Dans le contexte de la contamination quasi-généralisée des eaux de surface par les médicaments, les travaux de cette thèse portent sur l’étude des niveaux de concentration et du devenir de ces micropolluants organiques dans la Garonne estuarienne, recevant les effluents traités de l’agglomération bordelaise. Après le développement et la validation des outils analytiques associés à la détection multi-résidus dans les matrices eau et sédiment, la composition et la variabilité des effluents urbains bordelais ont été caractérisées, avant et après traitement en station d’épuration. La contamination globale des compartiments eau, matières en suspension et sédiment a ensuite été évaluée sur une rivière périurbaine de l’agglomération. Par ailleurs, le suivi réalisé en Gironde montre l’importance relative des apports amont et urbains et met en évidence la dégradation in-situ de certains médicaments, par ailleurs confirmée par une expérience d’incubation d’eau estuarienne réalisée in-vitro. / Ubiquitous presence of pharmaceuticals in the environment is of great concern. In this Ph.D. work, occurrence and fate of these organic contaminants were studied in the estuarine Garonne River, receiving treated effluents of the Bordeaux urban area (France). After developing and validating the analytical methods for multi-residue detection of 53 pharmaceuticals in water and sediment, composition and variability of the Bordeaux wastewater treatment plant influents and effluents were characterized. Presence of analytes in river water, suspended solids and sediments was then investigated on a periurban river located in the suburbs of Bordeaux. Besides, a long-term monitoring of estuarine Garonne River revealed the relative importance of local and upstream inputs and clearly showed a seasonal in-situ degradation of certain pharmaceuticals. This degradation was further confirmed and examined through batch experiments simulating the mixing conditions of wastewater and estuarine river water, highlighting the importance of suspended solid concentration in biodegradation rates.

Le programme d’élimination du paludisme de l’OMS est menacé par l’émergence etla propagation potentielle de parasites de l’espèce Plasmodium falciparum résistants à l’artémisinine. Récemment il a été montré que (a) des SNPs dans une région du chromosome 13 subissaient une forte sélection positive récente au Cambodge,(b) plusieurs sous-populations de parasites de P. falciparum résistants et sensibles à l’artémisinine étaient présentes au Cambodge, (c) des mutations dans le domaine Kelch du gène k13 sont des déterminants majeurs de la résistance à l’artémisinine dans la population parasitaire cambodgien et (d) des parasites de sous-populations du nord du Cambodge près de la Thaïlande et du Laos sont résistants à la méfloquine et portent l’allèle R539T du gène de k13.Il est donc nécessaire d’identifier la base génétique de la résistance dans le but de surveiller et de contrôler la transmission de parasites résistants au reste du monde, pour comprendre le métabolisme des parasites et pour le développement de nouveaux médicaments. Ce travail a porté sur la caractérisation de la structure de la population de P. falciparum au Cambodge et la description des propriétés métaboliques des sous-populations présentes ainsi que des flux de gènes entre ces sous-populations. Le but est d’identifier les bases génétiques associées à la transmission et l’acquisition de résistance à l’artémisinine dans le pays.La première approche par code-barre a été développée pour identifier des sous-populations à l’aide d’un petit nombre de loci. Une approche moléculaire de PCR-LDR-FMA multiplexée et basée sur la technologie LUMINEX a été mise au point pour identifier les SNP dans 537 échantillons de sang (2010 - 2011) provenant de 16centres de santé au Cambodge. La présence de sous-populations le long des frontières du pays a été établie grâce à l’analyse de 282 échantillons. Les flux de gènes ont été décrits à partir des 11 loci du code-barre. Le code-barre permet d’identifier les sous-populations de parasites associées à la résistance à l’artémisinine et à la méfloquine qui ont émergé récemment.La seconde approche de caractérisation de la structure de la population de P.falciparum au Cambodge a été définie sur la base de l’analyse de 167 génomes de parasites (données NGS de 2008 à 2011) provenant de quatre localités au Cambodge et récupérés à partir de la base de données ENA. Huit sous-populations de parasites ont pu être décrites à partir d’un jeu de 21257 SNPs caractérisés dans cette étude. La présence de sous-populations mixtes de parasite apparait comme un risque majeur pour la transmission de la résistance à l’artémisinine. L’analyse fonctionnelle montre qu’il existe un fond génétique commun aux isolats dans les populations résistantes et a confirmé l’importance de la voie PI3K dans l’acquisition de la résistance en aidant le parasite à rester sous forme de stade anneau.Nos résultats remettent en question l’origine et la persistance des sous-populations de P. falciparum au Cambodge, fournissent des preuves de flux génétique entre les sous-populations et décrivent un modèle d’acquisition de résistance à l’artémisinine.Le processus d’identification des SNPs fiables a été ensuite appliqué au génome de Babesia microti. Ce parasite est responsable de la babésiose humain (un syndrome de type malaria) et est endémique dans le nord-est des Etats-Unis. L’objectif était de valider la position taxonomique de B. microti en tant que groupe externe aux piroplasmes et d’améliorer l’annotation fonctionnelle du génome en incluant la variabilité génétique, l’expression des gènes et la capacité antigénique des protéines. Nous avons ainsi identifié de nouvelles protéines impliquées dans les interactions hôte-parasite. / The undergoing WHO Malaria elimination program is threatened by the emergenceand potential spread of the Plasmodium falciparum artemisinin resistant parasite.Recent reports have shown (a) SNPs in region of chromosome 13 to be understrong recent positive selection in Cambodia, (b) presence of P. falciparum parasiteresistant and sensitive subpopulations in Cambodia, (c) the evidence that mutationsin the Kelch propeller domain of the k13 gene are major determinants ofartemisinin resistance in Cambodian parasite population and (d) parasite subpopulations in Northern Cambodia near Thailand and Laos with mefloquine drugresistance and carrying R539T allele of the k13 gene.Identifying the genetic basis of resistance is important to monitor and control thetransmission of resistant parasites and to understand parasite metabolism for the development of new drugs. This thesis focuses on analysis of P. falciparum population structure in Cambodia and description of metabolic properties of these subpopulations and gene flow among them. This could help in identifying the genetic evidence associated to transmission and acquisition of artemisinin resistance over the country.First, a barcode approach was used to identify parasite subpopulations using smallnumber of loci. A mid-throughput PCR-LDR-FMA approach based on LUMINEXtechnology was used to screen for SNPs in 537 blood samples (2010 - 2011) from 16health centres in Cambodia. Based on successful typing of 282 samples, subpopulations were characterized along the borders of the country. Gene flow was described based on the gradient of alleles at the 11 loci in the barcode. The barcode successfully identifies recently emerging parasite subpopulations associated to artemisinin and mefloquine resistance.In the second approach, the parasite population structure was defined based on167 parasite NGS genomes (2008 - 2011) originating from four locations in Cambodia,recovered from the ENA database. Based on calling of 21257 SNPs, eight parasite subpopulations were described. Presence of admixture parasite subpopulation couldbe supporting artemisinin resistance transmission. Functional analysis based on significant genes validated similar background for resistant isolates and revealed PI3K pathway in resistant populations supporting acquisition of resistance by assisting the parasite in ring stage form.Our findings question the origin and the persistence of the P. falciparum subpopulations in Cambodia, provide evidence of gene flow among subpopulations anddescribe a model of artemisinin resistance acquisition.The variant calling approach was also implemented on the Babesia microti genome.This is a malaria like syndrome, and is endemic in the North-Eastern USA. Theobjective was to validate the taxonomic position of B. microti as out-group amongpiroplasmida and improve the functional genome annotation based on genetic variation, gene expression and protein antigenicity. We identified new proteins involved in parasite host interactions.

L’échantillonnage passif est une alternative prometteuse à l’échantillonnage ponctuel. Cette technique permet d’accumuler les contaminants présents dans l’eau directement in-situ, intégrant ainsi les variations de concentrations temporelles qui ne sont pas détectables avec l’échantillonnage ponctuel. Cependant la plupart des échantillonneurs commercialisés actuellement utilisent des phases complexes et coûteuses. Ces travaux de thèse ont pour objectif de mettre au point un nouvel échantillonneur intégratif plus robuste et moins coûteux, capable d’échantillonner autant les contaminants métalliques que les composés organiques. Pour cela, l’idée était d’utiliser comme phase adsorbante un minéral naturel poreux doté de fortes capacités d’adsorption ; des zéolithes et une sépiolite naturelle ont été envisagées. Le développement d’un tel dispositif est un processus complexe qui passe tout d’abord par l’étude des capacités d’adsorption des différents solides pour les contaminants métalliques ainsi que pour les composés organiques. La comparaison des capacités d’adsorption des différents solides démontre que la sépiolite est la plus efficace pour la rétention de la majorité des contaminants étudiés. Sur la base de ces résultats la sépiolite est sélectionnée comme phase réceptrice du nouvel échantillonneur. Le déploiement de ces nouveaux dispositifs dans un milieu semi-contrôlé soumis à différents scénarios de contamination met en lumière une importante capacité d’échantillonnage tant pour les métaux que pour les contaminants organiques hydrophiles. Enfin, dans une dernière étape. / Passive sampling is a promising alternative to grab sampling. This approach consists in accumulating contaminants from water directly in-situ. Contrary to conventional grab sampling, this method allows integrating the temporal variations of the concentration. However most commercial samplers use complex and expensive adsorbent phases. In this work, we aimed to develop a new integrative sampler, more robust and less expensive than the commercial ones, able to sample both metals and organic compounds. For this the use of porous natural minerals with high adsorption capacities was investigated. Zeolites and natural sepiolite were considered. The development of this kind of device is a complex process involving a double approach laboratory/field. The first step consists in studying the adsorption capacity of different solids towards metals and organic compounds. The comparison of adsorption efficiency of different solids shows that sepiolite is the most efficient for the retention of most of the studied contaminants. Based on these results, it was selected as receiving phase of the new sampler. Deployment of these new devices in a semi-controlled environment with various scenarios of contamination was tested. This experiment highlighted that sepiolite has an important sampling ability both for metals and for hydrophilic organic contaminants. Finally, the last step of this process consisted in a validation of these samplers in a natural environment and in industrial effluent.

La glycoxydation est un processus délétère directement impliqué dans la pathologie diabétique. Ce phénomène touche principalement les protéines circulantes. Une des cibles majoritaires de ce phénomène est l'albumine, protéine plasmatique la plus abondante. L'objectif de ce travail de thèse vise une meilleure compréhension du phénomène de glycoxydation dans le diabète. Pour cela, les conséquences fonctionnelles et physiologiques liées aux altérations structurales et biochimiques de l'albumine glyquée ont été étudiées, à travers la comparaison d'un modèle d'albumine glyquée in vivo purifiée de patients diabétiques avec celui correspondant à la protéine glyquée par un processus in vitro. Notre étude montre des modifications de type structural et oxydatif attestées par des mesures de fluorescence (accessibilité du tryptophane) et de groupements spécifiques comme les fructosamines, les amines primaires, résidus thiols et carbonyles. D'un point de vue fonctionnel, l'albumine glyquée purifiée de patients diabétiques exerce, sur des cultures cellulaire, un effet proinflammatoire et prooxydant, encore plus marqué que ne le fait l'albumine glyquée in vitro. Également, les capacités de liaison de l'albumine avec les médicaments ainsi que l'activité estérase diminuent avec le phénomène de glycation. Les résultats de cette étude apportent de nouveaux éléments de compréhension sur le phénomène de glycation de l'albumine tel qui pourrait apparaitre dans la pathologie diabétique et ouvre de nouvelles pistes d'études sur l'impact réel des AGEs issus de l'albumine dans des désordres physiologiques inhérents à cette pathologie. / Albumin constitutes the major circulating protein in blood and represents a very beneficial biological actor through its multifunctional properties such as antioxidant activities and drug binding capacities. But, in hyperglycemic conditions, such as those encountered in diabetes, albumin can undergo glycoxidative modifications which may impact the protein quality. Objectives of my thesis were to clarify the impact of glycoxidative modification of albumin on its structure and its functions and to determine whether such impairments may be encountered in albumin purified from diabetics. The occurrence of structural and oxidative modifications were found to be enhanced in in vitro glycoxidized HSA and albumin purified from diabetics, after determination of their free thiol group content, relative electrophoretic migration, carbonyl content, fructosamines and antioxidant activities. In addition, glycoxidized albumins exhibited impaired pharmaceutic molecule binding capacities and reduced esterase activities. Also, cells treated with glycoxidized albumin purified from diabetics, exhibited a proinflammatory state even more exacerbated than those incubated with in vitro glycated albumins. We evidenced the triggering action of metals (copper and iron) on glycoxidative-induced modifications in albumin. This work needs further studies and opens doors to many perspectives aiming to reach a better understanding of glycoxidative modification of albumin in diabetic patients.

La ciclosporine est un traitement immunosuppresseur très utilisé : elle inhibe l'activation des lymphocytes T via la calcineurine. Sa néphrotoxicité limite son utilisation : la ciclosporine induit une augmentation de la vasoconstriction ainsi qu'une augmentation de la réponse des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) aux agents vasoactifs. Le récepteur minéralocorticoïde (RM), au-delà de ses effets sur la réabsorption sodée, agit sur le tonus vasculaire en modulant la réponse des cellules (endothéliales et musculaires lisses) vasculaires aux agents vasoactifs. Notre hypothèse était que le RM pouvait participer à l'action vasoconstrictrice de la ciclosporine ; son inactivation pourrait limiter la néphrotoxicité de la ciclosporine. Deux modèles de souris ont été invalidés génétiquement pour le RM : dans les cellules endothéliales et les CMLV (KO-RM CMLV). Seules les souris KO-RM CMLV étaient protégées contre la néphrotoxicité de la ciclosporine. Ces effets impliquent une action sur le tonus vasculaire rénal. L'antagonisme pharmacologique du RM (par le canrénoate) administré per os confère la même protection. En revanche, la néphrotoxicité induite par le tacrolimus (une autre anticalcineurine) n'est pas prévenue par l'antagonisme du RM. Utiliser un antagoniste sélectif du RM (l'éplérénone) pourrait prévenir la néphrotoxicité de la ciclosporine. Nous avons prouvé sa bonne tolérance en association à la ciclosporine chez les patients transplantés et insuffisants rénaux chroniques. Une kaliémie supérieure à 4,35mmol/L à l'initiation indique un sur-risque de développer une hyperkaliémie. L'efficacité reste à démontrer au cours d'un essai prospectif et randomisé. / Cyclosporine A (cyclo) is a widely used drug in kidney transplantation: its anticalcineurin actioninhibits T lymphocytes activation and prevents allograft rejection. Despite a huge benefit on graftsurvival, cyclo exerts a side effect that limits its use: nephrotoxicity. Vasculotoxicity appears to becentral: cyclo enhances renal vasoconstriction by altering vasoactive factors and vascular smoothmuscle cells (VSMC) response to vasoactive factors. Beyond its effects on sodium reabsorption,Mineralocorticoid Receptor (MR) acts on vascular tone by modulating both endothelial and VSMCresponses to vasoactive factors. Our working hypothesis was that MR could participate to cycloinducedvasoconstriction and that MR inactivating (pharmacologically or genetically) could alleviatecyclo-induced nephrotoxicity. Two genetically MR-knock out (MR-KO) were generated: inendothelial or VSMC. Only VSMC MR-KO mice were protected from cyclo-induced nephrotoxicity.We also show that such an effect was mediated by vascular tone modulation. This prevention was alsoconferred by the systemic pharmacological antagonism of MR (by canrenoate) in mice but not duringnephrotoxicity induced by tacrolimus (another anticalcineurine drug used in kidney transplantation).Then, we proposed to use MR pharmacological antagonism in humans (by eplerenone) during kidneytransplantation. We first had to prove its safety in such a population. Among 31 cyclo-treated patients,only 9 developed hyperkalemia (>5mmol/L) and none presented serious side effect. We propose akalemia higher than 4.35mmol/L at baseline to be the marker of a higher risk of developinghyperkalemia under treatment. The efficiency of eplerenone to prevent/alleviate cyclo-inducednephrotoxicity during kidney transplantation should be tested during a randomized controlled trial.

"Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de Maîtrise en droit (LL.M.) Option droit, Biotechnologies et société" / [À l'origine dans / Was originally part of : CRDP - Droit, biotechnologie et rapport au milieu] / Texte du mémoire également publié dans Lex Electronica ; vol. 10, no 2 (Été/Automne 2005) / Au cours de la dernière décennie, la pharmacogénomique est devenue le mantra révolutionnaire de nombreux chercheurs et de certains porte-paroles de l'industrie. L'intérêt que porteront les compagnies bio-pharmaceutiques du secteur privé à la recherche et au développement de nouveaux médicaments pharmacogénomiques sera déterminé par la facilité à obtenir du financement et les perspectives de retombées économiques. Dans cette perspective, le droit de la propriété intellectuelle (plus spécifiquement le droit des brevets) a toujours été l'instrument de prédilection pour motiver la recherche et le développement des produits pharmaceutiques. Cependant, l'extension de ce droit au domaine de la pharmacogénomique est controversé. Cette étude évalue l'applicabilité du système international des brevets au domaine de la pharmacogénomique. Suite à une analyse comparative du droit et des principaux textes normatifs, applicables aux brevets pharmaceutiques et biotechnologiques, ainsi qu'à une revue de la doctrine, l'étude soutient que le système de brevets reste une solution viable pour encourager la recherche et le développement dans le domaine de la pharmacogénomique. Cependant, certains ajustements sont nécessaires pour empêcher que des brevets trop larges, ayant des fondements juridiques douteux, ne soient octroyés sur des nouveaux tests de diagnostic pharmacogénomiques et sur des nouveaux outils de diagnostic pharmacogénomiques, ce qui serait néfaste à la recherche et limiterait l'accès aux soins de santé. Plusieurs stratégies sont proposées pour promouvoir un système de brevets applicable au domaine des biotechnologies qui, tout en donnant la motivation nécessaire aux inventeurs et à l'industrie, protégerait nos valeurs humaines fondamentales. / In the last decade, pharmacogenomics has become the "revolution" mantra for numerous researchers and industry representatives. The research interest of the industry for pharmacogenomics will be determined by financing possibilities and prospective economic benefits. In this perspective, the intellectual property system (more specifically patents), has always been the privileged tool to motivate research and development of pharmaceutical products. However, its application to pharmacogenomics is controversial. This study evaluates the applicability of the international patent system to the area of pharmacogenomics. A comparative review and analysis of international laws and guidelines applicable to biotechnology and pharmaceutical patents as well as a review of the literature was carried out. Our study found that the patent system remains a viable solution to promote research and development of pharmacogenomics. However, some adjustments are needed to ensure that overbroad patent having a weak legal basis are not granted on both new pharmacogenomic research tools and diagnostic tests since this could be detrimental to research and limit access to healthcare. Strategies are suggested to promote a patent system, applicable to the field of biotechnology, that will give the necessary incentive to inventors and industry while protecting our fundamental human values.

Malgré la fréquence d’utilisation des psychotropes chez les personnes plus âgées et leur propension aux événements indésirables liés aux médicaments, peu d’études se sont intéressées au respect des règles de bon usage des psychotropes dans cette population. L’objectif de ce travail était d’évaluer les modalités d’utilisation des psychotropes et le respect des recommandations de bon usage publiées en France. Deux types de population ont été inclus : un échantillon clinique constitué de patients âgés d’au moins 65 ans hospitalisés dans deux Pôles de psychiatrie à Bordeaux, et un échantillon de la population générale âgée d’au moins 65 ans, à partir d’une base de données de l’assurance maladie française. En population clinique, les règles de bon usage étaient plutôt bien respectées, avec, pour les benzodiazépines, la prescription d’une produit à demi-vie courte dans près de trois quarts des prescriptions et une posologie adéquate dans près de deux tiers des cas. Toutefois, un arrêt de traitement n’était jamais prévu dès l’initiation du traitement et le rythme de prescription était discontinu dans seulement un tiers des cas. Dans la population générale âgée, la durée et la surveillance biologique des traitements antidépresseurs étaient conformes chez moins de 20% des sujets, alors que près des trois quarts des sujets initiant un traitement par benzodiazépine recevaient une durée adéquate. En revanche moins de la moitié des délivrances concernaient une benzodiazépine anxiolytique à demi-vie courte. L’étude de l’impact de la publication des recommandations n’a pas montré qu’elle permettait une amélioration de l’utilisation des psychotropes. Il est nécessaire d’accompagner la publication des recommandations d’autres mesures, afin d’insister sur le bon usage des psychotropes, notamment la durée nécessaire de traitement antidépresseur et le choix d’un anxiolytique à demi-vie courte. / Despite a high frequency of use and a tendency to present with adverse events of drugs, few studies assessed compliance with guidelines related to proper use of psychotropic drugs in the older population. The aim was to assess the patterns of psychotropic drugs use in this population, as well as the compliance with French guidelines. Two population samples were included, a clinical sample of older psychiatric inpatients and a sample of the older general population using claims database of the national health insurance. In clinical population, compliance with guidelines was rather good, with prescription of a short half-life benzodiazepine in nearly three quarters of prescriptions and adequate dosage in nearly two third of cases. However, treatment discontinuation was never specified at the time of treatment initiation and rhythm of prescription was discontinuous in only one third of cases. In the older general population, duration of antidepressant treatment and biological monitoring was appropriate in only 20 % of patients, whereas nearly three quarters of subjects initiating a benzodiazepine treatment were treated over an appropriate duration. However, less than half of them had received a benzodiazepine anxiolytic of short half-life. The assessment of the impact of practice guidelines publication found no improvement of psychotropic drugs use. Other interventions should accompany guidelines publication in order to underline the importance of proper use of drugs, particularly antidepressant treatment duration and use of short half-life benzodiazepine drugs.

Les aérogels sont des matériaux nano-structurés ultralégers, hautement poreux et présentant une surface spécifique élevée. Les bio-aérogels sont une nouvelle génération d'aérogels entièrement bio-sourcés, offrant de ce fait de grands potentiels pour des applications à l’interface avec le vivant tout en valorisant la biomasse. Dans le cadre de cette thèse, la pectine a été utilisée pour produire des bio-aérogels. Deux principaux objectifs ont été atteints : • Le premier était de déterminer et de maîtriser les corrélations existantes entre les caractéristiques de la pectine et les conditions de préparation d’une part, avec la structure interne de l'aérogel et ses propriétés physico-chimiques d’autre part. • Le second était d’évaluer et développer les aérogels de pectine pour deux applications distinctes : l'isolation thermique et la libération de médicaments. Il a été établi que les différents mécanismes de formation du réseau, la gélification et la séparation de phase, jouaient un rôle majeur sur la morphologie et les propriétés finales de l'aérogel. La conductivité thermique des aérogels de pectine s'est révélée très faible, de l'ordre de 0,015 à 0,020 W/(m.K), et a présenté une courbe de dépendance en forme de U avec leurs densités. Les aérogels ont également été utilisés en tant que matrices supports de médicament. Les cinétiques de libération du médicament en milieu liquide ont été corrélées aux structures et densités des aérogels de pectine. Des aérogels composites, de type cellulose-pectine et silice-pectine, ont été préparés et utilisés comme supports de médicament menant à une libération prolongée du principe actif dans le temps. Dans cette thèse, nous avons mis en évidence le potentiel élevé des aérogels de pectine utilisés en tant que biomatériaux avancés, versatiles et aux fonctionnalités ajustables. / Aerogels are ultra-light, highly porous and nano-structured materials with high specific surface area. Bio-aerogels are a new generation of aerogels that are fully biomass-based, which opens up a lot of potentials in biomass valorization and life science applications. In this work pectin was used to produce bio- aerogels. Two main objectives were achieved : • The first was to understand and correlate the characteristics of pectin and the preparation conditions with the internal structure of aerogel and its physico-chemical properties. • The second was to evaluate and develop pectin aerogels as advanced bio-materials for the two different applications : thermal insulation and drug delivery. Various mechanisms of network formation, gelation and non-solvent induced phase separation, were demonstrated to play a very important role in aerogel morphology and properties. Thermal conductivity of pectin aerogels was very low, around 0.015 - 0.020 W/(m.K), and showing U-shape dependence on density. When used as drug delivery matrices, the kinetics of drug release was correlated with pectin aerogels’ structure and density. Composite cellulose-pectin and silica-pectin aerogels were synthesized and also used as drug carriers; a prolonged release was recorded. A high potential of pectin aerogels to be used as versatile bio-materials with advanced tunable functionalities was demonstrated.

La thèse est intitulée « Modifications chimiques de polysaccharides pour l'obtention de nouveaux systèmes polymère-principe actif ». Le thème de la recherche porte sur trois axes principaux, dont l’objectif majeur est la synthèse et la caractérisation de nouveaux systèmes pour la libération contrôlée de principes actifs. Le premier chapitre traite de l’optimisation de la méthode pour préparer des émulsions stables simples inverses (eau/huile) et multiples (eau/huile/eau) à base de polysaccharides (amidon et 2-hydroxyethyle cellulose). On a étudié le processus de relargage de la caféine, l’influence de la présence d’amidon dans la phase aqueuse sur la stabilité et cinétique de libérations. Le second chapitre a pour objet l’obtention de nouveaux principes actifs à partir d’aminoacides et leur immobilisation sur polysaccharides par couplage chimique covalent. Les conjugues polymère-médicament obtenus ont été caractérisés par spectroscopie, physico-chimie. Leur activité antimicrobienne, leur toxicité in vivo, l’efficacité de l’immobilisation et la cinétique de relargage in vitro de médicaments couplés ont été étudiées. Le dernier chapitre traite de la synthèse des dérivés de chitosane avec l’anhydride maléique et l’acide acrylique, ainsi que leur utilisation dans la préparation d’hydrogels sous forme de films et de nanoparticules par copolymérisation avec le méthacrylate de 2-hydroxyethyle et l’acrylamide de N- isopropyl. Les dérivés ont été évalués par leur degré de fonctionnalisation. Les nanosystèmes ont été caractérisés par leur potentiel zêta, leur capacité de gonflement, d’adhésion et de relargage in vitro. Tous les résultats expérimentaux ont été soutenus par importantes études bibliographiques / The thesis is entitled “Chemical modifications of polysaccharides for the obtaining of new drug-polymer systems“. The topic of research includes four main working axes, diverted from the major objective to synthesize and characterize new drug delivery systems. The first chapter treats the optimization of the preparation method of stable simple W/O emulsions and multiple W/O/W emulsions, based on polysaccharides (starch and 2-hydroxyethyle cellulose). We also studied the process of caffeine release outside the multiple emulsions particles and the influence of starch in the internal aqueous phase stage upon the stability and the drug release kinetics. The second chapter studies the obtaining of new active principles from aminoacid and their immobilization on polysaccharides by covalent coupling. The new drug-polymer conjugates were characterized by spectral, physicochemical properties, antimicrobial activity, in vivo toxicity, immobilization efficiency and I vitro drug release kinetics. The last chapter treats the synthesis of the chitosan derivatives with maleic anhydride or acrylic acid, and their use in the preparation of hydrogels as film and nanoparticles by copolymerization with 2-hydroxymethacrilate or N-isopropyl acrylamide. The derivatives were evaluated by determining the degree of functionalization and by spectral methods. The nanosystems were characterized by measurements of zeta potential, swelling and adhesion capacity and membership and in vitro drug release kinetics. All experimental results were supported by important bibliographic studies

La circulation en ligne des médicaments est une réalité de notre monde numérique. Elle s’exprime entre autres à travers la circulation des informations, des services, des idées, des produits. Au regard du rôle du médicament dans le cadre de la thérapie de soins, ce nouveau mode de distribution ne peut être régi uniquement par le cadre juridique d’ordre général applicable au commerce électronique. Le médicament, avant d’être un produit du commerce, est un produit de santé publique ; et l’accès à ce dernier un « droit humain ». En raison de cet ensemble d’éléments, l’entrée du médicament dans le « marché numérique » soulève plusieurs enjeux juridiques ; et justifie la réticence du législateur (au sens classique) qu’il soit national ou international. Cette réticence qui remet en cause le principe de libre circulation des biens et des services, est due à un certain nombre de défis que pose la création d’un circuit de distribution fiable dans le cyberespace. Ces défis sont liés à la définition des normes devant régir la création d’une architecture au sein de laquelle il est facile d’effectuer les contrôles qui garantissent la qualité des produits pharmaceutiques. En outre, la création du « marché électronique » du médicament suppose la définition des acteurs aptes à assurer le bon fonctionnement de cette architecture. Bien plus, il s’agit de la capacité de nos systèmes juridiques à définir un corpus normatif capable de réguler les incidences de la numérisation du circuit de distribution sur les pratiques et les relations entre les différents acteurs. L’objectif visé est de favoriser la disponibilité du « bon médicament pour le bon patient et au bon moment ». Or dans une analyse pragmatique et à l’heure actuelle du développement de la connaissance du cyberespace, la définition d’un tel corpus normatif n’est pas aisée en raison du caractère sans cesse changeant du « marché électronique » qui ne permet pas d’avoir des cadres de références stables. L’idée que nous avons partagée dans le cadre de cette analyse est celle selon laquelle ces défis ne devraient pas nous empêcher de travailler à la création d’un système légal de distribution en ligne qui définit le statut juridique des différents acteurs intervenant dans le circuit de distribution. En bref, un système qui fixe les cadres de références qui régissent l’architecture au sein duquel se font les opérations en ligne; et qui protège les cyberpatients tout en les transformant en « actients ». Pour ainsi dire, des « cyberconsommateurs » outillés sur les procédures de contrôle et de recours possibles en cas de préjudice subi, car dans le déni de construire un système de distribution légal, on laisse la place à la prolifération d’un réseau illégal de distribution en ligne. / The online circulation of medicines is a reality of our digital environment. It is a fact in our digital world through the flow of information, services, ideas, and products. It cannot be governed only to the general legal scope applicable to the e-commerce because of the function of drug within the framework of care therapy. Since, before being a commercial product, the drug is a public health product and access to it is part of the right to health. That is the reason why its insertion into the digital market raises several legal issues; and justifies the reluctance of the legislator (in the classical sense), whether national or international, to promote its entry into the “electronic market”. This reluctance, even if it calls into questions the principles of free movement of goods and services, is due to a number of challenges raised by the establishment of a trustable distribution channel in cyberspace. The challenges are linked to defining the standards that should govern the creation of an architecture within which it is easy to perform the necessary control useful to ensure the quality of pharmaceutical products. The creation of the “electronic market” of drug equally suppose, the definition of actors capable to sustain the good functioning of that architecture and having well legal defined status. Besides, it takes to the capacity of our legal systems to define a nominative corpus able to regulate the issues of the digitization of the distribution process over the practices and relations between actors. However, in a pragmatic analysis and at the current time of the development of the cyberspace, the definition of such a normative corpus is not that easy due to the fast changing character of the cyberspace that does not allow to have stables framework of references necessary to define the normative corpus. The idea shared in this analysis is that these challenges should not prevent us from working to create a legal online distribution system. A system that defines the different actors who intervene in the distribution and sets the frames of reference that govern the architecture within which online operations take place. But above all, which protects cyber patients, while transforming them into real “active patient” capable of making informed choices online. Cyber consumers equipped with the control procedures and possible recourse in the event of damage suffered. Because, in the denial of building a legal distribution system, there is space for the proliferation of an illegal network.