Durch Forschungsarbeiten der neueren Zeit ist die Bedeutung der Akut-Phase-Proteine als wichtiger Bestandteil der unspezifischen Abwehr im Organismus sichtbar geworden. Die möglichen Wechselwirkungen zwischen der physiologischen Magen-Darm-Flora und diesen Proteinen sind jedoch weitesgehend unbekannt. In dieser Arbeit wurde die Magen-Darm-Flora von einem LBP-/--Knock-out-Maus-Stamm und dem Wildstamm (jeweils 20 Tiere) untersucht. Dabei wurde die aerobe Gesamtkeimzahl, die aerobe und anaerobe Gram-negative Gesamtkeimzahl und die Gesamtkeimzahl der auf MRS-Agar gewachsenen Keime in Darminhaltsproben der Darmabschnitte Jejunum, Zäkum und Kolon von oben genannten Mäusen erfasst. Zusätzlich wurden sieben serologische Untersuchungen bei 40 Tieren durchgeführt, um mögliche parallele immunologische Reaktionen des Körpers auf Bestandteile der physiologischen Magen-Darm-Flora zu erfassen und vergleichend zu betrachten. Bei den Untersuchungen konnten hochsignifikante Unterschiede bezüglich der Höhe und Zusammensetzung der aeroben Gesamtkeimzahl, der aeroben Gram-negativen Gesamtkeimzahl, der anaeroben Gram-negativen Gesamtkeimzahl und der Laktobazillen-Gesamtkeimzahl festgestellt werden. Dabei waren bei der LBP-/--Gruppe, den gendeletierten Mäusen, die aerobe Gesamtkeimzahl signifikant erhöht, die anderen Keimzahlen, insbesondere die Keimzahlen der aeroben und anaeroben Gram-negativen Bakterien und der Laktobazillen signifikant erniedrigt. Zusätzlich konnten Abweichungen verschiedener Koloniemerkmale wie Hämolyseverhalten, Koloniemorphologie und Genausprägung zwischen der LBP-/-- und der LBP+/+-Gruppe festgestellt werden. Bei den serologischen Untersuchungen konnten die Ergebnisse der mikrobiologischen Untersuchungen bestätigt werden. Es wurden signifikante Erhöhungen der relativen Antikörperspiegel gegenüber ausgewählten bakteriellen Strukturen, von Mikroorganismen, welche auch signifikant häufiger von den jeweiligen Gruppen isoliert werden konnten, festgestellt. Diese Ergebnisse lassen auf einen möglichen Zusammenhang zwischen der Gendeletion, also der Nichtexpression von LBP, und der Zusammensetzung der Magen-Darm-Flora schließen. Inwiefern dies auf direkten oder indirekten Einfluss des LBP auf die Magen-Darm-Flora zurückzuführen ist, müssen weitere Untersuchungen zeigen. Dabei sollten noch andere Einflussfaktoren, wie z. B. die Varianz des LBP in seiner genotypischen Ausprägung, berücksichtigt werden.

Durch Forschungsarbeiten der neueren Zeit ist die Bedeutung der Akut-Phase-Proteine als wichtiger Bestandteil der unspezifischen Abwehr im Organismus sichtbar geworden. Die möglichen Wechselwirkungen zwischen der physiologischen Magen-Darm-Flora und diesen Proteinen sind jedoch weitesgehend unbekannt. In dieser Arbeit wurde die Magen-Darm-Flora von einem LBP-/--Knock-out-Maus-Stamm und dem Wildstamm (jeweils 20 Tiere) untersucht. Dabei wurde die aerobe Gesamtkeimzahl, die aerobe und anaerobe Gram-negative Gesamtkeimzahl und die Gesamtkeimzahl der auf MRS-Agar gewachsenen Keime in Darminhaltsproben der Darmabschnitte Jejunum, Zäkum und Kolon von oben genannten Mäusen erfasst. Zusätzlich wurden sieben serologische Untersuchungen bei 40 Tieren durchgeführt, um mögliche parallele immunologische Reaktionen des Körpers auf Bestandteile der physiologischen Magen-Darm-Flora zu erfassen und vergleichend zu betrachten. Bei den Untersuchungen konnten hochsignifikante Unterschiede bezüglich der Höhe und Zusammensetzung der aeroben Gesamtkeimzahl, der aeroben Gram-negativen Gesamtkeimzahl, der anaeroben Gram-negativen Gesamtkeimzahl und der Laktobazillen-Gesamtkeimzahl festgestellt werden. Dabei waren bei der LBP-/--Gruppe, den gendeletierten Mäusen, die aerobe Gesamtkeimzahl signifikant erhöht, die anderen Keimzahlen, insbesondere die Keimzahlen der aeroben und anaeroben Gram-negativen Bakterien und der Laktobazillen signifikant erniedrigt. Zusätzlich konnten Abweichungen verschiedener Koloniemerkmale wie Hämolyseverhalten, Koloniemorphologie und Genausprägung zwischen der LBP-/-- und der LBP+/+-Gruppe festgestellt werden. Bei den serologischen Untersuchungen konnten die Ergebnisse der mikrobiologischen Untersuchungen bestätigt werden. Es wurden signifikante Erhöhungen der relativen Antikörperspiegel gegenüber ausgewählten bakteriellen Strukturen, von Mikroorganismen, welche auch signifikant häufiger von den jeweiligen Gruppen isoliert werden konnten, festgestellt. Diese Ergebnisse lassen auf einen möglichen Zusammenhang zwischen der Gendeletion, also der Nichtexpression von LBP, und der Zusammensetzung der Magen-Darm-Flora schließen. Inwiefern dies auf direkten oder indirekten Einfluss des LBP auf die Magen-Darm-Flora zurückzuführen ist, müssen weitere Untersuchungen zeigen. Dabei sollten noch andere Einflussfaktoren, wie z. B. die Varianz des LBP in seiner genotypischen Ausprägung, berücksichtigt werden.

In dieser Studie wurde eine kontinuierliche 24-stündige pH-Messung im Pferdemagen während der Fütterung drei verschiedener Fütterungsprotokolle durchgeführt. Das Ziel der Studie bestand in der Untersuchung der Auswirkungen einer Heu-ad-libitum-Ration und einer Mischration aus Heu und Kraftfutter mit bzw. ohne einem pektin- und lezithinhaltigen Ergänzungsfuttermittel auf den pH im Magen des Pferdes. Material und Methoden: Für die Studie standen 6 Pferde unterschiedlichen Alters zur Verfügung, die anhand drei verschiedener Fütterungsprotokolle gefüttert wurden. Die Gewöhnungszeit an jedes Fütterungsprotokoll betrug 14 Tage. Das erste Fütterungsprotokoll beinhaltete eine Heu-ad-libitum-Ration. Im zweiten Fütterungsprotokoll wurde die Heumenge auf dreimal täglich 0,5 kg Heu/100 kg KM limitiert und mit viermal täglich 0,25 kg Kraftfutter/100 kg KM ergänzt. Im dritten Fütterungsprotokoll wurden dem zweiten Fütterungsprotokoll dreimal täglich 25 g/100 kg KM eines pektin- und lezithinhaltigen diätetischen Ergänzungsfuttermittels (PLK) zugesetzt. Eine auf 4 m verlängerte Verweilelektrode mit einem Metallgewicht am Elektrodenende wurde unter Sedation und endoskopischer Kontrolle über den Ösophagus in den Magen eingeführt und im Magensee platziert. Das Aufzeichnungsgerät wurde in einer Tasche eines Mähnenschutzes am Pferd aufbewahrt und diente der Registrierung des pH-Wertes alle 4 Sekunden über einen Zeitraum von 24 Stunden. Die pH-Messung und die Fütterung begannen zwei Stunden nach der Sedation. Nach Ablauf der 24 Stunden wurden die Daten mittels Infrarot auf den Computer übertragen und mit Hilfe des Friedmann-Tests, des Wilcoxon-Tests und des Chi-Quadrat-Tests nach Pearson ausgewertet. Das Ziehen der Sonde erfolgte durch Zug am Elektrodenkabel während der Aufnahme eines suppigen Futters. Ergebnisse: Der 24-stündige Medianwert (1. - 3. Quartil) des pHs lag während der Heufütterung bei 2,69 (1,57-4,02). Im Vergleich zur Heufütterung stieg der pH-Wert während der Fütterung der Mischration von Heu und Kraftfutter signifikant (p <= 0,0001) bis auf 3,35 (1,93–4,5) an. Die Zugabe des PLKs zur Mischration aus Kraftfutter und Heu führte im Vergleich zu den beiden vorherigen Fütterungen zu einem weiteren signifikanten (p <= 0,0001) Anstieg des pH-Wertes auf 3,44 (1,88–4,55). Die Häufigkeitsverteilung der pH-Werte ergab nach Zugabe des PLKs eine signifikant (p<= 0,0001) höhere Anzahl an pH-Werten >= 4 (40,1 %) als nach der Heu-ad-libitum- Ration (25,3 %) und der Mischration aus Heu und Kraftfutter (36,2 %). Nach zweimaliger Gabe der Ration aus PLK, Kraftfutter und Heu innerhalb von sechs Stunden blieb der pH nach der zweiten Mahlzeit für 3 Stunden >= 4. In der Heu–ad-libitum-Ration, in der die Pferde durchschnittlich 2,4 kg/100 kg KM an Heu aufnahmen, kam es zu signifikanten Schwankungen im Tagesverlauf, wobei tagsüber höhere pH- Werte gemessen wurden als nachts. Schlussfolgerungen: Die 24-stündige pH-Metrie im Pferdemagen eignet sich sehr gut für Fütterungsversuche. Die Ergebnisse dieser Studie beweisen den Einfluss unterschiedlicher Futterrationen auf den pH im Magen. Eine Mischration aus Heu und Kraftfutter führt zu höheren pH-Werten im Magen als eine Heu-ad-libitum-Ration. Mögliche Ursachen liegen in der höheren Pufferkapazität des Kraftfutters im Vergleich zu Heu und in einer festeren Schichtung des Mageninhaltes mit nachfolgend eingeschränkter Durchdringungsfähigkeit mit Magensäure. PLK hebt aufgrund unserer Untersuchungen den intragastralen pH-Wert leicht an, so dass es einen Beitrag zur Therapie leisten könnte.

In zwei voneinander unabhängigen Durchgängen wurden jeweils 72 Absetzferkeln ab dem 21. Lebenstag für die Dauer von sechs Wochen verschiedene Zusätze gefüttert. In den Verumgruppen kam jeweils eine der folgenden Substanzen zum Einsatz: ein kommerziell vertriebenes Oreganoölpräparat (0,05%), Bohnenkrautrebelware (1,0%), das aus dieser Pflanze gewonnene ätherische Öl (0,033%), Kakaoschalen (1,0%) sowie Schwarzkümmelpresskuchen (1,0%). In einer unter gleichen Bedingungen aufgestallten negativen Kontrollgruppe wurde nur ein Alleinfuttermittel (Typ Ferkelaufzuchtfutter) gefüttert. In einer positiven Kontrollgruppe wurde 1,0% Topinamburpulver, enthält die Präbiotika Inulin, Fructooligosaccharide und Oligofructose, eingesetzt. Da die Magen-Darm-Flora und das Immunsystem einen starken Einfluss auf die Entwicklung eines Individuums haben, wurden einige aussagekräftige Parameter dieser beiden Systeme untersucht um die durch die verschiedenen Zusätze eventuell hervorgerufenen Unterschiede in der Entwicklung der Ferkel erklären zu können. Hierfür wurden zu vier verschiedenen Zeitpunkten (20./21./23., 28., 49. und 63. Lebenstag (LT)) die folgenden bakteriologischen Parameter aus Faecesproben mittels kultureller Verfahren untersucht: aerobe und anaerobe Gesamtkeimzahl (GKZ), GKZ Gram-negativer Aerobier sowie die Keimzahl der Gattungen Bifidobacterium, Lactobacillus, Bacteroides, Enterococcus, der Spezies Clostridium perfringens und von Hefen. In zeitgleich entnommenen Blutproben wurden mittels ELISA-Verfahren die Konzentrationen folgender immunologischer Parameter bestimmt: C-reaktives Protein, Haptoglobin, IgG und IgM gegen das Lipopolysaccharid von Escherichia coli J5 sowie gegen die Phospholipase C von Clostridium perfringens und der Gesamtgehalt an IgG und IgM. Weiterhin wurden der pH-Wert, sowie die Konzentration von SCFA und D-bzw. L-Laktat in den Kotproben untersucht. Zur objektiven Erfassung der Entwicklung der Ferkel wurden die Körpermasse wöchentlich und die aufgenommene Futtermenge täglich erfasst. Durch keinen der in diesem Versuch eingesetzten Zusätze wurde die Gewichtsentwicklung der aufgestallten Absetzferkel beeinflusst. Einige, bei einzelnen Parametern zu beobachtende Unterschiede zwischen den Tieren der verschiedenen Fütterungsgruppen, konnten nicht mit einer veränderten Gewichtsentwicklung der Tiere an sich in Verbindung gebracht werden.

Gastric cancer is the second leading cause of cancer related deaths and the fifth most common malignancy worldwide. The prognosis of gastric cancer is often poor. Frequently, the lack of clinical signs lead to a delayed diagnosis with three quarters of patients presenting with non-curable advanced disease. The only curative option is surgery, supported in recent years by perioperative chemotherapy. However, known molecular alterations represent possibilities for targeted therapies to improve overall survival. Nevertheless, biomarkers to predict therapy response are missing, resulting in several failed clinical trials for targeted drugs. Organoids are a recently developed three-dimensional culture system derived from different sources, i.e. adult tissue stem cells, embryonic stem cells (ESC) or induced pluripotent stem cells (iPSC). While in ESC or iPSC derived organoids a functional niche is present that maintains stem cells, this niche is missing in adult stem cell derived organoids and needs to be replaced by a definite medium containing the relevant growth factors. Organoids have the ability of proliferation, self-renewal and self-organization. They show a comparable functionality of the organs they are derived from. In sum, organoids are valuable tools to study diseases on a patient level. In this work, we focused on the characterization of gastric cancer by using human and mouse cancer organoids. Firstly, a human gastric cancer organoid biobank was established. The patient derived organoid lines were characterized concerning their molecular profile, treated with classical chemotherapeutics and mutation specific targeting was performed. The generated human cancer organoids showed a high similarity to the tissue they were derived from and allowed a detailed analysis of observed alterations for each individual patient. However, the high number of mutations effected targeted therapies and needed to be interpreted in the whole mutation spectrum of each specific organoid line. In order to establish organoids with defined mutations for in depth analysis of pathway interference, we decided to combine inducible alleles of frequently altered signaling pathways in gastric cancer in mice and derived organoids of the stomach. These organoid lines were further analyzed by their morphology, functionality and drug response. Successful interference with activated pathways demonstrated their potential usefulness as living biomarkers for therapy response testing. In order to analyze gastric cancer in vivo a stomach specific mouse model was established. Intensive literature and database research resulted in the identification of Annexin10 (Anxa10) as potential stomach specific gene which at the same time is expressed in all different cell types of the stomach epithelium. We therefore generated an inducible Cre recombinase mouse line under the Anxa10 promotor. The Anxa10 CreERT2 line showed only stomach specific recombination events and no restriction to a specific cell type. Nevertheless, activation of Cre resulted in a patchy recombination pattern throughout the whole gland and not a uniform recombination in all cells. Due to this patchy expression, the mouse line is an optimal tool for cancer models, where a complete transformation of an organ is not desired. On the other side it is not useful, if a complete knock-out of a certain floxed allele is needed. This new stomach specific mouse line was then used to model gastric cancer subtypes in vivo. Frequently altered pathways and hotspot mutations of each gastric cancer subtype were defined based on the TCGA database. Alterations were mainly found in the following pathways: RTK/RAS, PI3K/AKT, WNT, TGF β, cell adhesion and chromatin remodelling. We generated and analyzed three different mouse models: one for the chromosomal instability (CIN) subtype and two for the genomically stable (GS) subtype. The different models mimicked very closely the histology of known human gastric cancer subtypes. The intestinal CIN model with mutations in Kras, Smad4 and Tp53 developed tumors with glandular and tubular structures showing morphologies to human intestinal type gastric cancer. The first GS model with alterations in Kras, Cdh1 and Smad4 showed cancers with a diffuse tumor cell morphology with the presence of typical signet ring cells. The second GS model with Kras, Cdh1 and Apc alterations showed similarities to the adenomatous tooth like gastric cancer subtype. Taken together, this study demonstrates that gastric cancer organoids might serve as living biomarkers to predict therapy response and resistance in individual patients. Additionally, the generated gastric cancer mouse model is to our knowledge the first model initiating tumor formation exclusively in the stomach with similar characteristics as described for human gastric cancer. This mouse represents a prime tool for further gastric cancer research.

Einleitung: Strukturelle Defekte der gastrointestinalen Hohlorgane stellen ein allgegen-wärtiges Problem im klinischen Alltag dar. Sie entstehen meist auf dem Boden einer ent-zündlichen oder tumorösen Grunderkrankung und können außerdem traumatisch sowie durch medizinische Eingriffe hervorgerufen werden. In der Folge kommt es zur Kontami-nation des umliegenden Gewebes mit Magen- bzw. Darminhalt, wodurch deletäre Folgen wie eine systemische Infektion, also eine Sepsis mit Multiorganversagen drohen können. Vor diesem Hintergrund sind gastrointestinale Defekte immer als potenziell lebensbedroh-lich für den Patienten zu betrachten. Die adäquate und kausale Behandlung erfolgt je nach Ätiologie und Zustand des Patienten durch eine Operation oder eine endoskopische Inter-vention. Hierzu stehen zahlreiche etablierte, operative und interventionelle Therapieme-thoden zur Verfügung. In manchen Fällen stoßen die etablierten Techniken jedoch an ihre Grenzen. Bei Patienten mit schwerwiegenden Komorbiditäten oder im Rahmen neuer me-dizinischer Verfahren sind Innovationen gefragt. Die Grundidee der vorliegenden Arbeit ist die Entwicklung einer biotechnologischen Therapieoption zur Versorgung gastrointesti-naler Hohlorganperforationen. Methoden: Zur Durchführung einer Machbarkeitsstudie wurden zehn Göttinger Mi-nischweine in zwei Gruppen mit jeweils 5 Tieren aufgeteilt. Den Tieren der Experimental-gruppe wurden Hautbiopsien entnommen und daraus Fibroblasten isoliert, welche vo-rübergehend konserviert wurden. Unter Verwendung von azellularisiertem Schweinedarm erfolgte die Herstellung von Implantaten nach den Prinzipien des Tissue Engineerings. Die Tiere beider Gruppen wurden einer Minilaparotomie und einer ca. 3cm-Inzision der Ma-genvorderwand unterzogen. Die anschließende Versorgung wurde in der Experimental-gruppe durch Implantation der neuartigen Konstrukte erzielt. In der Kontrollgruppe wur-de im Sinne des Goldstandards eine konventionelle Naht durchgeführt. Anschließend wurden die Tiere für vier Wochen beobachtet. Eine bzw. zwei Wochen nach dem pri-mären Eingriff wurde bei allen Tieren beider Gruppen eine Laparoskopie bzw. Gastrosko-pie durchgeführt. Am Ende der klinischen Observationsphase wurden die Versuchstiere getötet und die entsprechenden Magenareale zur histologischen Untersuchung explantiert. Ergebnisse: Die Herstellung der Implantate konnte auf der Basis standardisierter zellbio-logischer Methoden problemlos etabliert werden. Alle Tiere beider Gruppen überlebten den Primäreingriff sowie das vierwöchige Nachbeobachtungsintervall und zeigten dabei keine klinischen Zeichen möglicher Komplikationen. Die durchgeführten Laparoskopien und Gastroskopien ergaben bei keinem der Tiere Hinweise auf Leckagen oder lokale Infek-tionsprozesse. Die histologische Aufarbeitung zeigte im Bereich des ursprünglichen De-fekts eine bindegewebige Überbrückung sowie ein beginnendes Remodeling der Magen-schleimhaut in beiden Gruppen. Schlussfolgerungen: Durch die Verknüpfung von Einzelprozessen der Zellkultur und dem Großtier-OP konnte ein neues Verfahren zum Verschluss gastrointestinaler Defekt erfolgreich demonstriert und etabliert werden. Das Projekt konnte reibungslos durchge-führt werden und lieferte Ergebnisse, die dem Goldstandard nicht unterlegen waren. Auf-grund der kleinen Fallzahl und weiterer methodischer Limitationen sind jedoch nur einge-schränkt Schlussfolgerungen möglich, weshalb die Durchführung größerer und gut geplan-ter Studien notwendig ist. Die Erkenntnisse dieser Pilotstudie liefern eine solide Basis für die Planung weiterführender Untersuchungen. / Introduction: Structural defects of the gastrointestinal hollow organs are a common problem in clinical routine. They mostly arise from inflammatory or malignant patholo-gies as well as trauma or medical procedures. Contamination of adjacent tissue with fae-ces is a consequence of this, which can lead to systemic infection e.g. sepsis with multiple organ failure. Bearing this in mind gastrointestinal defects are always potentially life-threatening for the patient. Considering the aethiology and the patient’s general condition an appropriate therapy namely operation or endoscopic intervention will be performed. Though, these techniques have limitations in certain cases. For example there are patients with severe comorbidities or history of previous operations. And there are also new sur-gical procedures emerging. Therefore, innovations are needed in this field. The main purpose of the present study is the fabrication of a new biotechnological method for therapy of gastrointestinal hollow organ perforation. Methods: A feasibility study with Göttinger Minipigs was perforemd. Ten animals were randomly split up in two groups regarding closure technique . Skin biopsies were ob-tained from the animals of the experimental group (n=5) in order to obtain dermal fibro-blasts. Using acellularised porcine small intestine seeded with the autologous dermal fi-broblasts implants were manufactured following the principles to tissue engineering. All animals underwent laparotomy and a 3cm gastrical incision. Subsequently, animals of the experimental group received a novel implant in order to close the defect. Animals of the control group received a conventional suture as a gold standard technique. All animals were observed for four weeks. One and two weeks after primary surgery all animals un-derwent laparoscopy and gastroscopy respectively. Observation was completed after four weeks and all animals were euthanized. Relevant specimens of the gastric wall were ex-planted for histological examination. Results: Fabrication of the implants was based on well-established cell cultural methods. All animals survived within four weeks after primary surgery and showed no signs for possible complications. Neither laparoscopy nor gastroscopy revealed leakage or local infection in both groups. Histological examinations showed connective tissue in the de-fect-area predominantly but also initial remodeling of gastric mucosa. Conclusions: In this trial, a novel method based on cell culture methods and surgery were combined creating a new technique for closure of gastrointestinal defect. The pro-ject was carried out smoothly and results showed non-inferiority compared with the gold standard. Though, evidence generated from this study is limited due to the small scaled design and methodological issues. Thus, further investigations with larger animal groups and proper planning are required. Nevertheless, this pilot study will contribute to im-provement of trial designs in the future.

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Die vorliegende Abschlussarbeit „Der Magen-Darm-Trakt: Ein Beitrag zum Toxnetz-Explorer“, wurde von Frau Dr. Simone Miriam Keller im Rahmen des Postgradualstudiums Toxikologie und Umweltschutz der Universität Leipzig angefertigt. In der eingereichten Arbeit werden allgemeine Strukturen des Magen-Darm-Trakts sowie die einzelnen Organe anatomisch beschrieben. Es werden die Funktionen und Aufgaben der Organe des Magen-Darm-Trakts bei der Absorption, Metabolisierung und Ausscheidung erläutert sowie die Metabolisierung von Fremdstoffen wie Arzneimittel und toxische Bestandteile von Nahrungsmitteln, am Beispiel des Mykotoxins Patulin, beschrieben. Die Arbeit dient als Grundlage zur Erstellung eines Toxnetz-Explorer Kapitels zum Thema Magen-Darm-Trakt.

Background The detrimental impact of malnutrition and cachexia in cancer patients subjected to surgical resection is well established. However, how systemic and local metabolic alterations in cancer patients impact the serum metabolite signature, thereby leading to cancer-specific differences, is poorly defined. In order to implement metabolomics as a potential tool in clinical diagnostics and disease follow-up, targeted metabolite profiling based on quantitative measurements is essential. We hypothesized that the quantitative metabolic profile assessed by 1H nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy can be used to identify cancer-induced catabolism and potentially distinguish between specific tumour entities. Importantly, to prove tumour dependency and assess metabolic normalization, we additionally analysed the metabolome of patients' sera longitudinally post-surgery in order to assess metabolic normalization. Methods Forty two metabolites in sera of patients with tumour entities known to cause malnutrition and cachexia, namely, upper gastrointestinal cancer and pancreatic cancer, as well as sera of healthy controls, were quantified by 1H NMR spectroscopy. Results Comparing serum metabolites of patients with gastrointestinal cancer with healthy controls and pancreatic cancer patients, we identified at least 15 significantly changed metabolites in each comparison. Principal component and pathway analysis tools showed a catabolic signature in preoperative upper gastrointestinal cancer patients. The most specifically upregulated metabolite group in gastrointestinal cancer patients was ketone bodies (3-hydroxybutyrate, P < 0.0001; acetoacetate, P < 0.0001; acetone, P < 0.0001; false discovery rate [FDR] adjusted). Increased glycerol levels (P < 0.0001), increased concentration of the ketogenic amino acid lysine (P = 0.03) and a significant correlation of 3-hydroxybutyrate levels with branched-chained amino acids (leucine, P = 0.02; isoleucine, P = 0.04 [FDR adjusted]) suggested that ketone body synthesis was driven by lipolysis and amino acid breakdown. Interestingly, the catabolic signature was independent of the body mass index, clinically assessed malnutrition using the nutritional risk screening score, and systemic inflammation assessed by CRP and leukocyte count. Longitudinal measurements and principal component analyses revealed a quick normalization of key metabolic alterations seven days post-surgery, including ketosis. Conclusions Together, the quantitative metabolic profile obtained by 1H NMR spectroscopy identified a tumour-induced catabolic signature specific to upper gastrointestinal cancer patients and enabled monitoring restoration of metabolic homeostasis after surgery. This approach was critical to identify the obtained metabolic profile as an upper gastrointestinal cancer-specific signature independent of malnutrition and inflammation.

New Hebrew edition, annotated Catalan translation, and introductory study of Keshet u-Magen, a comparative study of Jewish, Christian and Islamic theology written in the context of the literature of polemics. This research shows the book’s originality as well as its philosophical influences and sequels. It also proves the uniqueness of a treatise which, probably for the first time ever, presented a thorough comparison between the three religions written by a fully-conversant author with a first-hand knowledge of all three cultures. The dissertation analyzes Duran’s transcendental contribution towards the systematization of Jewish dogmatic theology, and explores the potential motivation and target audience of Duran’s treatise: serving as an educational resource for Catalan Jews and anusim after the destruction of 1391, particularly for those who found refuge / Nova edició hebrea, traducció catalana anotada i estudi introductori de Qéixet u-maguén, obra que compara la teologia jueva, cristiana i musulmana, escrita en el context de la literatura de polèmica. La recerca prova que el tractat de Duran no és una mera còpia d’obres anteriors, sinó que presenta aportacions importants, segons mostren les seves influencies i seqüeles filosòfiques: introdueix, potser per primer cop, una comparativa de les creences de les tres religions escrita per un autor amb sòlids coneixements de primera mà de totes tres; i ofereix una transcendental contribució a la sistematització de la teologia dogmàtica jueva. El treball explora la potencial motivació i audiència del tractat, molt probablement concebut com a eina educativa per als jueus i conversos forçats catalans després de la destrucció de 1391, particularment per a aquells que trobaren refugi en terres algerianes.