OBJECTIFS : 1) Déterminer si une exposition à une demande psychologique élevée et une faible latitude décisionnelle augmente le risque de récidive d'événements coronariens (décès par maladie coronarienne, infarctus du myocarde (IM) et angine instable) sur une période de 5,9 ans chez des travailleurs ayant eu un premier IM; 2) Déterminer si les propriétés psychométriques des échelles du modèle « déséquilibre efforts-reconnaissance » au travail peuvent être reproduites dans cette population; et 3) Déterminer si le déséquilibre « efforts-reconnaissance » et ses composantes augmentent le risque de récidive d'événements coronariens sur une période de 4,6 ans dans cette population. METHODES : Une étude prospective de 5,9 années a été réalisée auprès de 972 hommes et femmes de 35 à 59 ans qui sont retournés à un travail rémunéré après un premier IM. Les participants ont été interrogés 6 semaines (en 1996-98), 2 ans (1998-2000) et 6 ans (2003-05) après leur retour au travail. La demande psychologique, la latitude décisionnelle et le déséquilibre « efforts-reconnaissance » ont été mesurés à l'aide des questionnaires de Karasek et de Siegrist. Les propriétés psychométriques des échelles du modèle déséquilibre « efforts-reconnaissance » ont été évaluées à l'aide des données de la seconde entrevue (1998-2000). RESULTATS : L'exposition chronique à une demande psychologique élevée et à une faible latitude décisionnelle était associée à un risque accru de récidive d'événements coronariens (risque relatif [RR] ajusté =1,61; intervalle de confiance [IC] à 95%= 1,00- 2,59), et ce indépendamment des autres facteurs de risque. Les qualités psychométriques des échelles du modèle déséquilibre «efforts-reconnaissance» ont été reproduites et supportent sa validité. Le déséquilibre «efforts-reconnaissance» de même qu'une faible reconnaissance étaient associés à un risque accru de récidive d'événements coronariens (RR ajusté=l,55; IC=0,96-2,49 et 2,01; IC=l,31-3,07). Ces associations étaient atténuées après ajustement pour les facteurs médiateurs potentiels. Les associations observées étaient plus marquées chez les femmes que chez les hommes. CONCLUSION : L'exposition à des contraintes psychosociales au travail entraîne un risque accru de récidive d'événements coronariens chez des travailleurs ayant eu un premier IM. / OBJECTIVES : 1) To determine whether job strain (high psychological demands and low decision latitude) increases the risk of recurrent coronary heart disease (CHD) events (fatal CIID, non-fatal myocardial infarction (Ml) and unstable angina) on a 5.9 year-period among workers who returned to work after a first MI; 2) To determine whether the psychometric properties of the effort-reward imbalance (ERI) at work scales could be replicated in this population; and 3) To determine whether ERI at work and the ERI components increase the risk of recurrent CHD on a 4.6-year period in this population. METHODS: A 5.9-year prospective study was conducted among 972 men and women aged 35-59 years who returned to work after a first MI. Participants were interviewed 6 weeks (1996-98) then 2 (1998-2000) and 6 years (2003-05) after their return to work. Psychological demands, decision latitude, ERI and its components were measured with the Karasek and Siegrist questionnaires. Chronic job strain exposure was defined as high psychological demands and low decision latitude at both first two interviews. The psychometric properties of the ERI scales were evaluated using data from the second interview (1998-2000). RESULTS: Chronic job strain was associated with an increased risk of recurrent CHD (adjusted hazard ratio [HR], 1.61; 95% CI, 1.00-2.59), independently of other risk factors. The psychometric properties of the effort-reward imbalance (ERI) model scales were reproduced and support its validity. ERI and low reward were associated with recurrent CHD (respective adjusted HR= 1.55, 95% Cl: 0.96, 2.49 and 2.01, 95% Cl: 1.31, 3.07). These associations were attenuated after additional adjustment for potential mediators. The associations tended to be stronger among women than men. CONCLUSION: Exposure to psychosocial factors at work increases the risk of recurrent CHD among workers who returned to work after a first IM

L’aquaculture est à la base de l’alimentation de nombreux pays orientaux où la demande croît constamment. Afin de répondre aux besoins alimentaires de la population, les aquaculteurs doivent souvent élever le poisson dans des conditions extrêmes et stressantes pour l’animal. Conséquemment, le système immunitaire des poissons est diminué et les infections bactériennes deviennent fréquentes. Plusieurs traitements antibactériens sont à la disposition des aquaculteurs, mais ceux-ci sont rarement souhaitables comme ils ont souvent une faible efficacité ou peuvent stresser davantage les individus élevés. Ainsi, l’investigation de nouveaux agents antibactériens potentiels est cruciale. La communauté scientifique s’est éveillée dans les dernières années aux propriétés antibactériennes, antifongiques et antivirales des huiles essentielles et de leurs composantes. Dans la présente étude, neuf composantes retrouvées dans différentes huiles essentielles ont été évaluées face à quatre des agents pathogènes les plus répandus en aquaculture, soit Aeromonas salmonicida, Flavobacterium columnare, Streptococcus iniae et Vibrio parahaemolyticus. La concentration minimale inhibitrice des neuf molécules a été déterminée, démontrant la cinnamaldéhyde comme étant le meilleur agent antibactérien parmi celles-ci. Des combinaisons de molécules ayant inhibé la croissance bactérienne n’ont pas démontré d’effet synergique lorsque combinées ensemble. La microscopie électronique à transmission a été utilisée pour observer les altérations visibles de la membrane bactérienne et des structures extracellulaires chez S. iniae après exposition à la cinnamaldéhyde. Aucune différence visible n’était observable entre les bactéries exposées et non exposées à la cinnamaldéhyde. La capacité de la cinnamaldéhyde à inhiber la formation de biofilm a été évaluée par coloration au cristal violet. Les résultats observés suggèrent que cette molécule peut affecter négativement la formation de biofilm de certaines bactéries à l’étude. À la lumière des résultats de cette étude, la cinnamaldéhyde semble être un agent antibactérien d’intérêt dans le traitement ou la prévention d’infections bactériennes en aquaculture.

L’un des principaux obstacles en psychiatrie est qu’il est difficile d’avoir accès directement au cerveau pour l’étudier et mieux comprendre la pathobiologie des maladies mentales. Il importe donc de développer des nouvelles approches pour investiguer indirectement les fonctions cérébrales. Puisque la rétine fait partie du système nerveux central, il a été suggéré que les fonctions rétiniennes mesurées par l’électrorétinographie (ERG) pourraient refléter les désordres neurochimiques retrouvés dans les troubles mentaux. En fait, plusieurs études ont démontré la présence d’anomalies de l’ERG qui pourraient servir de biomarqueurs chez des personnes atteintes ou à risque de troubles psychiatriques, dont le trouble affectif saisonnier (TAS) et la schizophrénie. Cependant, l’origine de ces anomalies demeure inconnue et l’objectif principal de cette thèse est d’explorer les origines moléculaires potentielles de ces déficits, et ce, grâce à des modèles animaux de maladies psychiatriques ou à l’utilisation d’un agent pharmacologique. De par leur implication reconnue dans les maladies psychiatriques, les molécules ciblées dans cette thèse sont la mélatonine, la dopamine centrale, la sérotonine centrale et la glycogène synthase kinase-3 (GSK3). La première étude de cette thèse démontre qu’un débalancement dans la sécrétion de mélatonine serait partiellement à l’origine des anomalies de l’ERG observées dans le TAS. Or, la deuxième étude de cette thèse vient compléter la précédente et démontre qu’il est plus probable que les anomalies de l’ERG retrouvées dans le TAS découlent d’une dysfonction de la neurotransmission sérotoninergique centrale et dopaminergique centrale qu’une altération dans la biodisponibilité des récepteurs dopaminergiques D1R et D2R. Ces études permettent de proposer un modèle multifactoriel qui expliquerait l’origine des anomalies de l’ERG observées dans le TAS. Quant à la troisième étude de cette thèse, elle démontre que la surexpression de GSK3, qui est un facteur de risque pour la schizophrénie et le trouble bipolaire, provoque la même anomalie de l’ERG que celle qui est observée chez les enfants à haut risque de développer l’une de ces maladies. Enfin, la quatrième étude démontre que GSK3 joue un rôle primordial dans la régulation de l’horloge biologique. En somme, cette thèse démontre que l’ERG s’avère un outil prometteur pour la recherche en psychiatrie. / One of the major obstacles in psychiatry is the difficult access to the functioning brain to better understand the biological underpinning of brain disorders. There is a need to develop new approaches to study the neurological functions indirectly. Since the retina is part of the central nervous system, it had been suggested that retinal functions, as measured with the electroretinogram (ERG), may reflect the central dysfunctions reported in psychiatric disorders. In fact, several ERG anomalies, which may serve as biomarkers, have been observed in people with or at risk of psychiatric disorders, such as seasonal affective disorder (SAD) and schizophrenia. However, the origins of these ERG anomalies remain elusive and the goal of this thesis is to explore the potential molecular underpinning of these ERG deficits with animal models of psychiatric disorders or the use of a pharmacological agent. Because of their well-described involvement in psychiatric disorders, the targeted molecules of the experiments presented in this thesis are melatonin, central dopamine, central serotonin and glycogen synthase kinase-3 (GSK3). The first study demonstrates that a dysfunction in melatonin secretion may partially be involved in the ERG anomalies observed in people with SAD. The second study is a complement of the first one and reports that impairments in central serotonin and central dopamine neurotransmission are more likely to be involved in the ERG anomalies observed in patients with SAD than changes in the retinal bioavailability of dopamine receptors D1R and D2R. A multifactorial model of the ERG anomalies in people with SAD has been proposed according to the findings of these two previous studies. Moreover, the third study demonstrates that GSK3 overexpression, which is a risk factor for schizophrenia and bipolar disorder, replicates the ERG anomaly reported in offspring at high genetic risk for these disorders. Finally, the fourth study demonstrates that GSK3 plays an important role in regulating the biological clock. Overall, this thesis suggests that ERG measurements represent a useful tool in psychiatric research.

L’obésité est une comorbidité de plus en plus fréquent dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). À l’instar des autres maladies chroniques, les études épidémiologiques ont mis en évidence que les patients MPOC avec un surpoids ou une obésité vivent plus longtemps que les patients de poids normal. L’objectif de l’étude est donc de d’évaluer l’impact de la composition corporelle mesurée par tomodensitométrie axiale commandée par ordinateur (TACO) sur la fonction pulmonaire, la capacité fonctionnelle et la survenue d’évènements cliniques tels que les exacerbations et la mortalité chez les patients atteints d’une MPOC. Au terme de l’étude, nous avons constaté que, pour un même indice de masse corporelle (IMC), les patients ayant une MPOC ont plus de tissus gras viscéral et sous-cutané, moins de masse musculaire et une plus grande infiltration graisseuse au niveau du muscle que le groupe témoin. Ces altérations de la composition corporelle s’accentuent avec l’augmentation de la sévérité de la maladie. Ainsi, une plus grande quantité de graisse ectopique et un plus faible volume musculaire sont associés à une capacité fonctionnelle plus faible en plus de réduire la qualité de vie. / Obesity is a phenomenon increasingly common in COPD. Like in other chronic diseases, epidemiological studies have reported the paradoxical observation that COPD patients with overweight or obesity live longer than normal weight patients. The objective of this study is to measure body composition by using a very precise method, the computer controlled axial tomography (CT-scan), and to assess its impact on lung function, functional capacity and the prevalence of clinical outcomes such as exacerbations and mortality in patients with COPD. At the end of the study, we found that, for a same body mass index (BMI), COPD patients have more visceral and subcutaneous adipose tissue, less muscle mass and a lower muscle attenuation than the control group. These alterations in body composition increase with disease severity. Thus, a greater amount of ectopic fat and lower muscle volume are associated with lower functional capacity and reduce the quality of life.

Les personnes avec maladie cardiaque (MC) font souvent face à un double défi. La morbidité associée à la maladie cardiaque et l’âge avancé de la plupart des patients peuvent créer un obstacle à la participation à des activités physiques à un niveau suffisant d'effort physique (au moins 20 minutes au minimum de 50 % de la consommation maximale en oxygène). L’entraînement aquatique a été suggéré comme une alternative possible, étant donné que la pression hydrostatique peut modifier certains paramètres hémodynamiques chez les participants sains et potentiellement augmenter la capacité d’exercice chez les patients avec MC. L’arrivée du vélo aquatique stationnaire (VAS) au Canada, en tant qu’équipement d’entraînement aquatique, pourrait fournir un outil supplémentaire permettant aux patients avec MC d’atteindre un niveau d’activité physique significatif, améliorant ainsi leur condition physique et réduire le risque d'un second évènement cardiaque. Cependant, les effets cardiorespiratoires aigus de l’exercice sur VAS et de l’immersion dans l’eau demeurent peu connus, en particulier chez les personnes âgées avec MC. L’objectif principal de cette thèse était d’évaluer les réponses cardiovasculaires et respiratoires aiguës à l’exercice sur VAS, à différents niveaux d’immersion, chez des participants sains et des patients avec MC. De plus, les effets de l’immersion sur la variabilité du rythme cardiaque (VRC) ont été évalués chez ces deux groupes de participants. La consommation d’oxygène, la fréquence cardiaque, le patron ventilatoire adopté ainsi que la réponse ventilatoire rapide (phase 1 de la réponse ventilatoire) ont été évalués lors d’une série d’augmentation d’intensité de travail pendant que les participants pédalaient sur VAS immergés aux mollets, aux hanches et à l’apophyse xiphoïde. De plus, les variables spectrales et temporelles de la variabilité du rythme cardiaque (VRC) ont été investiguées au repos en position allongée sur terrain sec, debout sur terrain sec et debout en immersion au niveau de l’apophyse xiphoïde. Les résultats de ces recherches ont démontré que le VAS permet de quantifier plus précisément l'effort dans l'eau. L’effet hydrostatique, lors d’un exercice sur VAS, semble être bénéfique pour les patients avec MC en allégeant leurs efforts sous-maximaux et en augmentant leur capacité cardiorespiratoire maximale lors de l'immersion au niveau des hanches. Bien que pédaler sur un VAS en immersion au niveau de l’apophyse xiphoïde impose une charge supplémentaire sur le débit ventilatoire chez les patients avec MC, le seul effet sur la réponse ventilatoire à l’exercice est une réduction de la réponse ventilatoire rapide à l’exercice. Cet effet de délai transitoire de la réponse ventilatoire à l’exercice ne devrait pas être une contre-indication pour les personnes avec MC à participer à cette modalité d’entraînement. Les patients avec MC ont démontré des adaptations bénéfiques de la VRC similaires aux participants sains lors de l’immersion au niveau de l’apophyse xiphoïde, en position debout au repos, d’une durée de seulement 10 minutes. En conclusion, les réponses cardiorespiratoires et ventilatoires à l’exercice sur VAS, en immersion au niveau de hanches et de l’apophyse xiphoïde, sont similaires chez les personnes âgées saines et les patients avec MC. Ces études ont permis de mettre en évidence le VAS comme un outil supplémentaire valable en réadaptation cardiaque. / Patients with heart disease (HD) often face a double challenge. The morbidity associated with heart disease and the advanced age of most patients can create a barrier to participation in physical activity to a sufficient level of physical effort (at least 20 minutes at a minimum of 50% of maximum oxygen consumption). Aquatic training has been suggested as a possible alternative, as the hydrostatic pressure can change some hemodynamic parameters in healthy participants and potentially increase the exercise capacity in patients with HD. The arrival of the water stationary bike (WSB) in Canada, as an aquatic training equipment, gives hope for an additional tool to allow participants with HD to regain a satisfactory physical condition and thus reducing the risk of a second cardiac event. However, acute cardiorespiratory responses to immersion in the water and to exercising on a WSB remain unknown, particularly among the elderly with HD. The objectives of this thesis were to compare the acute cardiovascular and respiratory responses to exercise on a WSB, at different immersion levels as well as on land, in healthy and HD participants. During an incremental test, oxygen consumption, heart rate, ventilatory pattern adopted, as well as phase 1 ventilation and steady-state ventilation responses to a series of increasing workloads were measured while participants pedaled immersed to the calf, hips and xiphoid process on a WSB. Spectral and temporal parameters of heart rate variability (HRV) were also investigated at rest in supine position on dryland, upright on dryland and upright in water at the xiphoid process. The results of these studies demonstrate that using a WSB allows better control of factors that may affect the accurate quantification of the intensity of effort in water. HD participants seem to benefit from the hydrostatic effect during cycling on a WSB by allowing them to alleviate their submaximal efforts and increasing their maximal cardiorespiratory capacity during hips immersion. Although exercising on a WSB immersed to the xiphoid process imposes a supplementary workload on the ventilatory flow in HD participants, the only effect on the respiratory response to exercise was a reduction in the fast drive to breathe. This transient effect on the respiratory response to exercise should not be a contraindication for HD individuals to participate in this training modality. Patients with HD have demonstrated similar beneficial adaptations of HRV as healthy participants, during immersion at the xiphoid process, in a standing position at rest, for a period of only 10 minutes. In conclusion, the cardiorespiratory and ventilatory responses to exercise on a WSB, in immersion at the levels of hips and xiphoid process, in healthy elderly and patients with HD are similar. These studies helped to highlight the utility of the WSB as a valuable additional tool in cardiac rehabilitation.

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est caractérisée par une obstruction bronchique irréversible et progressive. L'atrophie musculaire périphérique est fréquente dans la MPOC et a un impact négatif sur la qualité de vie, la capacité fonctionnelle et la survie des sujets atteints. Un déficit dans la régénération du tissu musculaire pourrait contribuer au développement de l'atrophie musculaire, mais n'a jamais été directement évalué chez les sujets ayant une MPOC. La maintenance et la réparation du tissu musculaire sont du ressort des cellules satellites. Un nombre insuffisant de cellules satellites combinés ou non à un processus déficient de multiplication et de différenciation pourrait altérer la capacité du tissu musculaire à récupérer adéquatement à la suite d'un exercice physique ou d'un dommage musculaire. Nous proposons l'hypothèse que le potentiel de régénération musculaire est déficient chez les patients ayant une MPOC comparativement à des sujets sains d'âge similaire, contribuant ainsi au développement de l'atrophie musculaire observée chez ceux-ci. Pour vérifier cette hypothèse, un modèle de culture cellulaire primaire obtenu à partir d'échantillons musculaires a dû être développé. Ce projet permettra pour la première fois de mettre en culture et de caractériser les cellules satellites musculaires provenant de biopsies de patients ayant une MPOC. et d'évaluer leur potentiel de régénération. De plus, ce modèle pourra être utilisé pour répondre à différentes questions associées à la signalisation musculaire propre à la MPOC.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / Thèse en cotutelle : « Université Laval, Québec, Canada, Philosophiæ doctor (Ph. D.) et Universidad de La Rioja Logrono, Espagne » / Les antibiotiques ont été largement utilisés comme promoteurs de croissance et prophylactiques pour prévenir les maladies dans l'élevage de volailles. En raison de l'urgence de la prévention de la propagation des bactéries multirésistantes, de nombreux gouvernements ont interdit leur utilisation comme facteurs de croissance. Malheureusement, ces mesures ne sont pas universellement appliquées et, comme effet secondaire, l'incidence des infections à Clostridium perfringens associées à l'entérite nécrotique (EN) a augmenté dans les pays où elles ont été interdites. En outre, des C. perfringens résistants apparaissent, mais comme ce microorganisme ne fait pas l'objet de programmes de surveillance, davantage d'informations sont nécessaires pour comprendre pleinement son profil de résistance. Tout cela souligne la nécessité de rechercher et de mettre en œuvre de nouvelles approches pour éviter l'utilisation d'antibiotiques chez les volailles. Les bactéries productrices de bactériocines (BAC+), capables d'inhiber la croissance de C. perfringens, constituent une bonne approche. Les entérocoques se caractérisent par la production de bactériocines (entérocines) et peuvent donc être utilisés à cette fin. Cependant, ces genres contiennent souvent des facteurs de virulence et des mécanismes de résistance aux antibiotiques. Par conséquent, en raison de leur dualité en tant que pathogènes commensaux et opportunistes, une caractérisation plus approfondie de ces bactéries est nécessaire. C'est pourquoi l'utilisation de leurs entérocines pourrait être une approche encore meilleure et plus réaliste. Cette thèse tente de répondre à cette question en développant trois objectifs principaux. Le premier objectif était de caractériser au niveau génomique une collection d'isolats de C. perfringens provenant de volailles touchées par la NE. À cette fin, vingt isolats ont été caractérisés par séquençage du génome entier (WGS) et les données relatives à leur résistome, virulome, plasmidome, gènes de toxines et typage de séquences multilocus ont été analysés. Les résultats ont montré que les gènes tet (associés à la résistance à la tétracycline) étaient les gènes de résistance les plus fréquemment détectés et, fait intéressant, deux isolats portaient le gène erm (T) associé à la résistance à l'érythromycine, qui n'a été signalé que chez d'autres bactéries Gram-positifs. Douze des isolats ont été toxinotypés comme étant de type A et sept comme étant de type G. D'autres facteurs de virulence codant pour des hyaluronases et des sialidases, ainsi que des plasmides, ont été fréquemment détectés. Les types de séquences ont révélé une grande variabilité des isolats et de nouvelles combinaisons alléliques ont été trouvées. Parmi les isolats, C. perfringens MLG7307 présentait des caractéristiques uniques, même en l'absence du gène conservateur colA, ce qui suggère que cet isolat pourrait appartenir à une nouvelle classification. Dans l'ensemble, les résultats obtenus permettent de mieux comprendre les caractéristiques génomiques de C. perfringens et de mieux appréhender ce pathogène. Le deuxième objectif était de cribler et de caractériser les souches d'entérocoques d'origine avicole ayant une activité antimicrobienne contre C. perfringens. À cette fin, une collection de 251 entérocoques provenant de volailles a été criblée pour son activité antimicrobienne contre la collection de C. perfringens et des BAC+ ont été sélectionnées pour effectuer une analyse WGS en termes de profil de résistance aux antimicrobiens, de virulence, de plasmidome et de typage de séquences multilocus. Selon les résultats obtenus, des entérocoques potentiellement inoffensifs ont été sélectionnés pour tester la survie digestive dans les conditions de la volaille. Parmi tous les entérocoques, E. faecium X2893 et X2906 étaient les candidats les plus prometteurs pour des études ultérieures en tant que cultures protectrices pour l'élevage de volailles. Les deux souches appartiennent au type de séquence ST722, portent les gènes codant pour l'entérocine A et l'entérocine B, n'ont pas de gènes de résistance acquis, ne portent pas de plasmides, portent le gène acm impliqué dans la colonisation de l'hôte et ont montré des taux de survie élevés dans des conditions digestives in vitro chez la volaille. Ils sont donc de bons candidats pour être utilisés comme cultures protectrices dans des études à venir. Le dernier objectif était de produire et de purifier des entérocines ayant une activité contre la collection de C. perfringens et d'autres bactéries pathogènes pour la volaille. Les entérocines A, B, P, SEK4 et L50 ont été obtenues par synthèse peptidique en phase solide assistée par micro-ondes et leur activité antimicrobienne a été évaluée contre la collection de C. perfringens et d'autres bactéries pertinentes. Des combinaisons de ces entérocines, en fonction de leurs mécanismes d'action, ont été évaluées pour obtenir une synergie. Les résultats ont montré que les deux peptides de L50 étaient les plus actifs contre C. perfringens, L50A étant plus actif. Ces peptides ont également montré le spectre le plus large, étant actifs même contre Campylobacter coli ATCC 33559 et Pseudomonas aeruginosa ATCC 27855. Toutes les combinaisons testées ont montré une synergie ou une synergie partielle. Cette étude renforce l'idée d'utiliser les entérocines seules et en combinaisons synergiques pour inhiber la croissance de C. perfringens et d'autres agents pathogènes comme une alternative prometteuse aux antibiotiques dans le secteur de la volaille. En conclusion, l'utilisation d'entérocoques BAC+, et en particulier de leurs entérocines, représente une alternative très intéressante aux antibiotiques dans le secteur de la volaille. D'autres perspectives sur ce sujet pourraient inclure l'optimisation de la production d'entérocines et des études plus détaillées (toxicité, dégradation enzymatique, etc.), afin de s'assurer que leur utilisation est sûre. Les prochaines étapes pourraient également inclure des modèles d'infection in vivo afin d'évaluer leur efficacité dans la prévention de l'infection par C. perfringens. / Antibiotics have been widely used in therapeutic, prophylaxis and growth promotion in poultry farming. Due to the urgency of preventing the spread of multi-drug resistant bacteria, many governments have banned the use of antibiotics for growth promotion and are calling for a general reduction of these agents in food production, requiring alternatives to preserve human and animal health. Clostridium perfringens infections associated with necrotic enteritis (NE) are one of the major threats of the poultry sector. Antibiotic resistance in C. perfringens is emerging, but as this microorganism is not subject to surveillance programmes, more information is needed to fully understand its antibiotic resistance profile. All this underlines the need to deepen in the control of NE associated to C. perfringens in the poultry sector reducing the use of antibiotics. Bacteriocin-producing (BAC+) bacteria, capable of inhibiting the growth of C. perfringens provide a good approach. Enterococci are characterized by the production of bacteriocins (enterocins) and can therefore be used for this purpose. However, these genera often contain virulence factors and antibiotic resistance mechanisms. Hence, due to their duality as commensal and opportunistic pathogen, a deep characterisation of these BAC+ enterococci is required. For this reason, the use of their enterocins instead could be an even better and more realistic approach. This thesis attempts to address this issue through the development of three main objectives. The first objective was to characterise at the genomic level a collection of C. perfringens isolates from poultry affected by NE. To this end, twenty isolates were characterised by whole genome sequencing (WGS) and data on their resistome, virulome, plasmidome, toxin genes and multilocus sequence typing were analysed. The results showed that the tet genes (associated with tetracycline resistance) were the most common resistance genes detected and, interestingly, two isolates carried the erm(T) gene associated with erythromycin resistance, which has only been reported in other Gram-positive bacteria. Twelve of the isolates were toxinotyped as type A and seven as type G. Other virulence factors encoding hyaluronases and sialidases and plasmids, were frequently detected. Identified sequence types revealed a high variability of the isolates and new allelic combinations were found. Among the isolates, C. perfringens MLG7307 showed unique characteristics, even lacking the housekeeping gene colA, suggesting that this isolate could belong to a newspecies/variant. Overall, the results obtained provide insights into the genomic characteristics of C. perfringens and a better understanding of this pathogen. The second objective was to screen and characterise for safety enterococcal strains of poultry origin with antimicrobial activity against C. perfringens. To this end, a collection of 251 enterococci from poultry was screened for antimicrobial activity against the C. perfringens collection and BAC+ strains were selected to perform WGS analysis in terms of the resistome, virulence, plasmidome and multilocus sequence typing. According to the results obtained, potentially harmless selected enterococci were also tested for digestive survival under poultry conditions. Among all enterococci, E. faecium X2893 and X2906 were the most promising candidates for further studies as protective cultures for poultry farming. Both strains belong to sequence type ST722, carry the genes encoding enterocin A and enterocin B, have no acquired resistance genes, do not carry plasmids, contain the acm gene involved in host colonisation and showed high survival rates under in vitro poultry digestive conditions. They are therefore good candidates for use as protective cultures in future studies. The last objective was to produce and purify enterocins with activity against the C. perfringens collection and other relevant bacterial poultry pathogens. Enterocins A, B, P, SEK4 and L50 were obtained by microwave- assisted solid-phase peptide synthesis and their antimicrobial activity was evaluated against the C. perfringens collection and other relevant bacteria. Combinations of these enterocins, according to their mechanisms of action, were evaluated to achieve synergy. The results showed that the two peptides from L50 were the most active against C. perfringens, with L50A being more active. These peptides also showed the broadest spectrum, being active even against Gram-negative Campylobacter coli ATCC 33559 and Pseudomonas aeruginosa ATCC 27855. All combinations tested showed synergy or partial synergy. This study strengthens the idea of using enterocins alone and in synergistic combinations to inhibit the growth of C. perfringens and other pathogens as a promising alternative to antibiotics in the poultry sector. In conclusion, the use of BAC+ enterococci, and especially their enterocins, represents a very attractive alternative to antibiotics in the poultry sector. Further perspectives on this topic could include the optimisation of enterocin production and more detailed studied (toxicity, enzymatic degradation, etc), to ensure that their use is safe. Also, next steps can includen vivo infection models to assess their efficacy in preventing C. perfringens infection in poultry production. / Los antibióticos se han utilizado ampliamente en terapéutica, profilaxis y como promotores del crecimiento en producción aviar. Dada la necesidad urgente de prevenir la propagación de bacterias multirresistentes, muchos gobiernos han prohibido su uso como promotores del crecimiento en producción animal, y urgen en la necesidad de reducir de forma general el uso de antibióticos en este sector, requiriendo alternativas para preservar la salud humana y animal. Las infecciones por Clostridium perfringens asociadas con enteritis necrótica (EN) han aumentado en los últimos años en el sector avicola y suponen un gran problema, que exige una vigilancia estrecha. La resistencia a antibióticos esta aumentando en C. perfringens, pero como este microorganismo no está sujeto a programas de vigilancia, se necesita más información para conocer a fondo su perfil de resistencia. Todo esto resalta la necesidad de investigar en el control de la EN asociada a C. perfringens, aplicando nuevos enfoques para reducir el uso de antibióticos en producción aviar. Las bacterias productoras de bacteriocinas (BAC+), capaces de inhibir el crecimiento de C. perfringens, suponen un buen enfoque. Los enterococos destacan por la producción de bacteriocinas (enterocinas) y, por tanto, pueden utilizarse con este fin. Sin embargo, con frecuencia los enterococos contienen factores de virulencia y mecanismos de resistencia a los antibióticos. De ahí que, debido a su dualidad como comensales y patógenos oportunistas, sea necesario caracterizarlos exhaustivamente. Así pues, el uso de sus enterocinas podría ser un enfoque aún mejor y más realista. Esta tesis intenta abordar esta problemática mediante el desarrollo de tres objetivos principales. El primer objetivo fue caracterizar a nivel genómico una colección de aislados de C. perfringens procedentes de aves de corral afectadas por NE. Para ello, se caracterizaron veinte cepas mediante secuenciación del genoma completo (WGS) y se analizaron datos sobre su resistoma, viruloma, plasmidoma, genes de toxinas y tipificación molecular. Los resultados mostraron que los genes tet (asociados a la resistencia a la tetraciclina) eran los más frecuentes y fue de interés la detección de dos aislados que portaban el gen erm(T), asociado a la resistencia a la eritromicina, que sólo se ha descrito previamente en otras bacterias Gram-positivas. Doce de los aislados fueron toxinotipados como tipo A y siete como tipo G. También se detectaron con frecuencia otros factores de virulencia que codifican hialuronasas y sialidasas, así como plásmidos. El tipado molecular reveló una gran variabilidad de los aislados, hallándose incluso nuevas combinaciones alélicas. Entre los aislados, C. perfringens MLG 7307 mostró características únicas, careciendo del gen « housekeeping » colA, lo que sugiere que podría pertenecer a una nueva especie/variedad. En su conjunto, los resultados obtenidos permiten conocer mejor las características genómicas de C. perfringens y profundizar en el estudio de este patógeno. El segundo objetivo fue caracterizar los enterococos de origen aviar con actividad antimicrobiana frente a C. perfringens para garantizar su seguridad. Para ello, se examinó la actividad antimicrobiana de una colección de 251 enterococos de origen aviar frente a la colección de C. perfringens y se seleccionaron cepas BAC+ para realizar análisis de secuenciación masiva (WGS) y determinar así su resistoma, viruloma, plasmidoma y realizar la tipificación molecular. Posteriormente, se analizó la supervivencia digestiva en condiciones aviares de los enterococos potencialmente inocuos seleccionados. De entre todos los enterococos, E. faecium X2893 y X2906 fueron los candidatos más prometedores para futuros estudios como cultivos protectores. Ambas cepas pertenecen al linaje ST722, son portadoras de los genes codificantes de la enterocina A y la enterocina B, no tienen genes de resistencia a antibióticos adquiridos, no portan plásmidos, poseen el gen acm implicado en la colonización del hospedador y mostraron elevadas tasas de supervivencia in vitro bajo condiciones digestivas aviares. Por lo tanto, son buenos candidatos para se utilizados como cultivos protectores en estudios posteriores. El último objetivo fue producir y purificar enterocinas con actividad antimicrobiana contra la colección de C. perfringens y otros patógenos relevantes. Las enterocinas A, B, P, SEK4 y L50 se obtuvieron mediante síntesis peptídica en fase sólida asistida por microondas y se evaluó su actividad antimicrobiana frente a la colección de C. perfringens y otros patógenos. Se evaluaron diferentes combinaciones de estas enterocinas, seleccionadas según sus mecanismos de acción, para lograr sinergias. Los resultados mostraron que los dos péptidos de la enterocina L50 eran los más activos contra C. perfringens, siendo L50A el más activo. Estos péptidos también mostraron el espectro más amplio, siendo activos incluso frente a las bacterias Gram-negativas Campylobacter coli ATCC 33559 y Pseudomonas aeruginosa ATCC 27855. Todas las combinaciones estudiadas mostraron sinergia o sinergia parcial. Este estudio consolida la idea de emplear enterocinas solas y en combinaciones sinérgicas para inhibir el crecimiento de C. perfringens y otros patógenos como alternativa prometedora a los antibióticos en el sector avícola. En conclusión, el uso de enterococos BAC+, y especialmente de sus enterocinas, representa una alternativa muy atractiva a los antibióticos en el sector avícola. Entre las perspectivas futuras sobre este tema podrían figurar la optimización de la producción de enterocinas y estudios más detallados (toxicidad, degradación enzimática, etc.), para garantizar que su uso sea seguro. Asimismo, los próximos pasos pueden incluir modelos de infección in vivo para evaluar su eficacia en la prevención de la infección por C. perfringens.

La tyrosinémie héréditaire de type 1 (TH1) est un désordre autosomique récessif causé par la déficience en fumarylacétoacétate hydrolase (FAH), la dernière enzyme du sentier catabolique de la tyrosine. Cette maladie métabolique sévère est caractérisée principalement par des dysfonctions hépatiques et rénales, dues à l’accumulation de métabolites toxiques. Par ailleurs, les dommages créés au niveau du foie peuvent mener jusqu’au développement d’un carcinome hépatocellulaire (CHC). Le seul traitement disponible est un apport quotidien en NTBC combiné avec une diète restrictive faible en tyrosine et phénylalanine. Alors que ce traitement augmente l’espérance de vie des patients, le risque de développer un CHC demeure. Les objectifs généraux du travail sont de définir les variations physiopathologiques du phénotype de la TH1 ainsi que les mécanismes moléculaires impliqués dans la transformation cellulaire et la progression de la dysfonction hépatique dans un modèle murin. Des souris fah-/- ont été soumises à une interruption du NTBC afin d’étudier l’implication des voies de signalisation à différentes étapes de la maladie. Le retrait du NTBC induit une dégénérescence des conditions physiologiques générales. L’analyse histologique a dévoilé une distorsion de la morphologie du foie avec des lésions hépatocellulaires accompagnées d’inflammation et de nodules stéatosiques. Les résultats d’immunobuvardage ont démontré une modulation progressive et chronique des voies de signalisation en réponse au stress et liées à la survie et la prolifération cellulaire. À ce stade, aucun cancer n’a été diagnostiqué, mais une importante activation des voies de signalisation du réticulum endoplasmique a été démontrée durant la progression de la TH1. Cette modulation peut jouer un rôle central lors de la dégénération des cellules hépatiques en créant un microenvironnement propice à l’éventuelle croissance et invasion du CHC. / Hereditary tyrosinemia type 1 (HT1) is an autosomal recessive disorder caused by deficiency of fumarylacetoacetate hydrolase (FAH), the last enzyme of the tyrosine catabolic pathway. This severe metabolic disease is mainly caracterized by liver and kidney dysfuntion, due to the accumulation of toxic metabolites. Moreover, injuries inflicted on the liver could lead to the development of hepatocellular carcinoma (HCC). Actually, the only treatment is a daily intake of NTBC combined with a restrictive diet low in tyrosine and phenylalanine. While this treatment increases the life expectancy of patients, the risk of developing HCC remains. The general objectives of this work are to determine the pathophysiological changes of the HT1 phenotype and the molecular mechanisms involved in cell transformation and progression of liver dysfunction in a mouse model. fah-/- mice were subjected to NTBC withdrawal to investigate the signaling pathways involved in various stages of the disease. The interruption of NTBC induced a degeneration of general physiological conditions. Histological analysis revealed a distortion of the liver’s morphology with hepatocellular lesions, inflammation and steatotic nodules. Western blotting results have shown a chronic and progressive modulation of signaling pathways related to cell survival and proliferation in response to stress. At this point, no cancer has been diagnosed, but a significant activation of the endoplasmic reticulum signaling pathways has been demonstrated during the progression of TH1. This modulation may play a central role in the degeneration of liver cells by creating a microenvironment suitable for future HCC growth and invasion.

Résumé Problématique. La spirométrie permet d’objectiver l'obstruction des voies aériennes, mais reste sous-utilisée en soins primaires. Objectifs. Nous avons évalué, chez des médecins de famille enseignants et des résidents en médecine familiale, leur intention de prescrire la spirométrie chez des patients chez qui ils suspectent une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) et celle d’en interpréter le résultat. Cette évaluation est fondée sur le cadre théorique proposé par Godin et al. pour l'étude des facteurs influençant le comportement des professionnels de la santé. Méthodes. Les participants à cette étude descriptive transversale ont été recrutés dans huit Unités de médecine familiale (UMFs) du réseau de l’Université Laval. Ils ont rempli un questionnaire autoadministré de 23 items mesurant leur intention de prescrire et d’interpréter les tests de spirométrie ainsi que certains déterminants de cette intention (croyances en ses capacités, croyances concernant les conséquences, influence sociale et norme morale). Les réponses à chacun des items du questionnaire ont été notées sur une échelle de Likert (score de 1 à 7) où un score plus élevé indiquait un plus grand accord avec l’énoncé. Résultats. Parmi les 284 médecins éligibles, 104 ont été inclus. Le score moyen ± écart type de l'intention des médecins de prescrire la spirométrie (6,6 ± 0,7) était plus élevé que celui d’en interpréter les résultats (5,8 ± 1,5). Les scores moyens de tous les déterminants de l’intention mesurés étaient également plus élevés pour la prescription que pour l’interprétation de la spirométrie. Conclusion. Les résultats suggèrent que les participants ont une très forte intention de prescrire la spirométrie. Même si l’intention d’en interpréter les résultats est positive, elle est plus faible que celle de prescrire le test. Des études supplémentaires seront nécessaires pour évaluer les barrières à l’interprétation des résultats de la spirométrie. / Background: Spirometry is the best test to demonstrate airway obstruction, but remains underused in primary care. Objectives: We assessed, among family medicine physician teachers and residents, their intention to prescribe spirometry in patients suspected of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and their intention to interpret spirometry results. This evaluation is based on the theoretical framework proposed by Godin et al. for the study of factors influencing healthcare professionals’ behaviors. Methods. Participants of this descriptive cross-sectional study were recruited in eight Family medicine units (FMUs) of Laval University’s net. They completed a 23-item self-administered questionnaire measuring their intention to prescribe and to interpret spirometry as well as some determinants of this intention (beliefs about capabilities, beliefs about consequences, social influence and moral norm). Answers to each of the items in the questionnaire were scored on a Likert scale (score 1 to 7) where a higher score indicated a greater agreement with the statement. Results. Of the 284 eligible physicians, 104 were included. The mean score ± standard deviation of physicians' intention to prescribe spirometry (6.6 ± 0.7) was higher than to interpret the results (5.8 ± 1.5). Mean scores for all determinants of intention measured were also higher for prescription than for interpretation of spirometry. Conclusion. The results suggest that participants have a very strong intention to prescribe spirometry. Although the intention to interpret the results is positive, it is weaker than for the prescription of the test. Further studies will be needed to assess the barriers of spirometry interpretation.

La maladie coronarienne est l’une des principales causes de mortalite dans le monde, la manifestation la plus connue etant l’infarctus du myocarde. Plus de 80 % des infarctus sont causes par la formation d’un thrombus occlusif dans une artere coronaire, decoulant de la destabilisation d’une plaque d’atherosclerose. Bien que la presence de facteurs de risque traditionnels majeurs (hypertension, diabete, dyslipidemie, tabagisme) augmente le risque coronarien, plus de 85 % des infarctus sont inexpliques par ceux-ci. L’atherosclerose, le mecanisme sous-jacent a la majorite des evenements coronariens, se caracterise par des depots de calcium, de tissu fibreux, ainsi que de lipides et de debris necrotiques, lesquels s’agglomerent pour former un noyau necrotique riche en lipides (LRNC) dans la paroi arterielle. Le LRNC est un determinant majeur de la vulnerabilite de l’atherosclerose etant associe a la survenue d’evenements coronariens. Les lipoproteines atherogenes sont tres impliquees dans le developpement du LRNC et sont influencees par plusieurs elements, dont l’adiposite viscerale. L’activite physique reduirait cette adiposite et pourrait egalement ralentir la progression de l’atherosclerose. Or, la relation entre l’atherosclerose et ces marqueurs cardiometaboliques est a clarifier. L’etude des arteres coronaires necessite des methodes d’imagerie invasives, peu applicables chez des sujets sains. Puisqu’il est suggere que l’atherosclerose est une maladie systemique, l’artere carotide representerait un temoin facilement accessible a l’imagerie par resonance magnetique, non invasive, et permettrait d’etudier ces relations. Les objectifs generaux de cette these sont de determiner si les mesures volumetriques du fardeau et des caracteristiques tissulaires de l’atherosclerose carotidienne sont associees au risque coronarien et de verifier leurs relations avec le gras visceral, les lipoproteines atherogenes et l’activite physique. D’abord, nous avons eclairci la relation entre l’atherosclerose carotidienne et coronarienne, montrant que les mesures volumetriques de l’atherosclerose carotidienne faisaient etat du risque coronarien. Ensuite, nous avons montre que les mesures cliniques de l’adiposite abdominale et des lipoproteines atherogenes, informant sur l’exces de gras visceral, amelioraient l’evaluation du risque en clinique et que l’inactivite physique et la progression du gras visceral etaient associees a l’evolution du LRNC dans les carotides. Enfin, nous avons etabli que l’amelioration de la condition cardiorespiratoire etait inversement associee a la progression de la proportion du LRNC dans les carotides. Nos travaux montrent donc que l’adiposite viscerale abdominale et la sedentarite affectent l’evolution de l’atherosclerose vulnerable, offrant des avenues de prevention tres prometteuses pour reduire l’incidence de la maladie coronarienne. / Coronary artery disease is one of the leading causes of mortality worldwide, myocardial infarction being the most common clinical manifestation. More than 80% of myocardial infarctions are caused by an occlusive thrombus in a coronary artery, resulting from the destabilization of an atherosclerotic plaque. Although the presence of traditional risk factors such as hypertension, diabetes, dyslipidemia and smoking increases the risk of coronary artery disease, more than 85% of myocardial infarction events remain unexplained by those risk factors. Atherosclerosis is characterized by an accumulation of calcium and fibrous tissue as well as necrotic and lipids debris, aggregated in a lipid-rich necrotic core (LRNC) within the artery wall. LRNC is a major determinant of atherosclerosis vulnerability, being associated with the occurrence of coronary events. Atherogenic lipoproteins are closely involved in the LRNC development, and are mediated through several mechanisms, but especially by visceral adiposity. Physical activity reduces the amount of visceral fat and the level of atherogenic lipoproteins, and may also slow atherosclerosis progression. However, the relationship between atherosclerosis characteristics and those cardiometabolic markers remains to be clarified. Imaging of coronary arteries requires invasive techniques, which are difficult to apply in otherwise healthy individuals. The carotid artery is easily accessible to magnetic resonance imaging, which is non-invasive, and may be used to study those relationships. The general objectives of this thesis are to determine whether volumetric measurements of carotid atherosclerosis burden and tissue features are associated with coronary risk, and if they are related to visceral adiposity, atherogenic lipoproteins and physical activity. First, we clarified the relationship between carotid and coronary atherosclerosis, and demonstrated that volumetric measurements of carotid atherosclerosis were good indicators of the clinical coronary risk. Then, we established that clinical measurements of visceral abdominal adiposity and atherogenic lipoproteins may improve risk evaluations by identifying individuals with high-risk atherosclerosis. We also demonstrated that physical inactivity and visceral abdominal adiposity progression are associated with the progression of the LRNC in the carotid artery. Finally, we observed that the improvement of cardiorespiratory fitness, generated by regular physical activity, is inversely associated with the change of LRNC proportion in the carotid artery. Our work therefore shows that physical inactivity and visceral abdominal adiposity are associated with the progression of high-risk atherosclerosis features, offering promising avenues to reduce the incidence of coronary artery disease.