La maladie d’Alzheimer (MA) est caractérisée par une perte synaptique et neuronale. La présence de mutations dans le gène codant pour la Préséniline 1 (PS1) conduit à une forme très agressive de la MA et les mutants PS1 pourraient amplifier la perte synaptique et neuronale. La MA est aussi marquée par une augmentation de la protéine Butyrylcholinestérase (BuChE) qui joue un rôle dans la dégradation de l’Acétylcholine (ACh). De plus, l’ACh est diminuée dans la MA. La Synaptophysine (Syn), marqueur de la synaptogenèse est aussi diminuée dans la MA. Des études antérieures au laboratoire ont démontré une interaction de PS1 avec la Neural-Plakophilin-Related Armadillo Protein(NPRAP), une protéine neuronale dont la délétion du gène entraîne des déficits cognitifs importants. De précédents travaux au sein du laboratoire ont mis en évidence que NPRAP module l’expression du gène de BuChE et semble également intervenir dans l’expression de Syn. De plus, nous avons identifié une mutation dans le gène NPRAP qui serait associée au développement de la MA. L’hypothèse de mon projet de maitrise est que PS1 et NPRAP sont importants pour le maintien de l’intégrité neuronale, via Syn et BuChE. Mon objectif est d’étudier l’effet de PS1 et NPRAP sauvageset mutantes (PS1 L392V / PS1 M146L / NPRAP G810R) sur la modulation des niveaux protéiques et de l’ARNm de Syn et BuChE. Le niveau protéique et d’ARNm de Syn et BuChE ont été analysé dans les cellules HEK-293 et SH-SY5Y. Nous avons également vérifié l’expression de Syn et BuChE au niveau cellulaire par l’immunofluorescence. Les résultats obtenus mettent en évidence une augmentation du niveau de BuChE dans les cellules SH-SY5Y transfectées par PS1-M146L et NPRAP sauvage. Aucune modulation du niveau protéique ou de l’ARNm de synaptophysine n’a été détecté et les analyses d’immunofluorescence ne sont pas concluantes. Des analyses supplémentaires permettront de valider l’impact de PS1 M146L et NPRAP sauvage sur l’expression de BuChE. / Alzheimer’s disease (AD) is characterized by synaptic and neuronal loss. The presence of mutations on the Presenilin 1 (PS1) gene are associated with a very aggressive form of AD and these mutations could amplify the synaptic and neuronal loss. AD is also characterized by the increase in Butyrylcholinestérase protein (BuChE) which plays a role in acetylcholine (ACh) degradation. Moreover, ACh is decreased in AD. Synaptophysin protein (Syn), a marker of synaptogenesis has also been shown to be decreased in AD. Prior studies in the laboratory demonstrated an interaction between PS1 andNeural-Plakophilin-Related Armadillo Protein (NPRAP), a neuronal protein whose gene deletion causes important cognitive dysfunctions. Previous work has shown that NPRAP modulates expression of BuChE gene and seems to be involved in Syn expression. Furthermore, we identified a mutation in NPRAP’s gene that could be associated with the development of AD.My hypothesis is that PS1 and NPRAP are important for the maintenance of neuronal integrity, via Syn and BuChE. My objective was to study the effect of the wild-type and mutated form of PS1 and NPRAP (PS1 L392V / PS1 M146L / NPRAP G810R) on the modulation of Syn and BuChE’s levels. Syn and BuChE’s expression were analysed at the protein level and ARNm level in HEK-293 and SH-SY5Y cells. We also verified Syn and BuChE expression at the cellular level by Immunofluorescence. The results obtained seems to indicate an increase of the level of BuChE in SH-SY5Y transfected cells by PS1-M146L and NPRAP sauvage. There is no significant variation of Syn level and immunofluorescence analysis were not conclusive. Other experiments will be necessary to verify the impact of PS1 M146L and NPRAP sauvage on the expression of BuChE’s.

La maladie d’Alzheimer (MA) est la démence la plus répandue dans le monde. Les deux marqueurs histopathologiques de la MA sont les plaques amyloïdes, formées d'agrégats du peptide bêta-amyloïde, et les enchevêtrements neurofibrillaires, composés de la protéine Tau anormalement hyperphosphorylée. La pathologie Tau a un rôle important dans la maladie puisque son étendue corrèle avec le degré du déficit cognitif des patients. La majorité des cas de MA est d’origine sporadique dont les causes demeurent encore méconnues; elles semblent être multifactorielles, avec des facteurs externes, biologiques et/ou génétiques qui accélèrent la manifestation de la maladie. Des études épidémiologiques ont démontré que le statut métabolique des individus au cours de leur vie influence le risque de MA. En effet, des altérations métaboliques comme un diabète de type 2 (DT2) ou une obésité sont reconnus comme facteurs de risque de la MA. Or, le nombre de cas de DT2 et d’obésité est en pleine croissance à cause de la sédentarisation des populations, ce qui suggère que l’incidence de la MA pourrait suivre cette inquiétante augmentation. Il est donc indispensable de mieux comprendre l’impact de ces altérations métaboliques sur la MA afin d’espérer ralentir son évolution. De nombreuses études ont évalué l’impact du DT2 et de l’obésité sur la pathologie amyloïde in vivo, mais les études sur la pathogenèse de Tau sont plus rares et présentent une importante divergence des résultats. Dans ce contexte, notre hypothèse est que le diabète et de l’obésité peuvent promouvoir la pathologie Tau in vivo. Notre 1e objectif était donc d’examiner la phosphorylation de la protéine Tau dans deux modèles murins qui développent spontanément une obésité et un DT2 : les souris ob/ob et db/db. Une hyperphosphorylation de Tau est observée dans le cerveau des deux modèles, principalement due à une hypothermie. En effet, ces souris sont hypothermiques et la normothermie restaure une phosphorylation de Tau semblable aux souris contrôles. Comme la caféine s'est révélée bénéfique pour le diabète, l'obésité et la phosphorylation de Tau, nous l'avons utilisé comme traitement thérapeutique chez les souris ob/ob. Cependant, la consommation de caféine chronique a exacerbé l'hyperphosphorylation de Tau en favorisant une hypothermie plus profonde. Notre 2e objectif était d’évaluer l’impact du DT2 et de l’obésité sur pathogenèse de Tau dans des conditions plus proches de la pathologie humaine. Pour cela, nous avons nourri des souris hTau, exprimant la protéine Tau humaine, avec des régimes riches en graisses, cholestérol et/ou sucre, reconnus pour induire l’obésité et le DT2 chez l’humain. D'autre part, la restriction calorique et l'exercice physique ont été caractérisés pour réduire l'incidence et l’évolution des troubles métaboliques ainsi que la MA. Nous avons évalué leur impact sur la pathologie Tau chez ces souris obèses comme stratégies thérapeutiques. Nous n'avons trouvé aucun effet du gras, du sucre et du cholestérol, même combinés, sur la phosphorylation, l'O-GlcNAcylation, l'épissage, le clivage et l'agrégation de Tau, suggérant que leur surconsommation n’aggrave pas la pathologie Tau chez ces souris. De plus, nous avons observé un effet bénéfique de l'exercice sur la phosphorylation Tau et un effet délétère de la restriction calorique sur l'agrégation de Tau chez les souris hTau obèses. Enfin, notre 3e objectif était d’explorer les effets d’une déficience en insuline sur la pathologie Tau chez les souris hTau par injection de streptozotocine, une toxine qui détruit les cellules productrices d'insuline. Les souris hypoinsulinémiques présentent une hyperphosphorylation de Tau dans le cerveau sans agrégation, par inhibition de PP2A, la phosphatase majeur de Tau. L’ensemble de ces résultats suggère que i) les perturbations métaboliques peuvent induire l'hyperphosphorylation de Tau de manière indirecte, en perturbant la thermorégulation; ii) les régimes hypercaloriques ne semblent pas modifier l'homéostasie de Tau en conditions strictement contrôlées; iii) la déficience en insuline peut induire l'hyperphosphorylation de Tau sans pour autant conduire à son agrégation. Nous révélons également que les stratégies utilisées pour réduire la MA doivent être adapté avec le statut métabolique des patients pour éviter l'exacerbation des diverses neuropathologies de la MA. Ces données se confrontent à certains travaux publiés et montrent que les relations entre le métabolisme et la MA peuvent être moins directes que pensées. Ce travail pose des bases de rigueur et de méthodologie qui pourrait contribuer à éviter certains biais pour les études futures. / Alzheimer's disease (AD) is the leading form of dementia worldwide. The two histopathological markers of AD are senile plaques composed of amyloid- peptide, and neurofibrillary tangles of abnormally hyperphosphorylated Tau protein. Tau pathology is important since it correlates with the degree of cognitive impairment in AD patients. The majority of AD cases are of sporadic form whose causes are still unknown; it seems to be multifactorial, with external, biological and/or genetic, which accelerate the manifestation of the disease. Epidemiological studies have shown that metabolic status of individuals during their life strongly increases the risk of developing AD. Indeed, metabolic disorders such as type 2 diabetes (T2D) or obesity are described as risk factors for AD. New cases of T2D and obesity is increasing because of people sedentarization, suggesting that the incidence of AD cases could follow this worrying growth. Therefore, it is essential to better understand the impact of these metabolic disorders on AD. Many studies have evaluated the impact of T2D and obesity in vivo on amyloid pathology, but there are fewer studies on the pathogenesis of Tau and they exhibit some discrepencies between results. In this context, our hypothesis is that diabetes and obesity could promote Tau pathology in vivo. Our first aim was thus to evaluate the phosphorylation of Tau protein in two mouse models that spontaneously develop obesity and DT2: the ob/ob and db/db mice. Significant hyperphosphorylation of Tau was observed in the brain of these two models, mainly due to hypothermia. Indeed, ob/ob and db/db mice were hypothermic and normothermia restored Tau phosphorylation similar to control levels. As caffeine has been shown to be beneficial for diabetes, obesity and Tau phosphorylation, we used it as a therapeutic treatment in ob/ob mice. Unexpectedly, chronic caffeine consumption exacerbated Tau hyperphosphorylation in ob/ob mice by promoting deeper hypothermia. Then, our second aim was to assess the impact of T2D and obesity on Tau pathogenesis in conditions closer to human pathology. For this purpose, we fed hTau mice, expressing the human Tau protein, with high-fat, high-cholesterol and/or high-sugar diets, described to induce obesity and DT2 in humans. On the other hand, caloric restriction and physical activity have been characterized to reduce the incidence and outcome of metabolic disorders as well as AD. We evaluated their impact on Tau pathology in obese hTau mice as therapeutic strategies. Surprisingly, we found no effect of fat, sugar and cholesterol, even combined, on Tau phosphorylation, O-GlcNAcylation, splicing, cleavage and aggregation, suggesting that their overconsumption does not worsen Tau pathology in these mice. Moreover, we observed a beneficial effect of exercise on Tau phosphorylation and a deleterious effect of caloric restriction on Tau aggregation in obese hTau mice. Finally, our last aim was to examin the effects of insulin deficiency on Tau pathology in hTau mice using streptozotocin injection, a toxin that destroys insulin producing cells. Hypoinsulinemic mice exhibited Tau hyperphosphorylation in the brain without aggregation through inhibition of PP2A, the main Tau phosphatase. All these results suggest that i) metabolic alterations can induce Tau hyperphosphorylation indirectly, by disrupting thermoregulation; ii) hypercaloric diets do not appear to modify Tau homeostasis under strictly controlled conditions; iii) insulin deficiency may induce Tau hyperphosphorylation without, however, leading to its aggregation. We also revealed that the strategies used to reduce AD have to be adapted to the meatbolic status of patients to avoid the exacerbation of some neuropathologies of AD. These data object to some published research and show that the relationship between metabolism and AD may be less direct than thought. This work establishes a basis of rigor and methodology, which could help to avoid some biases for future studies.

La maladie d'Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative la plus fréquente dans le monde, son incidence augmente au cours des années dû à un vieillissement de la population et à manque de thérapies efficaces. L'étiologie de la maladie est associée à une altération de la mémoire et du comportement ainsi qu'à l'accumulation de la bêta-amyloïde (Aβ) dans le parenchyme et les vaisseaux sanguin du cerveau. Ces dépôts aberrants sont la conséquence d'une altération de l'élimination du peptide. Depuis quelques années des évidences venant des expériences menées en laboratoire montrent que l'injection de certaines molécules ont des effets bénéfiques sur la MA, tant au niveau cognitif que sur la présence d'Aβ. Une de ces molécules est le macrophage-colony stimulating factor (m-CSF) et son récepteur (CSF1R). Cette voie de signalisation a fait l'objet de plusieurs études dans le contexte de la MA or l'implication de son récepteur dans le processus pathologique est peu connu. Les études incluses dans cette thèse de doctorat avaient pour but de mieux comprendre le rôle du CSF1R sur la prolifération et la survie microgliale dans un contexte non-pathologique ainsi que dans un modèle animal de la MA. Plusieurs études indiquent que ce récepteur est primordial pour la survie, l'activation et la prolifération microgliale. Nous avons utilisé une approche du style « perte de fonction » pour étudier le CSF1R. Grâce à un modèle de souris knock-out (KO) inductible, nous avons spécifiquement aboli la transcription du récepteur dans les microglies. Dans un premier temps nous avons comparé les fonctions du CSF1R dans deux modèles. Le premier étant purement prolifératif avec pas ou peu d'inflammation. Le second un modèle inflammatoire. Nous avons observé que les microglies dans le premier modèle étaient capables de proliférer et donc survivaient au KO. Dans le second modèle, les cellules microgliale perdaient leur capacité proliférative mais survivaient. Nous avons pu déduire que le CSF1R au stade adulte n'a vraisemblablement qu'un effet accessoire sur la prolifération et il ne semble pas être impliquer dans la survie microgliale. En utilisant la même approche, nous avons supprimé comme précédemment le CSF1R dans un modèle de souris Alzheimer APP[indice swe/PS1]. Dans cette étude nous montrons là aussi que non seulement le CSF1R n'a pas de rôle sur la survie et la prolifération des microglies, mais en plus on observe une diminution des symptômes associés à la MA. À savoir une diminution du déclin cognitif ainsi que de la charge amyloïde. Ensembles ces données nous montre de nouvelles informations sur CSF1R. Son rôle n'est pas aussi primordial dans certaines fonctions microgliale à l'âge adulte. / Alzheimer's disease (AD) is the most frequent neurodegenerative disease in the world, its incidence increases every year due to the aging of the population and a lack of therapies. AD etiology is associated with an alteration of cognitive functions and aberrant accumulation of amyloid-beta (Aβ) in the parenchyma and blood vessels in the brain. Aβ deposits are due to an impairment of phagocytosis. For many years, experimental evidence shown that injections of different molecules could have beneficial effects on AD course, either cognition or amyloid load. One of these molecules is macrophage-colony stimulating factor (m-CSF) and its receptor (CSF1R). This signaling pathway was extensively studied in AD context, but it remains largely unknown. Studies which are included in thesis, aimed to better understand the role of CSF1R on microglia proliferation and survival in both healthy and AD context. Many studies mentioned that CSF1R has a crucial impact on these functions. We used a "loss of function" approach to study this receptor. We used an inducible knock-out (KO) mice model, where microglia are specifically deleted of CSF1R. In the first time we compared CSF1R function in two models. The first model is a pure proliferative model without or barely without inflammation, the second is a model with a robust inflammatory response. We observed in the first model that microglia were still able to proliferate and survived to the KO, whereas in the second model, microglia were unable to proliferate but they also survived. We deducted that CSF1R at adult stage, has an accessory role on proliferation and has no major impact on microglia survival. Using the same approach, we have deleted the receptor in a mouse model of AD, namely APP[subscript swe/PS1]. Likewise, in this study we have shown that CSF1R was not required for proliferation and survival, moreover we observed an improvement of cognition and a reducing level of amyloid. Altogether, these data provide a new insight on CSF1R functions, its role is not as primordial for microglia as we though.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2015-2016 / L’unité neurovasculaire (NVU) est centrale dans l’élimination de la β-amyloïde dont l’accumulation promeut le développement de la maladie d’Alzheimer (AD). Suivant une perturbation vasculaire, le bris ou l’altération de la barrière hématoencéphalique induit le remodelage de la NVU. Par exemple, les cellules endothéliales sécrètent l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA), ce qui module les cellules composant la NVU. C’est pourquoi, nous nous sommes intéressés à ce remodelage dans la AD en étudiant l’effet de l’hypoperfusion cérébrale chronique sévère (SCCH) et de l’administration du t-PA. Suite à la SCCH, les souris développant la AD, APPswe/PS1, démontrent un déclin cognitif plus important causé par un dysfonctionnement des microglies. En contre partie, nous avons observé une amélioration des fonctions cognitives des APPswe/PS1 suite à l’injection systémique du t-PA qui induit l’activation des microglies via la protéine apparentée au récepteur des protéines de faibles densité, LRP1, et promeut l’élimination de l’Aβ. Ainsi, nos résultats démontrent que le remodelage de la NVU peut aggraver la pathogenèse, mais également fournir des pistes de traitement. / Brain remodeling by the neurovascular unit (NVU) has gain interest in disease such as Alzheimer’s disease (AD). Following vascular perturbation, NVU go through remodeling due to disruption or alteration of brain-blood barrier. One of the molecule inducing remodeling is the tissue-plasminogen activator (t-PA) released by endothelial cells. In fact, t-PA can act both as an enzyme and a cytokine. Thus, we studied the effect of vascular perturbation and t-PA system in AD. By developing a new model of a severe chronic cerebral hypoperfusion (SCCH), we demonstrate that SCCH aggravates memory loss in AD mice, APPswe/PS1, due to microglia dysfunction. Indeed, low glucose environment lowers microglia’s activity and phagocytosis capacity. On the other hand, systemic administration of t-PA improves cognition as well as decreases amyloid burden in APPswe/PS1. Acting as a cytokine, rt-PA binds LRP1 which induces microglia’s activation and promotes amyloid elimination. These data suggest that NVU remodeling occurring in AD may participate in the disease pathogenesis and provide new insight of treatment, such as rt-PA.

La maladie d’Alzheimer (MA) est caractérisée par deux lésions neuropathologiques: les plaques séniles (composées essentiellement du peptide amyloïde Ab) et les dégénérescences neurofibrillaires (DNF, composées de formes hyperphosphorylées de protéines tau). Les mécanismes de formation des DNF sont encore mal compris et notre travail expérimental a eu pour objectifs d’étudier certaines hypothèses de formation des DNF.<p>1° Une hypothèse étiopathogénique de la MA est la “cascade amyloïde”, selon laquelle le peptide amyloïde Ab exercerait un effet toxique entraînant la phosphorylation de tau et la formation de DNF. Certaines formes familiales de MA sont dues à des mutations du gène du précurseur du peptide amyloïde (APP) ou des présénilines et nous avons voulu déterminer si la surexpression de ces protéines pouvait entraîner la formation de DNF. Nous avons d’abord étudié une lignée murine double transgénique surexprimant l’isoforme 0N3R de protéine tau humaine “sauvage” et une forme mutée de préseniline 1 (M146L). Nous y avons démontré une co-expression neuronale des deux protéines et une augmentation de la phosphorylation de tau mais nous n’y avons pas observé de formation de DNF, chez des animaux examinés jusqu’à 17 mois. Nous avons ensuite étudié une lignée murine triple transgénique surexprimant l’isoforme 0N3R de protéine tau “sauvage”, une forme mutée de préseniline 1 (M146L) et une forme mutée de l’APP 751 (mutations Swedish K670N, M671L et London V717I). Ces animaux ont développé précocement (2.5 mois) des dépôts extracellulaires de peptide Ab. Nous y avons observé une augmentation de la phosphorylation de tau dans les prolongements neuronaux en contact avec les dépôts amyloïdes et des anomalies de l’organisation du cytosquelette, mais pas de DNF, chez des animaux examinés jusqu’à 18 mois.<p>2° Certaines mutations du gène de tau sont responsables de formes familiales de démence frontotemporales dans lesquelles se développent des DNF. Ces mutations favoriseraient l’agrégation de tau où entraîneraient un déséquilibre de l’expression relative des isoformes de tau. Un tel déséquilibre pourrait également être induit dans les formes sporadiques de MA, en l’absence de mutations de tau. Afin d’investiguer cette hypothèse, nous avons étudié le profil d’expression des ARNm de tau et des isoformes de protéines tau dans plusieurs régions cérébrales de sujets contrôles ou atteints de MA. Un même profil d’expression a été observé dans les deux groupes. Une augmentation relative de l’expression de l’isoforme 0N3R de tau dans le cortex temporal pourrait être liée à la sensibilité de cette région au développement de DNF. Nous avons également étudié des lignées stables de cellules CHO exprimant des formes mutées (P301L, R406W) et non-mutées de protéines tau. Nous n’avons cependant pas observé d’augmentation de l’agrégation de tau dans les lignées exprimant les formes mutées de tau.<p>Nos résultats indiquent que la simple surexpression de formes mutées de l’APP et des présénilines, même en présence d’une protéine tau humaine, ne suffit pas à entraîner la formation de DNF. En outre, l’absence de différence dans le profil d’expression cérébrale des isoformes de tau entre sujets contrôles et atteints de MA suggère que les modifications post-traductionnelles de cette protéine jouent un rôle plus important dans la genèse des DNF.<p> / Doctorat en sciences biomédicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L'objectif de cette thèse est d'explorer la stigmatisation perçue liée à la maladie d'Alzheimer (MA) parmi une population d'aidants familiaux (enfants adultes ou conjoints) accompagnant leurs proches (conjoints ou parents) vivant avec une probable MA. Parmi les patients, non seulement, il est examiné les sources de stigmatisation envers les personnes vivant avec une probable MA associées aux réactions émotionnelles et comportementales d'affiliation ou de distance sociale de l'entourage. Mais encore il est observé les facteurs de stigmatisation qui prédisent une variation de leur qualité de vie. Parmi, leurs aidants familiaux, il est étudié les facteurs de stigmatisation qui prédisent une variation de la symptomatologie dépressive et du fardeau de soins. Dans cette relation, il est étudié le rôle modérateur du soutien social. Nos résultats indiquent parmi les patients, que la fréquence des symptômes comportementaux liés à la dépression prédisent les émotions négatives et les comportements de distance sociale de l'entourage. Aussi, nous observons que la qualité de vie du patient varie selon son lieu de résidence. Au domicile, il est observé davantage de comportements de distance sociale venant de l'entourage. Parmi les proches aidants, il est constaté que soutien social modère les effets entre les émotions négatives, les comportements de distance sociale de l'entourage envers le patient, et la symptomatologie, le fardeau de soins des aidants. Mais que le soutien social exacerbe les effets entre les émotions positives de l'entourage et le fardeau de soins. Cette thèse permet d'objectiver la stigmatisation liée à la maladie d'Alzheimer parmi les patients et leurs proches aidants. Les résultats obtenus justifieraient l'élaboration d'actions de communication centrées sur la nécessité du soutien social auprès de l'ensemble des personnes affectées par la maladie d'Alzheimer. / This thesis aims at exploring the perceived stigmatization towards persons possibly leaving with Alzheimer’s disease among the population of the family caregivers – grown-up children and spouses. Not only do we have observed sources of stigmatizations aimed at patients possibly leaving with Alzheimer’s disease, in relation with emotional reactions and either affiliation behavior, or social distancing from the family and social circle, but we have also observed factors of stigmatization leading to variations in patients’ quality of life. Amongst family caregivers, we have studied factors of stigmatization leading to changes in the associated depressive symptoms and the increased caregiver burden. With respect to the relationship induced, we have given attention to the moderating role of social support. Our results show that, among patients, the negative emotions and the social distancing behavior from social circle can be linked to the frequency of behavioral symptoms related to the depression. With respect to this observation, we show an variation in the patients’ quality of life according to the places they live in. At home, we have noted increased social distancing behavior from the social circle. Amongst the relatives caregivers, we have also noticed that social support has a moderating influence on the effects of negative emotions, the social distancing behavior from the social circle towards the patient, the symptoms and the burden of care felt by the caregivers. However, the social support exacerbates the relation between positive emotions among the relatives and the burden of care. This thesis gives us the opportunity to objectify the stigmatization process with respect to Alzheimer’s disease amongst patients and their relatives caregivers. Our results could open the way to specific communications promoting the necessity for social support in favor of the entire population concerned by Alzheimer’s disease.

La présente recherche documente le lien entre l'inconfort et l'agitation chez des personnes âgées atteintes de la démence de type Alzheimer. L'étude est réalisée auprès de 49 participants recrutés dans trois centres d'hébergement et de soins de longue durée. L'inconfort et l'agitation ont été évalués par des membres du personnel soignant de ces établissements connaissant bien les participants. Des analyses de régression multiple hiérarchiques contrôlant pour des caractéristiques des participants montrent que l'inconfort explique une part significative de la variance de l'agitation globale de même que de l'agitation physique non agressive et de l'agitation verbale. Les implications théoriques et pratiques de ces résultats sont discutées.

La solitude est un phénomène universel, d'ailleurs, certains disent que cela commence dès le moment de la naissance (Rokach, Matalon, Rokach & Safarov, 2007). Bien qu'elle soit vécue par tous les groupes d'âges, nous nous intéressons à la solitude ainsi qu'à l'isolement vécus négativement par les personnes âgées, plus particulièrement par les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer ou d'une affection connexe. Il nous apparaît pertinent de se pencher sur cette population vu les changements démographiques et l'augmentation des personnes atteintes. Dans le cadre de cette recherche, notre regard s'est posé sur un milieu novateur, la Maison Carpe Diem. Ce centre d'hébergement de petite taille est conçu pour offrir une alternative aux CHSLD, avec une philosophie tout à fait différente. Carpe Diem signifie"saisir le jour","mettre à profit le jour présent" (Poirier, 1997). L'approche Carpe Diem, constitue le fondement de toutes les actions, la façon de voir, les attitudes et même le langage utilisé (Société Alzheimer de la Mauricie, 2007). Dans la présente recherche, notre but est de développer nos connaissances au niveau des interventions susceptibles de diminuer l'isolement et la solitude des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer ou d'une affection connexe. Les objectifs spécifiques sont : 1) d'identifier, de décrire et d'analyser, d'après le point de vue des intervenantes et intervenants, les interventions implantées à la Maison Carpe Diem permettant de contrer l'isolement et la solitude, et 2) d'identifier, toujours selon le point de vue des intervenantes et intervenants, les retombées positives de ces interventions sur les personnes concernées par celles-ci. Afin de répondre à nos objectifs, nous avons opté pour une démarche qualitative exploratoire, comportant douze entrevues semi-dirigées auprès du personnel oeuvrant à la Maison Carpe Diem. Le canevas d'entrevue composé de questions ouvertes abordait les interventions dans des situations concrètes sous l'angle de la signification des actions, du contexte et des conséquences entourant ces actions. Les données recueillies ont été soumises à une analyse thématique, inspirée de la démarche de Miles & Huberman (2003). Les résultats recueillis dévoilent qu'il est possible d'agir sur l'isolement et la solitude des personnes atteintes par des interventions à plusieurs niveaux.La plupart de nos résultats mettent en valeur que le contexte influence grandement les interventions. L'approche Carpe Diem et ses composantes, telles que les valeurs et les principes de base, teinte et donne un sens aux diverses interventions. Notons que la plupart des interventions visent la prévention. Les interventions faites directement auprès des personnes atteintes sont orientées vers le respect de la dignité, l'expression de soi et la continuité de la vie de la personne. Nous avons également découvert toute l'importance qu'a la collaboration avec les proches. Ces derniers sont des experts de la personne atteinte et cela permet d'individualiser davantage l'intervention. L'implication et la participation des proches contribuent à diminuer la solitude et l'isolement des personnes atteintes et parfois même celle des proches. D'autres interventions sont faites à un niveau plus large, soit auprès de la communauté. Les intervenants de la MCD mentionnent la nécessité d'intervenir sur la méconnaissance et les peurs face à la maladie. Par la sensibilisation et les conférences, ils tentent de démystifier la maladie et favoriser les contacts entre les personnes atteintes et non atteintes. Enfin, la dernière découverte de cette étude concerne la réflexivité des intervenants. Celle-ci permet d'aller plus loin dans les interventions, d'agir de façon adaptée à chaque situation et de manière à vraiment s'intéresser aux besoins de la personne visée par l'intervention.

L’efficacité du soutien professionnel apporté aux aidants de personnes atteintes d’une démence de type Alzheimer (DTA) est un enjeu crucial de l’organisation des services de santé et des services sociaux au Québec (Bergman, 2009). Plusieurs composantes du bien-être, telles que le sentiment de fardeau, les symptômes dépressifs ou anxieux et le sentiment d’efficacité personnelle, seraient particulièrement touchées chez ces aidants (Dura, Stukenberg, & Kiecolt-Glaser, 1991, Pinquart & Sörensen, 2003). Afin de soutenir les aidants dans leur rôle, des programmes d’interventions, comme le counseling individuel proposé par Adam, Quittre et Salmon (2009), présentent des pistes intéressantes. Un plan de recherche quantitatif à cas uniques de type ABACA et ABA a été adopté de façon à effectuer des comparaisons intra-individuelles. Les études de cas uniques réalisées décrivent trois types de soutien chez quatre aidantes d’une personne atteinte de la maladie d’Alzheimer : la participation à un groupe de soutien pour les aidants seulement, la participation à une intervention de counseling individuel seulement et la participation à une intervention combinée (intervention de groupe suivie d’une intervention individuelle). La structure du counseling proposé est basée sur une démarche de résolution de problèmes à laquelle sont ajoutées des stratégies thérapeutiques cognitives et comportementales de la thérapie d’acceptation et d’engagement (ACT). Les aidantes ont été évaluées à leur entrée dans chacune des conditions à l’étude et à la terminaison de celle-ci. Les données recueillies ont été soumises à des analyses et ont été interprétées en fonction d’un seuil-critère. Il était attendu : (1) que l’intervention individuelle permette d’observer une amélioration du bien-être (à une majorité de ses composantes), (2) que l’intervention combinée permette d’observer une amélioration du bien-être (à une majorité de ses composantes), (3) que l’intervention individuelle permette d’observer une plus grande amélioration du bien-être (4) et que l’intervention de groupe permette uniquement d’observer une diminution du sentiment de fardeau et une augmentation du niveau de connaissances. Il a été possible d’observer que l’intervention individuelle et que l’intervention combinée ont semblé favoriser une amélioration du bien-être (à la majorité des indicateurs). De plus, l’intervention individuelle a semblé favoriser davantage le bien-être en comparaison à la phase des rencontres de groupe, particulièrement au sein du programme combiné. Les rencontres de groupe de soutien ont semblé favoriser un nombre plus grand d’améliorations que prévu. Les résultats semblent appuyer la nécessité de développer des programmes d’intervention individuels personnalisés afin de soutenir les aidantes d’une personne atteinte de DTA. Enfin, malgré les limites de l’étude, celle-ci semble suggérer que le counseling individuel peut être efficace pour protéger le bien-être des aidantes même si le suivi est de courte durée.

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative progressive et irréversible. Une étape précoce de la MA est la relâche neuronale excessive du peptide amyloïde-[bêta] (A[bêta]), qui s'accumule dans le cerveau, s'assemble et se dépose sous forme de plaques A[bêta] insolubles et neurotoxiques. L'A[bêta] est produit suite au clivage amyloïdogénique de la protéine APP, effectué par les sécrétases [bêta] et [gamma] au niveau des endosomes. Il est bien connu que le trafic intracellulaire de l'APP affecte son clivage. L'étude du trafic intracellulaire de cette protéine est donc cruciale pour comprendre ce qui régit la production d'A[bêta]. Certains membres de la famille des récepteurs de lipoprotéines de faibles densités (LDLR), dont SorLA/LR11, interagissent avec l'APP et modulent son clivage en régulant son trafic et/ou en s'associant avec les sécrétases. LRP10, un nouveau membre peu connu des LDLR, trafique entre le Golgi et les endosomes, tout comme SorLA/LR11. Conséquemment, nous avons émis l'hypothèse selon laquelle LRP10 serait un nouveau récepteur de la protéine APP, impliqué dans la régulation du trafic et du clivage de cette dernière ainsi que dans la relâche d'A[bêta]. Nos résultats démontrent que LRP10 et la protéine APP colocalisent au TGN (trans-Golgi network ) et interagissent de façon directe.La surexpression stable de LRP10 dans les cellules de neuroblastome humain SH-SY5Y, provoque une accumulation de la forme mature de l'APP, ainsi qu'une diminution de son clivage et de la production d'A[bêta].La déplétion de LRP10, par la technique d'ARN interférant, provoque l'augmentation de la production d'A[bêta]. De plus, l'expression d'un mutant de LRP10, redistribué aux endosomes précoces, induit la redistribution intracellulaire de l'APP au niveau de ces mêmes endosomes dans les cellules HeLa et SH-SY5Y, tel qu'observé en microscopie confocale.La surexpression stable du mutant de LRP10 dans les SH-SY5Y a aussi démontré une augmentation du clivage amyloïdogénique de l'APP normalement effectué aux endosomes et donc une augmentation de la production d'A[bêta]. Enfin, la comparaison des niveaux d'expression protéique de LRP10 retrouvés dans le cortex frontal et l'hippocampe de cerveaux de patients âgés sains ou atteints de la MA, révèle que l'expression de LRP10 est réduit dans le cerveau des patients atteints de la MA. En conclusion, LRP10 est un nouveau récepteur de l'APP participant à son triage entre le TGN et les endosomes, protégeant ainsi l'APP du clivage amyloïdogénique et de l'accumulation d'A[bêta]. Ainsi, la réduction de l'expression de LRP10 dans le cerveau pourrait augmenter la production de l'A[bêta] et représenter un facteur de risque dans la MA.