Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Notre travail a consisté à rechercher des éléments génétiques nouveaux associés aux souchesde Streptococcus agalactiae (SGB) responsables de méningites néonatales (MNN).L'amplification au hasard des ADN génomiques a identifié 3 fragments prophagiquesassociés aux souches à haut risque de MNN. Trente-six phages ont été isolés à partir desouches invasives et non invasives de SGB. La caractérisation moléculaire a défini sixgroupes moléculaires. L'étude du spectre lytique a montré des particularités pour chacun dessix groupes moléculaires. L'étude des capacités métaboliques de souches de SGB a montréque les souches lysogènes appartenant aux lignées phylogénétiques impliquées dans les MNNet présentent des pertes cataboliques. Les transferts génétiques horizontaux qui marquent lesclones des MNN ne semblent pas jouer un rôle dans la résistance aux macrolides. Desmécanismes de transduction ont joué un rôle important dans l'émergence de lignéesphylogénétiques impliquées dans les MNN. / We tried to identify new genetic elements in the genome of Streptotoccus agalactiae (SGB)strains responsible for neonatal meningitis (MNN). Three prophage-related DNA elementswere identified by randomly amplified polymorphie DNA analysis significantly associatedwith SGB strains presented a high risk of causing MNN. Thirty-six phages were isolated from invasive and non invasive SGB strains. Molecular characterization of phage DNA identified six distantly related molecular groups. The various phage groups had specifie lytic activities.The lysogenic strains belonging to phylogenetic lineages most involved in MNN presented catabolic losses. The horizontal gene transfers that mediate mobile genetic elementsrecognized as markers of highly virulent clones do not seem to be have played a role in theemergence of macrolide resistance. Ali our results indicate that transduction may have play arole in the emergence of phylogenetic lineages implicated in MNN.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La méningite épidémique est un problème de santé publique historiquement ancré dans la société nigérienne. Il y a plus d'un siècle que le phénomène est signalé au Niger, souvent considéré comme l'épicentre d'un espace appelé " ceinture de la méningite ". Au 21ème siècle les épidémies de méningite deviennent des moments de grande mobilisation politique et scientifique par les grands dérangements qu'elles occasionnent (plus de 3000 morts en 1995). Le caractère massif et la rapidité d'évolution de la maladie condamnant à mort le malade à peine 24 heures après son apparition, en fait l'une des affections les plus redoutées. Au début des années 1960, en envoyant un médecin militaire français, Léon Lapeyssonnie au chevet du Niger, l'Organisation Mondiale de la Santé a voulu faire de la méningite une des maladies transmissibles majeures à contrôler. En dégageant les séquences temporelles des épidémies de méningite sur un demi siècle, Léon Lapeyssonnie aura réussi à faire de la méningite non seulement "un problème spécifiquement africain", mais aussi une maladie tropicalisée, c'est-à-dire cantonnée au sein d'un espace écologique coupable s'étendant de l'ouest à l'est de l'Afrique et comprenant des coordonnées géographiques précises qui permettent d'associer les épidémies à un espace social. Une anthropologie du temps présent montre que le phénomène a évolué et que d'importants enjeux de santé publique, sociaux, politiques entourent la question du contrôle de cette maladie au Niger. Dominé par le paradigme de l'épidémiologie, le gouvernement des épidémies de méningite est émaillé de fortes controverses scientifiques depuis plus d'une décennie alors qu'on note aujourd'hui un tournant dans l'épidémiologie de la maladie. Que peut nous apprendre l'anthropologie sur la construction d'un phénomène pathologique aussi complexe que la méningite qui lie écologie, médecine et société? Cette thèse au croisement de l'anthropologie de la santé et de la sociologie des sciences, se propose de voir de quelle manière, la méningite a été construite comme un problème de santé publique au Niger. Je m'intéresse particulièrement à ce qui apparaît comme un paradoxe : la gestion d'une " maladie courante " comme un problème urgent. J'étudie ce phénomène sur trois terrains spécifiques : un laboratoire scientifique, un comité de gestion épidémique et une zone rurale en milieu haoussa.

La tuberculose (TB) est encore aujourd’hui une cause majeure de morbidité et mortalité dans le monde. Sa maitrise a été rendue difficile par l’épidémie de VIH et la résistance au antituberculeux. La méningite tuberculose (MTB), est la forme la plus grave de TB et est un des indicateurs utilisés pour la politique vaccinale par le BCG. La multirésistance aux antituberculeux (MDR) qui pose des problèmes diagnostiques et thérapeutiques est surveillée depuis 1992 en France. En revanche, la mono-résistance à la Rifampicine (mono-RMP-R) qui représente une première étape vers la TB MDR est rarement étudiée et le devenir des malades est inconnu en France. Notre travail a été axé sur l’épidémiologie de la MTB et l’impact des modifications de stratégie vaccinale par le BCG. Nous avons pour cela utilisé deux systèmes de surveillance de la tuberculose en France : un réseau national de laboratoires coordonné par le centre national de référence des mycobactéries (CNR), et le système de la déclaration obligatoire (DO), coordonné par l’Institut de Veille Sanitaire (InVS). Nous avons également utilisé le réseau du CNR pour évaluer la monorésistance à la rifampicine dans la TB en France. Nous avons tout d’abord évalué le taux d’incidence de la tuberculose du système nerveux central à culture positive (TB SNC C+) en France en 2007 (année de modification de la politique vaccinale) et son évolution entre 1990 et 2007. En 2007, la TB SNC C+ représentait moins de 1% de tous les cas tuberculose à culture positive et son incidence était de 0,5/million d’habitants. La sensibilité du réseau du CNR était de 79,4%. Pour évaluer l’évolution de la TB SNC C+ entre 1990 et 2007, nous avons utilisé une sensibilité « moyenne » dérivée de la sensibilité du CNR pour l'année 2000 (75,6%) et celle pour l'année 2007 pour corriger le nombre de cas signalés dans chacune des 4 études (1990, 1995, 2000, 2007). Nous avons observé une diminution de 62% du nombre corrigé de TB SNC C+ en 17 ans (90 à 35 cas) et du taux d'incidence corrigé (de 1,6 à 0,55 cas par million d'habitants) (P < 0.001). Ensuite, nous avons mesuré l’impact des deux changements majeurs de la politique vaccinale par le BCG en 2006 (arrêt de la multipuncture) et 2007 (arrêt du BCG obligatoire), sur l’épidémiologie de la MTB chez les enfants <6 ans en France entre 2000 et 2011. Au total, 10 cas de MTB à culture positive et 17 cas de MTB possibles (culture négative ou inconnue) ont été identifiés, avec un taux d’incidence annuel variant de 0,16 à 0,66 cas/10 million habitants. En Ile de France où tous les enfants sont considérés « à risque » et donc devraient tous être vaccinés, ou dans les autres régions, où seuls les enfants à risque sont vaccinés depuis 2007, il n’existait aucune différence significative des taux d'incidence annuels pour chaque cohorte d’un an. Ces résultats renforcent la décision d'arrêter de la vaccination universelle par le BCG en 2007. Toutefois une surveillance étroite de la TB SNC dans les années à venir sera nécessaire pour évaluer l'impact long-terme de la nouvelle stratégie vaccinale. Finalement, nous avons mis en place par le biais du réseau des laboratoires du CNR une cohorte rétrospective des cas de TB mono-RMP-R diagnostiqués en France entre 2005 et 2010. Au total, 39 cas de TB mono-RMP-R (soit 0.12% des cas de TB) ont été recensés. Parmi tous ces patients, 19 cas (49%) avaient un antécédent de traitement de leur tuberculose, et 9 (23%) étaient infectés par le VIH. Les données sur le traitement et le devenir étaient disponibles pour 30 des 39 patients et seulement 20 (67%) ont été considérés guéris. Les traitements reçus tant en terme de drogues que de durée étaient hétérogènes. Ces résultats suggèrent qu’il faut améliorer la prise en charge des malades atteints de TB mono-RMP-R en France. / Tuberculosis (TB) remains a major cause of morbidity and mortality worldwide, partly because of drug resistance anf the HIV epidemics. Tuberculous meningitis (TBM) is the most severe form of the tuberculosis disease, and is one of the indicators used for the BCG vaccination policy. Multidrug resistant tuberculosis (MDR-TB), which poses diagnostic and therapeutic problems, has been monitored since 1992 in France. On the opposite, rifampicin mono-resistance (RMR) tuberculosis (TB) which represents a first step toward MDR-TB is rarely studied and the impact of rifampicin mono-resistance on patient’s outcome is unknown in France. Our work was focused on the epidemiology of MTB and the impact of changes in the BCG vaccination strategy. We used two systems implemented for the surveillance of TB in France: a nationwide laboratory network coordinated by the National Reference Centre (NRC) for Mycobacteria and Resistance of Mycobacteria to Anti-tuberculosis Drugs and the mandatory notification system of TB (MNS) coordinated by the National Institute for Public Health Surveillance (Institut de Veille Sanitaire, InVS). The NRC network was also used to evaluate Rifampicin mono-resistant tuberculosis in France. First, we assessed the incidence rate of culture-positive (C+) central nervous system tuberculosis (CNS TB) in France in 2007 (the year of the changing policy on BCG vaccination) and its time trend between 1990 and 2007. In 2007, CNS TB represented less than 1% of all culture-positive TB cases and its incidence was around 0.50 per million inhabitants. The 2007 sensitivity of the NRC was 79.4%. To assess the evolution of C+ CNS TB between 1990 and 2007, we used an average sensitivity derived from the 2000 sensitivity of the NRC (75.6%) and the sensitivity for the year 2007. The average sensitivity was used to correct the number of C+ CNS TB reported in four surveys (1990, 1995, 2000, 2007). There was a major decrease of 62% in the extrapolated number of C+ CNS TB in seventeen years (from 90 to 35 cases), and in the extrapolated incidence rate (from 1.6 to 0.55 cases per million inhabitants) (P < 0.001). Then, we measured the impact of two major changes in BCG vaccination policy in 2006 (disappearance of the multipuncture device for BCG) and 2007 (end of compulsory BCG vaccination) on the epidemiology of TBM in children under 6 years in France between 2000 and 2011. Overall, 10 culture-positive and 17 possible (negative-culture or unknown microbiological result) cases of TBM were identified, with an annual incidence rate varying from 0.16 to 0.66 cases / 10 million inhabitants. In Ile-de-France, where all children are considered “at risk” and therefore should all be vaccinated, and in the other regions where only at-risk children are considered for vaccination since 2007, no statistically significant differences in the annual incidences rates for each one-year age-group cohort could be observed. These results reinforce the 2007 decision to stop universal BCG vaccination. However, a close monitoring of CNS TB in the coming years will be needed to assess the long-term impact of the new vaccination policy. Finally, we built, through the NRC national network of laboratories, a retrospective cohort of RMR TB cases diagnosed between 2005 and 2010. A total of 39 cases with RMR TB were identified (0.12% of all TB culture positive cases). Among all patients, 19 (49%) had a previous history of TB treatment, and 9 (23%) were HIV-coinfected. Data about treatment and outcome were available for 30 of 39 patients and only 20 (67%) were considered as cured. Treatments received both in terms of drugs and duration were heterogeneous. These results suggest the need to improve the management of patients with RMR TB in France.

Les épidémies de méningite à méningocoque représentent un problème de santé publique majeur au Niger. L'objectif de la thèse est de contribuer à une meilleure compréhension de la dynamique spatio-temporelle des épidémies et des facteurs de risque, afin d'améliorer les stratégies de contrôle. Des méthodes statistiques d'épidémiologie spatiale sont appliquées aux données de surveillance de 2003 à 2010, à l'échelle des aires de santé.D'importantes caractéristiques de la distribution spatio-temporelle des cas sont d'abord mises en évidence par des méthodes d'autocorrélation spatiale et de scan spatial : faible étendue des agrégats spatio-temporels, hétérogénéité spatiale, variabilité inter-annuelle... L'analyse suggère que l'échelle des aires de santé pourrait être plus efficace pour la réponse aux épidémies.Un modèle explicatif hiérarchique bayésien est ensuite développé à l'échelle des aires de santé. Il suggère que la variabilité spatio-temporelle de l'incidence du méningocoque A résulte de variations dans l'intensité et la durée de facteurs climatiques, et est de plus impactée par des facteurs de contacts spatiaux. Enfin, un modèle prédictif est développé, basé sur les conditions climatiques, les interactions de voisinage et la précocité des cas, pour estimer le risque de survenue d'une épidémie localisée. Le système d'alerte ainsi élaboré pourrait améliorer la détection des épidémies et la vaccination réactive.Nos résultats offrent un nouvel éclairage sur les épidémies de méningite à méningocoque au Niger. Ils permettent de formuler des recommandations opérationnelles qui pourraient contribuer à l'élaboration de stratégies de contrôle et de prévention efficaces. / Epidemics of meningococcal meningitis are a major public health problem in Niger. The objective of the thesis is to contribute to a better understanding of the spatio-temporal dynamics of these epidemics and their risk factors, in order to improve control strategies. Statistical methods of spatial epidemiology are applied to surveillance data from 2003 to 2010, at the scale of health centre catchment areas (HCCAs).First, important features of the spatio-temporal distribution of cases are highlighted by methods of spatial autocorrelation and spatial scan: low extent of the spatio-temporal clusters, spatial heterogeneity, inter-annual variability… The analysis suggests that the HCCA scale could be more efficient for epidemic response. An explanatory Bayesian hierarchical model is then developed at the HCCA level. The model suggests that the spatio-temporal variability of meningococcal A incidence results from variations in the intensity or duration of climatic factors, and is further impacted by factors of spatial contacts.Finally, a predictive model is developed, based on climatic conditions, neighbourhood interactions and early cases, in order to estimate the risk of occurrence of a localized epidemic. The early warning system thus formulated could improve outbreak detection and reactive vaccination. Our results bring new insights into the meningococcal meningitis epidemics in Niger. They allow the formulation of operational recommendations that could contribute to the elaboration of more effective strategies for control and prevention of epidemics.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Entre 2 et 5% des enfants de 6 mois à 5 ans présentent au moins un épisode de Crise d’Épilepsie en contexte Fébrile (CEF). Bien que généralement bénignes, ces crises sont associées à un risque d’urgences neurologiques graves et curables dont l’élimination requiert la réalisation d’examens complémentaires douloureux et/ou irradiants. Actuellement, ce risque est évalué en fonction de trois facteurs : l’âge de l’enfant, le caractère simple ou complexe de la crise, et l’examen clinique.Cette thèse avait pour objectif de tester l’hypothèse que parmi les enfants consultant pour une CEF, seuls ceux avec un examen clinique anormal présentent un risque d’urgence neurologique grave et urgent. Pour ce faire, nous avons créé un outil informatique permettant une recherche exhaustive de cas parmi un million de dossiers médicaux informatisés dans sept services d’urgences pédiatriques entre 2007 et 2011. Nous avons alors identifié : les visites d’enfants présentant une CEF. Nous avons ensuite évalué le risque d’urgence neurologique grave et curable associé à ces visites, notamment lorsque l’examen clinique au décours était normal. Nous n’avons retrouvé aucune urgence neurologique grave et curable parmi les enfants consultant pour une CEF avec un examen clinique normal au décours, quels que soient l’âge et les caractéristiques de la crise. Ce travail de thèse associé aux données de la littérature confirme notre hypothèse et souligne la nécessité de recommandations quant à la prise en charge de ces enfants. Enfin, cette thèse constitue l’occasion de mener une réflexion méthodologique quant à l’utilisation de dossiers médicaux informatisés pour la recherche clinique. / Febrile seizures (FS) affect 2% to 5% of children aged 6 months to 5 years of age. Although FS are usually benign, they are associated with serious treatable neurological emergencies. Nowadays, three factors are used to evaluate this risk: the age of the child, whether the FS is simple or complex and the features of the clinical exam. The performance of a lumbar puncture and an emergent neuroimaging are required in order to rule out these emergencies. However, a lumbar puncture is painful and neuroimaging is irradiant. The objective of this thesis was to investigate the hypothesis that among children experiencing a FS, only those with an abnormal clinical exam are at risk of serious, treatable neurological emergencies. We first created an informatics tool in order to exhaustively search for cases among more than one million electronic medical records from seven pediatric emergency departments (PED) between 2007 and 2011. Then, we identified visits of children with a FS. Finally, we evaluated the proportion of serious, treatable neurological emergencies associated with these visits, and more specifically with visits of children with a normal clinical exam.We found no serious treatable neurological emergencies among children visiting the ED for a FS with a normal clinical exam, whatever the age and the features of the seizure were. The studies described in this thesis associated with the available data in the literature support our hypothesis and highlight the need of guidelines regarding the management of these children. Finally, this thesis gives us the opportunity to discuss some considerations on the use of electronic medical records for clinical research.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Cette thèse retrace le développement du vaccin antiméningococcique A par l’Institut Mérieux de Lyon entre 1963 et 1975. Dans un premier temps, nous présentons la maladie et la menace de santé publique qu’elle représente spécifiquement en Afrique subsaharienne, nécessitant le développement d’un vaccin défendu par le médecin militaire français Lapeyssonnie. Nous retraçons l'histoire de la collaboration entre l'Organisation mondiale de la Santé, l'Institut Rockefeller, le Centre International de Référence pour les Méningocoques (Pharo) et l'Institut Mérieux qui commercialisera avec succès un vaccin. Nous concluons avec le programme massif de vaccination mené au Brésil en 1974-75 dans le cadre duquel 80 millions de personnes ont été vaccinées contre la méningite pour tenter d’arrêter une épidémie mortelle de la maladie.Nous analysons cette histoire avec le concept de ‘doable problems’ développé par Joan Fujimura. Cette approche nous permet d'échapper à une simple ‘narration du progrès’ de la découverte d'un vaccin. Au lieu de cela, l'analyse en termes de niveaux d'organisation du travail et les concepts clefs d'articulation et d'alignement mettent en évidence un certain nombre d'aspects intéressants, notamment l'importance de la collaboration entre groupes et individus, ainsi que des hypothèses implicites sur la validité des différentes approches de la production vaccinale. Cette approche analytique nous permet de mettre en évidence des aspects sociaux pour compléter l’histoire technique du développement et de l’utilisation du vaccin au cours de cette période / This thesis recounts the development of a meningococcal A vaccine by the Lyon-based company Institut Mérieux between 1963 and 1975. First, we present the disease and the public health threat it posed specifically in sub-Saharan Africa giving rise to an effort to develop a vaccine championed by the French military doctor Lapeyssonnie. We trace the history of the collaboration between the World Health Organisation, the Rockefeller Institute, the International Reference Center for the Meningococcus (Pharo) and the Institut Mérieux, the company that would successfully bring a vaccine to market. We conclude with the massive vaccination programme carried out in Brazil in 1974-75 in which 80 million people were vaccinated against meningitis in an attempt to stop a deadly epidemic of the disease. We analyse this history in terms of the concept of ‘doable problems’ developed by Joan Fujimura. This approach allows us to escape the simple ‘progressive’ narrative of the discovery of a vaccine. Instead, the analysis in terms of levels of work organization and the key concepts of articulation and alignment bring to light a number of interesting aspects, notably the importance of collaboration between groups and individuals as well as implicit assumptions concerning the validity of the different approaches to vaccine production. This analytical approach allows us to bring social aspects to the fore to complement the technical history of the development and use of the vaccine in this period