même mécanisme, suggérant que la modulation de l'expression de GILZ pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour cibler les cellules leucémiques résistantes ou résiduelles. La régulation de la voie mTORC2/Akt Ser473 semble être d'une importance cruciale dans la survie des cellules BCR-ABL+, ainsi que dans la résistance aux ITKs. Parmi les gènes méthylés dans notre étude, on retrouve un gène impliqué dans la régulation de cette voie et qui code pour la phosphatase PHLPP (PH domain and Leucine rich repeat Protein Phosphatase) dont l'activité est de déphosphoryler la sérine 473 d'Akt favorisant son inactivation. Nos résultats montrent que la réexpression du variant 1 de cette phosphatase (PHLPP1) dans notre modèle murin de résistance restaure la sensibilité à l'Imatinib et que la répression de celui-ci n'est pas exclusivement due à l'activité tyrosine kinase de BCR-ABL, mais aussi à des modifications épigénétiques. Nos études ont permis d'identifier des gènes impliqués dans la résistance des LMC aux ITKs et de proposer de nouveaux traitements pour surmonter cette résistance en inhibant la voie Akt Ser473

L'épilepsie affecte environ 1% de la population. Il s'agit d'une maladie où les crises d'épilepsie surviennent de façon spontanée et imprévue. La prise en charge de ces crises peut se faire par des antiépileptiques, mais dans environ 20 à 30% des cas, les épilepsies ne répondent pas ou peu aux médicaments. Il s'agit alors d'épilepsies pharmacorésistantes. Un des traitements de recours utilisé pour la prise en charge de ces épilepsies est le régime cétogène. Le régime cétogène consiste à apporter une large quantité de lipides, pour une faible quantité de protéines et de glucides. Le régime possède des propriétés anticonvulsivantes, décrites chez l'Homme et le rongeur, mais les mécanismes d'action restent inconnus à ce jour. Plusieurs mécanismes ont été suggérés tels que : les propriétés anticonvulsivantes des corps cétoniques, la modulation de la neurotransmission, la modulation de l'excitabilité cérébrale via la modulation de canaux ioniques tels que les KATP. L'implication des acides gras poly-insaturés (AGPI) a également été suggérée. Ceux-ci pourraient moduler la fluidité membranaire, l'activité des canaux ioniques ou encore les voies de l'inflammation. Notre hypothèse de travail a été d'explorer des voies supposées être impliquées dans les propriétés anticonvulsivantes du régime cétogène. Nous nous sommes intéressés aux AGPI et à l'activation des récepteurs nucléaires PPAR-alpha (peroxisome proliferator-activated receptor alpha) en comparaison au régime cétogène. Nous avons utilisé un modèle murin d'état de mal épileptique (lithium-pilocarpine) et l'induction de crises épileptiques avec mesure du seuil au pentylènetétrazole.<br />Dans un premier temps, nous avons administré per-os, pendant 4 semaines un mélange d'AGPI contenant 70% d'oméga-3 et 25% d'oméga-6 à des rats Wistar. Les animaux ayant reçu la complémentation alimentaire par des AGPI présentaient une augmentation du seuil au PTZ comparable à celle obtenue chez les animaux ayant reçu un régime cétogène. Les animaux supplémentés par les AGPI ou ayant reçu le régime cétogène présentaient des variations plasmatiques en AGPI concernant l'acide arachidonique, l'acide alpha linolénique et l'acide eicosapentaenoïque. Aucune modification du statut nutritionnel ou des phospholipides cérébraux membranaires n'était retrouvée. Dans un second temps, nous avons administré pendant 14 jours de la nourriture contenant 0,2% de fénofibrate (agoniste des récepteurs PPAR-alpha) à des rats Wistar. Le traitement par 0,2% de fénofibrate conduisait à augmenter le seuil au PTZ et retarder le début de l'état de mal épileptique dans le modèle lithium-pilocarpine. Ces résultats étaient comparables à ceux obtenus avec le régime cétogène. En revanche le traitement associant le régime cétogène et le fénofibrate ne conduisait pas à moduler le seuil au PTZ chez les animaux.<br />Ces travaux ont permis de montrer que les AGPI ont des propriétés anticonvulsivantes, comparables à celles du régime cétogène. Ces propriétés anticonvulsivantes ont également été retrouvées suite à l'activation des récepteurs nucléaires PPAR-alpha par le fénofibrate. Les propriétés anticonvulsivantes portées par les AGPI ne sont pas liées à une variation de la composition des membranes cellulaires cérébrales en phospholipides. Les récepteurs nucléaires PPAR-alpha modulent quant à eux de nombreuses voies (métaboliques, inflammatoires, stress oxydant) via des variations d'expression génique et peuvent être activés par les AGPI. L'implication de ces différentes voies dans l'efficacité anticonvulsivante du fénofibrate, reste à explorer. Ces résultats, s'ils sont confirmés par des études complémentaires dans d'autres modèles, laissent penser qu'une simplification du régime cétogène pourrait être envisagée via l'utilisation des AGPI et/ou via l'activation des récepteurs nucléaires PPAR-alpha

Au cours de la dernière décennie, la pharmacogénomique est devenue le mantra révolutionnaire de nombreux chercheurs et de certains porte-paroles de l'industrie. L'intérêt que porteront les compagnies bio-pharmaceutiques du secteur privé à la recherche et au développement de nouveaux médicaments pharmacogénomiques sera déterminé par la facilité à obtenir du financement et les perspectives de retombées économiques. Dans cette perspective, le droit de la propriété intellectuelle (plus spécifiquement le droit des brevets) a toujours été l'instrument de prédilection pour motiver la recherche et le développement des produits pharmaceutiques. Cependant, l'extension de ce droit au domaine de la pharmacogénomique est controversé. Cette étude évalue l'applicabilité du système international des brevets au domaine de la pharmacogénomique. Suite à une analyse comparative du droit et des principaux textes normatifs, applicables aux brevets pharmaceutiques et biotechnologiques, ainsi qu'à une revue de la doctrine, l'étude soutient que le système de brevets reste une solution viable pour encourager la recherche et le développement dans le domaine de la pharmacogénomique. Cependant, certains ajustements sont nécessaires pour empêcher que des brevets trop larges, ayant des fondements juridiques douteux, ne soient octroyés sur des nouveaux tests de diagnostic pharmacogénomiques et sur des nouveaux outils de diagnostic pharmacogénomiques, ce qui serait néfaste à la recherche et limiterait l'accès aux soins de santé. Plusieurs stratégies sont proposées pour promouvoir un système de brevets applicable au domaine des biotechnologies qui, tout en donnant la motivation nécessaire aux inventeurs et à l'industrie, protégerait nos valeurs humaines fondamentales. / In the last decade, pharmacogenomics has become the "revolution" mantra for numerous researchers and industry representatives. The research interest of the industry for pharmacogenomics will be determined by financing possibilities and prospective economic benefits. In this perspective, the intellectual property system (more specifically patents), has always been the privileged tool to motivate research and development of pharmaceutical products. However, its application to pharmacogenomics is controversial. This study evaluates the applicability of the international patent system to the area of pharmacogenomics. A comparative review and analysis of international laws and guidelines applicable to biotechnology and pharmaceutical patents as well as a review of the literature was carried out. Our study found that the patent system remains a viable solution to promote research and development of pharmacogenomics. However, some adjustments are needed to ensure that overbroad patent having a weak legal basis are not granted on both new pharmacogenomic research tools and diagnostic tests since this could be detrimental to research and limit access to healthcare. Strategies are suggested to promote a patent system, applicable to the field of biotechnology, that will give the necessary incentive to inventors and industry while protecting our fundamental human values. / "Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de Maîtrise en droit (LL.M.) Option droit, Biotechnologies et société" / Texte du mémoire également publié dans Lex Electronica, vol. 10 n°2 (Été/Automne 2005)

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La variabilité de la pharmacocinétique de la névirapine et de l'éfavirenz, deux médicamentsantirétroviraux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH, a été étudiéechez des patients cambodgiens infectés par le VIH par une méthode de pharmacocinétique depopulation. Cent soixante dix patients traités par névirapine faisaient partie de la cohorteESTHER de l'hôpital Calmette de Phnom-Penh et 312 patients co-infectés par le VIH et latuberculose et traités par éfavirenz étaient inclus dans l'essai clinique CAMELIA (ANRS1295-CIPRA KH001) conduit au Cambodge. Les dosages plasmatiques de névirapine et d'éfavirenz ontété réalisés par des méthodes CLHP avec détection UV. Après 18 et 36 mois de traitement, lesconcentrations plasmatiques médianes de la névirapine sont de 5,7 μg/mL. Après 22 et 50semaines de traitement, les concentrations médianes d'éfavirenz sont de 2,7 μg/mL, quel'éfavirenz soit associé (22 semaines) ou non (50 semaines) à la rifampicine. Les clairancesapparentes estimées de la névirapine et de l'éfavirenz sont respectivement de 2,6 L/h et de 7,7L/h. Les variabilités intra et inter individuelles des clairances apparentes sont respectivement de17% et 28% pour la névirapine et 15% et 37% pour l'éfavirenz. Parmi les covariablesdémographiques, biologiques ou génétiques étudiées, seul le polymorphisme génétique duCYP2B6 G516T est significativement associé à la clairance apparente de ces deux médicaments.Ainsi la clairance apparente estimée de la névirapine est de 2,95 L/h, 2,62 L/h et 1,86 L/hrespectivement pour les génotypes CYP2B6 516GG, 516GT, et 516TT. La fréquence de l'allèlemutée T qui code pour une enzyme non fonctionnelle est de 34% dans cette population de 442patients d'Asie du Sud-Est.

L'échantillonnage passif est une alternative prometteuse à l'échantillonnage ponctuel. Cette technique permet d'accumuler les contaminants présents dans l'eau directement in-situ, intégrant ainsi les variations de concentrations temporelles qui ne sont pas détectables avec l'échantillonnage ponctuel. Cependant la plupart des échantillonneurs commercialisés actuellement utilisent des phases complexes et coûteuses. Ces travaux de thèse ont pour objectif de mettre au point un nouvel échantillonneur intégratif plus robuste et moins coûteux, capable d'échantillonner autant les contaminants métalliques que les composés organiques. Pour cela, l'idée était d'utiliser comme phase adsorbante un minéral naturel poreux doté de fortes capacités d'adsorption ; des zéolithes et une sépiolite naturelle ont été envisagées. Le développement d'un tel dispositif est un processus complexe qui passe tout d'abord par l'étude des capacités d'adsorption des différents solides pour les contaminants métalliques ainsi que pour les composés organiques. La comparaison des capacités d'adsorption des différents solides démontre que la sépiolite est la plus efficace pour la rétention de la majorité des contaminants étudiés. Sur la base de ces résultats la sépiolite est sélectionnée comme phase réceptrice du nouvel échantillonneur. Le déploiement de ces nouveaux dispositifs dans un milieu semi-contrôlé soumis à différents scénarios de contamination met en lumière une importante capacité d'échantillonnage tant pour les métaux que pour les contaminants organiques hydrophiles. Enfin, dans une dernière étape.

Étude du comportement d'ADN en solution et aux interfaces : actuellement, l'objectif de parvenir à une plus grande efficacité dans les processus de compaction de l'ADN, dans l'innovation des capteurs d'ADN et dans l'étude des changements dans les propriétés interfaciales générés entre les surfaces métalliques et les molécules d'ADN, est devenue un grand domaine d'intérêt en bioingénierie. Cette section de la thèse propose le couplage des techniques rhéométriques, électrochimiques et optiques afin d'effectuer une étude détaillée du comportement de molécules d'ADN en solution et aux interfaces, en fonction de la température, de la concentration en ADN et du potentiel électrique. Tout d'abord, le comportement rhéologique des solutions d'ADN, ainsi que la détection des concentrations critiques (C* et Ce), est discuté à partir d’expériences de rhéométrie en cisaillement permanent et harmonique. Après avoir étudié les propriétés des solutions d'ADN, des techniques électrochimiques et optiques ont été utilisés pour identifier les changements structurels aux interfaces Au/ADN et Pt/ADN, ainsi que pour décrire l'arrangement des chaînes d'ADN dans la double couche électrochimique pour les régimes dilué et semi-dilués. La réponse obtenue par Spectroscopie d'Impédance Électrochimique (EIS), Modulation Interfaciale de la Capacitance (MIC) et Résonance des Plasmons de Surface (SPR) reflète un processus d'adsorption des molécules d'ADN sur les surfaces métalliques. Finalement, en utilisant des concentrations d’ADN dans le régime dilué, on a étudié la formation de nanoparticules de chitosane-ADN avec stœchiométrie définie pour le transfert de gènes.Le rôle de la dynamique micellaire et la rhéologie dans la libération contrôlée de médicaments: le transfert ciblé d'ingrédients actifs (vectorisation) est un grand défi pour la recherche thérapeutique. Ce procédé est utilisé pour contrôler le transfert des protéines, des gènes et des médicaments vers une cellule cible en l'associant à un vecteur. Les molécules pour la chimiothérapie sont souvent hydrophobes et ont besoin d’un vecteur pour être transférées. Dans cette section de la thèse, on cherche à comprendre les dynamiques d'échange collectives (fusion et fission) entre micelles de copolymères triblocs amphiphiles à l'équilibre et hors équilibre. Ensuite, on étudie les dynamiques d'échange collectives entre ces micelles, choisies comme vecteurs, et des liposomes, choisis comme cellules modèles. On utilise une technique de fluorescence avec un dérivé de pyrène hydrophobe pour suivre les processus de fusion et de fission. Après avoir caractérisé la structure des copolymères amphiphile et avoir étudié leur dynamique à l'équilibre et hors l'équilibre, nous proposons une technique de fluorescence qui permet de quantifier les dynamiques collectives de vectorisation entre les micelles et les liposomes. Les effets de la variation de la concentration de liposomes et de l’adsorption du chitosane sur la membrane du liposome et sur les micelles ont été étudiés. / Nowadays, the target for reaching a greater efficiency in DNA compaction processes, the innovation ofDNA sensors development and the study of changes in the interfacial properties generated between metalsurfaces and DNA molecules has become an area of great interest in bioengineering. This section of thethesis proposes the coupling of rheological, electrochemical and optical techniques to perform a detailedstudy of DNA molecules behavior in the bulk state of the solution and at the interface with two differentmetallic surfaces, as a function of parameters such as temperature, DNA concentration and electricpotential. Firstly, the rheological behavior of DNA/buffer solutions, as well as the evidence of the criticalconcentrations (C★ and Ce) is discussed from simple steady state and oscillatory dynamic shearexperiments. After studying DNA solutions properties, electrochemical and optical techniques are used toidentify structural changes in Au/DNA and Pt/DNA interfaces and to describe the arrangement of DNAchains in the electrochemical double-layer as a function of concentration and within each characteristicregime, i.e. dilute and semi-dilute regimes. The obtained response trough Electrochemical ImpedanceSpectroscospy (EIS), Modulation Interfacial of the Capacitance (MIC) and Surface Plasmon Resonance(SPR) techniques reflects an adsorption process of DNA molecules taking place onto the metal surfaces.Finally, by selecting DNA concentrations in the dilute regime, we studied the formation of chitosan-DNAnanoparticles with defined stoichiometry for gene transfer.The specific delivery of active ingredients, known as vectorization, has actually become a greatchallenge in therapeutic research. This process has been used to control the distribution of activeingredients such as proteins, genes for gene therapy and drugs, to a target by associating it with avector. Molecules for chemotherapy are frequently hydrophobic and require vectorization to betransported to the target cell. In this section of the thesis, we look up to understand the collectiveexchange dynamics (fusion and fission) between amphiphilic block copolymer micelles at the equilibriumand out of the equilibrium, and the exchange dynamics between these micelles (representing vectors)and the simplest model of cells (liposomes). We used a fluorescent technique with hydrophobic pyrenederivative to probe the fusion and fission of micelles at equilibrium. After characterizing amphiphilicblock copolymers structure and studying their dynamics in and out of equilibrium, we proposed a timescan fluorescence technique to quantify the collective vectorization dynamics between amphiphilic blockcopolymer micelles and liposomes. The effect of the variation of several parameters such as liposomeconcentration and a chitosan adsorption were investigated in order to control the vectorizationdynamics between these vectors and cells models.

La dualité hydrophobe/hydrophile des molécules amphiphiles est à l’origine de leur autoassemblage en solution, sous forme de nombreuses structures supramoléculaires, telles que les micelles. Ce travail de thèse présente la formation, la caractérisation et l’étude de nouvelles micelles diacétylèniques photopolymérisables. Une première partie décrit ainsi lasynthèse de nouvelles micelles cationiques et l’étude de leur utilisation en tant qu’agent de transfert de gènes. Dans une seconde partie, nos travaux présentent l’étude de micelles polydiacétylèniques, porteuses de têtes polaires octaéthylèneglycol, comme potentiel système de délivrance de médicament. Les propriétés d’encapsulation de ces micelles ont été évaluées en présence d’un dérivé fullerène fluorescent. Puis, l’incorporation d’une sonde membranaire dans leur couronne lipophile a permis de réaliser une étude de leurs propriétés de délivrance in vitro. Une étude préliminaire de leur biodistribution in vivo a également été réalisée par tomographie à émission monophotonique grâce à la chélation d’un isotoperadioactif sur la surface des micelles. Enfin une dernière partie présente l’analyse de deux nouveaux auto-assemblages tubulaires obtenus au cours de nos travaux. / The hydrophobic/hydrophilic duality of amphiphilic molecules is at the origin of their selfassembly in solution, into many supramolecular structures such as micelles. This thesis presents the formation, characterization and study of new photopolymerizable diacetylenic micelles. The first part describes the synthesis of new cationic micelles and the study of theiruse as gene transfer agent. In the second part, our work presents the study of polydiacetylene micelles, bearing polar heads octaétylèneglycol as potential drug delivery system. The encapsulation properties of these micelles were first evaluated in the presence of a fluorescent fullerene derivative. Then, the incorporation of a membrane probe in their lipophilic shell has allowed a study of their in vitro delivery properties. Finally a study of their in vivo biodistribution was also carried out by single photon emission tomography through the chelation of a radioactive isotope on micelle surface. Finally the last part presents theanalysis of two new tubularself-assemblies, obtained during our work.

La photolibération d'agents biologiques cagés par des groupements protecteurs photolabiles (PPGs) a récemment attiré un intérêt croissant en thérapie et physiologie. La combinaison de cet outil avec les avantages de l'absorption à deux photons (2PA) dans le proche IR est cependant un défi. Dans ces travaux, nous présentons deux voies différentes vers de nouveaux décageurs efficaces en 2PA.Nous élaborons d’abord une série de systèmes tandem basés sur le FRET, combinant des antennes quadrupolaires 2PA avec des modules PPGs appropriés. La modification des blocs constitutifs de ces composés nous a permis de moduler les paramètres clés tels que les propriétés photophysiques, l'efficacité de FRET et la cinétique de photolibération. Les systèmes synergiques à base de coumarines, dans lesquels la paire donneur-accepteur est la plus adaptée, ont finalement conduit à des valeurs de δu record pour la libération d’acides carboxyliques.La problématique critique de solubilité en milieu biologique a ensuite été étudiée en incorporant des motifs hydrosolubilisants dans nos systèmes coopératifs. De nouveaux outils hydrophiles et amphiphiles, adaptés respectivement à la délivrance de neurotransmetteurs et la thérapie anticancéreuse, ont ainsi été développés à partir de nos systèmes tandem.Enfin, pour mieux comprendre les relations structure-propriétés dans les PPGs de la famille des coumarines, nous avons synthétisé une série de cages DEAC π-étendues portant différents groupements électroattracteurs, et évalué leur efficacité pour la libération de glycine. Cette étude nous a permis de faire un pas vers la rationalisation du rendement quantique de photolibération chez les PPGs de ce type. / Photolabile protecting groups (PPGs) have attracted growing interests in many fields of chemistry and biology. Light-induced release of biological agents, commonly known as “uncaging”, has thus emerged as an interesting process for drug delivery or investigation of biological phenomena. Combining this tool with the intrinsic advantages of two-photon (2P) excitation (2PE) in the NIR is however a challenge. In this work, we use different engineering routes towards new efficient 2P uncagers.First we demonstrate that combining quadrupolar 2P light harvesting antennas with suitable uncaging subunits leads to efficient release of active molecules upon 2PE. In these FRET-based systems, gradual adjustments of the constitutive building blocks allowed us to tune key parameters such as photophysical properties, FRET efficiency, and kinetics of photorelease. In particular, coumarin-based tandem systems, in which absorption and emission of the donor-acceptor pair best match, eventually led to record δu values for uncaging of carboxylic acids.We then assessed the critical water-solubility issue by introducing hydrophilic units onto our cooperative PPGs. New hydrophilic and amphiphilic systems, suited for controlled release of neurotransmitters or anti-cancer agents, were designed from our multi-chromophoric systems.Finally, in our effort towards better understanding of the structure-properties relationships in coumarin PPGs, we synthesized a small library of π-extended DEAC cages bearing strong electron-withdrawing moieties, and assessed their efficacy for 2P uncaging of glycine. With this study, a step was made towards rationalization of the uncaging quantum yield in coumarin cages.