Cette étude avait pour but de déterminer si le développement rapide d'une hyperhomocystéinémie chez le porcelet nouveau-né pouvait être atténué par un apport alimentaire exogène en nutriments impliqués directement dans le métabolisme de l'homocysteine (Hcy) en accélérant son élimination (pyridoxine, bétaïne) ou en limitant sa synthèse (creatine, choline). Huit porcelets de chaque portée ont été sélectionnés à la naissance avant l'ingestion du colostrum. Chacun des porcelets a reçu quotidiennement un des huit traitements alimentaires durant toute la durée de la lactation : 1) saline, 2) bétaine, 3) choline, 4) creatine, 5) pyridoxine, 6) traitements 2 et 5, 7) traitements 3 et 4, 8) traitements 2, 3, 4 et 5. Les porcelets ont été pesés et un prélèvement sanguin a été effectué aux jours 1, 7, 14 et 21 afin de déterminer la concentration plasmatique d'Hcy, de bétaïne, de choline, de creatine, de pyridoxine et de sarcosine. La combinaison de tous les traitements (traitement 8) a permis de diminuer le taux d'Hcy plasmatique de 23 % par rapport au traitement 1. Aucune différence significative sur le taux d'Hcy plasmatique n'a été observée avec les autres traitements alimentaires.

Candida albicans est un mycète pathogène opportuniste associé à des infections superficielles et systémiques, en particulier chez les individus immunologiquement ou médicalement compromis. C. albicans est notamment responsable de candidoses buccales et de stomatites prothétiques. De plus, les lésions buccales ulcéreuses (mucosites buccales) résultant de traitements de chimiothérapie et de radiothérapie sont sensibles aux infections secondaires à C. albicans. Ce mycète possède une multitude de facteurs de virulence lui permettant de coloniser l’hôte, de déjouer les défenses du système immunitaire et d’induire un phénomène inflammatoire. Actuellement traitées avec des antifongiques tels que le nystatin et le fluconazole, les infections à C. albicans sont de plus en plus difficiles à guérir, en raison de l’augmentation de la résistance du pathogène à ces molécules. Le but du projet de recherche consiste à évaluer dans un premier temps les effets de l’huile essentielle et des proanthocyanidines de cannelle sur la croissance et les principaux facteurs de virulence de C. albicans. En second lieu, les effets des mêmes composés sur les cellules épithéliales buccales ont été étudiés / Candida albicans is an opportunistic pathogenic fungus associated with superficial and systemic infections, particularly in immunologically or medically compromised individuals. C. albicans is particularly responsible for oral candidiasis and denture stomatitis. In addition, ulcerative oral lesions (oral mucositis) resulting from chemotherapy and radiotherapy treatments are susceptible to secondary infections by C. albicans. This fungus has a multitude of virulence factors allowing it to colonize the host, to counteract the defenses of the immune system and to induce an inflammatory response. Currently treated with antifungals such as nystatin and fluconazole, candidiasis infections are increasingly difficult to cure, due to the increased resistance of the pathogen to these molecules. The purpose of the research project was to evaluate the effects of cinnamon essential oil and proanthocyanidins on the growth and major virulence factors of C. albicans. Moreover, the effect of the same compounds on oral epithelial cells was investigated.

Une diminution de la différence alimentaire cations-anions (DACA) des rations distribuées aux vaches laitières avant le vêlage permet de prévenir l'hypocalcémie tant clinique, la fièvre vitulaire, que subclinique. Ce programme de doctorat visait à déterminer si l'utilisation de fourrages fertilisés avec du chlore est un moyen efficace d'y arriver. La première étude, qui consistait en une analyse statistique de données déjà publiées dans la littérature, a permis de mieux comprendre l'impact de la diminution de la DACA sur les vaches taries. Il a été possible de déterminer que les équations courtes de calcul de la DACA ont un lien plus étroit avec la fièvre vitulaire et le pH urinaire. De plus, la relation entre une diminution de DACA et la prise alimentaire a été confirmée. La deuxième et la troisième études étaient des expériences dans lesquelles des vaches taries recevaient dans un cas du foin à faible DACA et dans l'autre cas, de l'ensilage à faible DACA. Lors de comparaison avec un fourrage témoin ou un produit anionique, les fourrages à faible DACA ont démontré leur capacité à créer une acidose métabolique compensée, équivalente à celle obtenue avec un produit anionique. Toutefois, contrairement à l'autre produit anionique, le foin à faible DACA n'a pas eu d'impact sur la prise alimentaire des vaches. Finalement, la dernière étude visait à déterminer s'il y a un bénéfice à l'utilisation de tels fourrages pour une ferme laitière moyenne. Une modélisation de ferme laitière permettant l'optimisation du revenu net a montré qu'un foin à faible DACA qui permet une meilleure prise alimentaire comparativement à un autre produit anionique est rentable à utiliser peu importe la région. Sa production devrait être priorisée par rapport à son achat et, avec une plusvalue monétaire, son commerce serait intéressant économiquement. L' utilisation de fourrage à faible DACA représente donc une alternative intéressante aux produits anioniques habituels, tant d'un point de vue technique qu'économique.

La pourriture à sclérotes (Sclerotinia sclerotiorum) est l’une des maladies les plus importantes du soja qui cause des dégâts considérables au Canada en absence de lignées complètement résistantes. Grâce à la sélection génomique, il est possible de développer des lignées et cultivars dotés d’une résistance accrue à cet ascomycète. Mais avant tout, il est nécessaire d’identifier les régions génomiques responsables de la résistance, pour orienter les choix des sélectionneurs en ce qui a trait aux parents à employer pour les croisements, de même que pour pratiquer une sélection accélérée à l’aide de marqueurs moléculaires. Dans la présente étude, nous avons réalisé une étude d’association pangénomique (ou GWAS, de l’anglais Genome-Wide Association Study) pour identifier des locus de caractère quantitatif (QTL) contribuant à la résistance partielle rencontrée chez le matériel canadien. Nous avons génotypé 127 lignées, évaluées précédemment pour la résistance à la pourriture à sclérotes, avec près de 1,5M de marqueurs SNP de haute qualité. Ce catalogue offre une couverture exhaustive du génome et l’opportunité d’explorer des régions qui n’avaient pas bénéficié d’une couverture complète en marqueurs lors d’études précédentes. Cette analyse a permis d’identifier un nouveau QTL sur le chromosome 1 Gm01 où l’allèle de résistance entraîne une réduction de la longueur des lésions sur la tige de 29 mm. Pour valider ce QTL, les descendants issus d’un croisement biparental entre deux lignées contrastées pour ce marqueur ont été génotypés puis évalués pour la résistance. Les résultats montrent que les individus porteurs de l’allèle de résistance à ce QTL ont développé des lésions 43 mm plus courtes, soit une réduction de 48 % par rapport aux descendants porteurs de l’allèle de sensibilité. Ces résultats suggèrent que ce QTL constitue un candidat prometteur pour développer des lignées de soja affichant une plus grande résistance à la pourriture à sclérotes. / Sclerotinia stem rot (SSR) (Sclerotinia sclerotiorum) is one of the most important soybean diseases causing considerable damage in Canada in the absence of fully resistant lines. Thanks to genomic selection, it is possible to develop lines with increased resistance to this ascomycota. But first, it is necessary to identify the genomic regions responsible for resistance, to guide breeders' choices regarding parents to be used for crosses, as well as to inform selection with the help of molecular markers. In this study, we conducted a genome-wide association study (GWAS) to identify quantitative trait loci (QTL) of partial resistance in Canadian material. We genotyped 127 lines, previously evaluated for SSR resistance, with close to 1.5M high-quality SNPs. This catalog offers extensive genome coverage and the opportunity to explore areas that were incompletely covered in previous studies. This analysis identified a new QTL on chromosome 1 Gm 01 where the resistant allele reduced lesion length on the stem by 29 mm. To validate this QTL, the descendants of a cross between two lines carrying contrasted alleles for Gm01 were genotyped and then evaluated for resistance. The results show that individuals carrying the resistance allele developed lesions that were 43 mm shorter, a reduction of 48% compared to those bearing the sensitivity allele. These results suggest that this QTL is a promising candidate for developing soybean lines with enhanced resistance to SSR.

En 2016, l’American Heart Association publie un rapport de prise de position sur l’importance de mesurer la condition cardiorespiratoire en pratique clinique. La capacité de cette mesure à optimiser la stratification du risque de mortalité et du risque cardiométabolique a été démontrée. Il a également été rapporté que la condition cardiorespiratoire est un plus puissant marqueur de risque de mortalité que les marqueurs traditionnels comme le cholestérol, le tabagisme et le diabète. Plusieurs études démontrent que son association négative avec les marqueurs du risque cardiométabolique est médiée par l’adiposité viscérale ou par le contenu en lipides du foie. Cependant, la contribution respective de ces dépôts lipidiques sur l’association entre la condition cardiorespiratoire et les marqueurs du risque cardiométabolique n’a jamais été étudiée. Ce projet de maîtrise vise donc à documenter la contribution respective de l’adiposité viscérale et du contenu en lipides du foie dans l’association entre la condition cardiorespiratoire et les marqueurs du risque cardiométabolique chez des femmes et des hommes sans maladie cardiovasculaire connue. Une épreuve d’effort maximal sur tapis roulant avec mesure des échanges gazeux et une résonance magnétique incluant une spectroscopie du foie ont été réalisées chez les participants (135 femmes et 177 hommes). Plusieurs marqueurs du risque cardiométabolique ont aussi été mesurés dont la glycémie et l’insulinémie lors d’un test d’hyperglycémie orale provoquée (OGTT). Les résultats démontrent que l’association négative entre la condition cardiorespiratoire et les aires sous la courbe du glucose et de l’insuline mesurées lors d’une OGTT semble attribuable aux variations concomitantes dans l’adiposité viscérale et le contenu en lipides du foie. Bien que ces travaux ne puissent pas démontrer un lien de causalité, ils soulignent qu’une bonne condition cardiorespiratoire est associée à des quantités moindres de tissu adipeux viscéral et de lipides au foie, ce qui pourrait expliquer son lien avec une bonne santé cardiométabolique. / In 2016, the American Heart Association published a position statement addressing the importance of measuring cardiorespiratory fitness in clinical practice. The capacity of this measurement to significantly improve the reclassification of risk for adverse outcomes has been firmly established. It has also been demonstrated that cardiorespiratory fitness is a stronger predictor of mortality than established risk factors such as high cholesterol, smoking and type 2 diabetes. A large body of evidence has demonstrated that the negative association between cardiorespiratory fitness and cardiometabolic risk markers is mediated by visceral adiposity or liver fat content. Nonetheless, the respective contribution of these fat depots in the association between cardiorespiratory fitness and markers of cardiometabolic health has never been studied. This Master’s project therefore aims at documenting the respective contribution of visceral adiposity and liver fat content in the association between cardiorespiratory fitness and cardiometabolic risk markers in women and men without evidence of cardiovascular disease. A maximal treadmill exercise test combined with ventilatory expired gas exchange analysis as well as magnetic resonance imaging including spectroscopy of the liver were performed among 135 women and 177 men. Cardiometabolic risk markers such as plasma glucose and insulin during an oral glucose tolerance test (OGTT) were also measured. The results show that the negative association between cardiorespiratory fitness and glucose and insulin areas under the curve measured during the OGTT seems dependent of the concomitant variations in visceral adiposity and liver fat content. Although it cannot confirm causality, this work highlights the association between high cardiorespiratory fitness and low levels of visceral and hepatic fat which might in turn explain its association with good cardiometabolic health.

L’agriculture durable repose sur l’utilisation de moins d’intrants chimiques et favorise l’utilisation des produits biologiques comme le biochar. Ce dernier, à certaines doses, peut stimuler la fixation biologique d’azote chez les légumineuses. Notre projet vise à étudier l’effet d’un biochar de copeaux de pin pyrolysés à 700 ºC sur la symbiose tripartite Ensifer meliloti-Rhizophagus irregularis-Medicago sativa L., sur la production d’inocula bactériens et envers la lutte contre les agents pathogènes. Une culture de luzerne inoculée avec deux E. meliloti A2 et S14, en présence du Rhizophagus irregularis et dans un sol amendé avec 0, 15 ou 30 % de biochar (v:v) a été réalisée. Une stimulation significative de la mycorhization a été observée en présence de 15 % de biochar, et des souches A2 et S14. Par contre, l’inoculation de la luzerne avec A2 ou S14 n’a pas eu d’effet significatif sur les rendements, indiquant la présence dans le sol de souches efficaces d’E. meliloti. Une étude portant sur la survie des rhizobiums et du Bacillus subtilis MBI 600 menée pendant 120 jours à 4 et 25 °C. Elle a montré que 15 % de biochar favorise significativement la survie des cellules de rhizobiums. Par contre, pour Bacillus subtilis c’est le Pro-mix à 100 % qui supporte mieux la survie des cellules. Ainsi, l’effet de biochar sur la survie des microorganismes dépend de la nature de ces derniers et de la dose utilisée. L’étude de l’effet des trois doses du biochar sur les agents pathogènes a montré qu’à forte dose il pourrait favoriser le développement des pathogènes. Les résultats apportent des pistes pour les modalités d’application de biochar en agriculture. Par contre, notre étude est réalisée avec un seul type de biochar à trois doses. Il sera donc très important de tester d’autres types ainsi que d’autres doses de biochar. / Sustainable agriculture is based on the use of less chemical inputs and promotes the use of biological products such as biochar. Many studies clearly indicate that some biochars can stimulate biological nitrogen fixation in legumes. Our project aims to study the effect of a biochar (Pines, 700ºC) on the tripartite symbiosis Ensifer meliloti-Rhizophagus irregularis-Medicago sativa L., on the production of bacterial inocula and on the fight against pathogens. A culture of alfalfa inoculated with two strains of E. meliloti A2 or S14, in the presence of Rhizophagus irregularis and in a soil amended with 0, 15 or 30% of biochar (vol:vol) was conducted. A significant stimulation of mycorrhization was observed in the presence of 15% biochar and A2 or S14. However, inoculation of alfalfa with A2 or S14 had no significant effect on yields, indicating the presence in soil of effective strains of E. meliloti. A study on survival of rhizobia and Bacillus subtilis MBI 600 at 4°C and 25°C was conducted for 120 days. It showed that biochar (15%, vol:vol) promotes significantly the survival of rhizobial cells but for Bacillus subtilis it is the Pro-mix without biochar which supports better cell survival. Thus, the biochar effect on survival of microorganisms depends on the dose of biochar used. The effect of biochar amendments on P. ultimum and FORL colonization and infection was also evaluated. The study of the effect of three doses of biochar (0, 15, 30%; vol:vol) on pathogens showed that high doses may offer a good environment for pathogens development. Our study was performed using a single type of biochar with three doses. Therefore, it is very important to test other types and doses of biochar to be able to make recommendations.

Ce projet avait pour objectif d’évaluer l’efficacité de certains sels utilisés comme agents de conservation dans l’industrie agroalimentaire et pharmaceutique pour lutter contre la maladie des taches et des nervures noires de la laitue (Lactuca sativa), causée par la bactérie Pseudomonas cichorii. L’étude a permis 1) de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (MICs) des sels et de mélanges de ces sels envers des souches virulentes de P. cichorii et 2) d’évaluer l’effet de ces sels et mélanges de sels, appliqués à des concentrations avoisinant les MICs, sur le développement de la maladie. Les résultats obtenus montrent une réduction significative, bien que partielle et variable, de la gravité des symptômes de maladie suite à l’application de NaHCO3 (160 mM), de AlCl3 (4 mM) et des mélanges Na2S2O5 + CaCl2 (12 mM), Na2S2O5 + AlCl3 (4 mM) et Na2S2O5 + NaHCO3 (125 mM). À la lumière des résultats obtenus, il est clair que les sels testés dans le cadre de cette étude ne permettent pas une réduction suffisamment marquée de la maladie pour envisager la commercialisation des plants. On ne peut toutefois exclure la possibilité que ces sels puissent permettre une réduction suffisante de la maladie des taches et des nervures noires lorsqu’utilisés avec des méthodes complémentaires de lutte dans un programme de lutte intégrée.

Introduction : Des efforts importants ont été faits pour détecter la vulnérabilité à développer des troubles mentaux sévères avant l'apparition des symptômes de sorte qu'une intervention rapide puisse être proposée. Bien que plusieurs biomarqueurs soient développés à cette fin, aucun n'est encore prêt pour être utilisé dans le milieu clinique, et plus d'un biomarqueur pourrait être nécessaire. La réponse rétinienne à la lumière mesurée avec l'électrorétinogramme(ERG) est l'un des biomarqueurs très prometteurs étant donné qu'il a déjà été démontré que des patients souffrant de schizophrénie, d'une maladie bipolaire ou d'une dépression montraient des anomalies à l'ERG, et aussi en raison de son accessibilité et de sa faisabilité qui a été déjà prouvée. L'objectif général de cette thèse est de contribuer au développement et à l'utilisation clinique de l'ERG en tant que marqueur biologique des troubles mentaux sévères et de fournir des recommandations comme guide pour les futures études de dépistage prospectives. Les objectifs spécifiques de la thèse sont les suivants : Objectif 1: Tester l'existence de deux profils ERG chez les jeunes à risque génétique de développer des troubles mentaux sévères en fonction de leurs mesures ERG et tester leur association avec le fonctionnement cognitif. Objectif 2: Améliorer l'utilité clinique de l'ERG en tant qu'outil biologique pour surveiller le risque de SMI en établissant trois niveaux de certitude diagnostique. Objectif 3: Identifier les caractéristiques de conception des interventions non pharmacologiques qui peuvent être liées à l'attrition sur la base d'une revue systématique, parmi les jeunes à risque de psychose et les jeunes patients psychotiques dans les essais cliniques randomisés. Méthodes : Une analyse de grappes a été réalisée utilisant des mesures ERG de 107 descendants à risque pour tester l'existence de deux sous-groupes avec des profils ERG différents (Objectif 1). Ensuite, les appartenances au sous-groupe ERG ont été associées à leurs performances cognitives. Pour améliorer le développement et l'utilité clinique de l'ERG (Objectif 2), une régression logistique a été modélisée parmi un échantillon de N=301 patients SMI et N=200 témoins, en utilisant l'ERG comme principal facteur prédictif. L'estimation a été effectuée dans un set de données d'apprentissage, tandis que la validation externe et la capacité discriminante ont été évaluées dans un set de données test. Une analyse de la courbe de décision et l'identification d'un niveau d'incertitude ont été aussi effectuées pour évaluer l'utilité clinique et améliorer la prédiction. Finalement, 176 essais cliniques randomisés d'interventions non pharmacologiques ont été inclus dans une méta-analyse pour estimer les niveaux d'attrition dans la population à haut risque par rapport aux individus diagnostiqués. Des analyses de sous-groupes et de méta-régression ont également été réalisées pour atteindre l'objectif 3. Résultats : D'abord, deux groupes ont été identifiés parmi la population à haut risque : l'un montrait des anomalies ERG et un autre montrait des réponses ERG très proches à celles du groupe contrôle. Le premier groupe était 2,7 fois plus susceptible d'appartenir au sous-groupe avec le profil cognitif plus affecté. Deuxièmement, l'ERG a présenté une sensibilité (91 %) et une spécificité (89 %) au moment de distinguer les patients SMI des témoins, après avoir pris en en compte le niveau d'incertitude diagnostique. Le bénéfice net de l'utilisation du modèle de régression ERG pour décider du plan d'action a dépassé celui de deux scénarios extrêmes hypothétiques : 1) tout le monde devrait recevoir une intervention, ou 2) personne ne devrait recevoir d'intervention. Troisièmement, la méta-analyse a montré que les études incluant des individus à haut risque présentaient les taux d'attrition les plus élevés (0,29) ; cependant, aucune différence statistique n'a été trouvée entre les études des patients jeunes avec un maladie psychotique diagnostiquée. Conclusion : Cette thèse a montré des résultats favorables pour considérer l'ERG comme un biomarqueur qui pourrait être inclus dans le cadre d'un système multicomposant multimodal de dépistage pour le SMI. Il est conseillé d'inclure un niveau d'incertitude dans les prédictions des stades précoces. De plus, des interventions rapides devraient être proposées, par exemple parmi les plus étudiées: la psychoéducation, les thérapies cognitivo-comportementales. Il est recommandé que les interventions ciblant la population à risque incluent des approches neurocognitives et des stratégies de suivi adéquates. / Introduction: Substantial efforts have been made to predict the susceptibility to develop a severe mental illness (SMI) before the apparition of symptoms such that prompt intervention can be offered. Although several biomarkers are being developed for this purpose, none is ready for clinical use in psychiatry and more than one may be necessary. The retinal response to light measured with an electroretinogram (ERG) is one of the very promising biomarkers given that it has ERG anomalies were detected among patients with schizophrenia, bipolar disorder or depression, and also because of its accessibility and feasibility. The general objective of this thesis is to contribute to the development and clinical use of the ERG as a predictive marker of SMI and to provide recommendations as a guide for future prospective screening studies. The thesis specific objectives are the following : Objective 1: To test the existence of two distinct ERG profiles among youth at genetic risk of SMI based on their ERG measurements and test their association with cognitive functioning. Objective 2: To enhance the clinical usefulness of ERG as a biological tool to monitor the risk of SMI by establishing three levels of predictive certainty. Objective 3: To identify design characteristics of non-pharmacological interventions that may be related to attrition based on a systematic review, among the youth at-risk of psychosis and young psychotic patients in randomized clinical trials (RCTs). Methods: A clustering analysis using ERG measurements of 107 at-risk offspring was performed to test the existence of two subgroups with different ERG profiles (Objective 1). Then, the ERG subgroup memberships were associated with their cognitive performances. To enhance the development and clinical utility of the ERG (Objective 2), a logistic regression was modeled among a sample of N=301 SMI patients and N=200 controls, using ERG as the main predictive factor. The estimation was performed in a training dataset, while external validation and discriminative ability were assessed in a testing dataset. Also, a decision curve analysis and an uncertain predictive level identification were performed to assess clinical usefulness and enhance prediction. Finally, 176 randomized clinical trials (RCTs) of non-pharmacological interventions were included in a meta-analysis to estimate the attrition levels in the high-risk population compared to diagnosed individuals. Subgroup and meta-regression analyses were also conducted to achieve Objective 3. Results: First, two clusters were identified among the high-risk offspring: one showed ERG anomalies, and another showed control-like ERG responses. Moreover, the former cluster was 2.7 times more likely to belong to the most detrimental cognitive profile subgroup among offspring. Second, the ERG presented very high sensitivity (91%) and specificity (89%) in distinguishing SMI patients from controls, after considering uncertainty levels. And, the net benefit of using the ERG regression model to decide the course of action exceeded that of two hypothetical extreme scenarios:1) assuming everyone should receive an intervention, or 2) assuming no one should receive any intervention. Third, the meta-analysis showed that studies including high-risk individuals presented the highest attrition rates (0.29); however, no statically differences were found with studies that included young individuals with a diagnosed psychotic disorder. Conclusion: This thesis showed favorable results to consider ERG as a biomarker that maybe included as part of a multicomponent screening system for SMI in the future. In this regard, it is advisable to include uncertainty as a possible diagnosis level, especially in the early stages. Moreover, prompt interventions should be offered, for example, psychoeducation, cognitive behavior therapies amongst the most studied. It is recommended that interventions targeting the at-risk population include neurocognitive approaches and adequate follow-up strategies.

Titre de l'écran-titre (visionné le 3 juillet 2023) / Le travail réalisé dans cette thèse s'inscrit dans un projet à trois volets qui vise à étudier l'intérêt, en situation réelle, de prescrire des statines pour la prévention primaire des maladies cardiovasculaires (MCV). Les MCV sont en effet la première cause de décès dans le monde et la seconde au Canada. Un traitement assez répandu pour réduire les risques de MCV sont les statines, un traitement prescrit pour réduire le taux de cholestérol dans les vaisseaux sanguins. Il y a très peu d'évidence sur l'intérêt d'utiliser les statines chez les aînés pour la prévention primaire. Par ailleurs, il est connu que l'adhésion aux traitements en situation réelle est souvent inférieure à celle observée dans les essais contrôlés. Cependant, une faible adhésion aux statines peut induire un risque accru de MCV comparativement à une adhésion élevée. Ainsi, il est pertinent d'investiguer comment les différents profils d'adhésion aux statines observés en pratique affectent les risques d'événements cardiovasculaires. Dans cette optique, nous avons développé deux méthodologies qui combinent les méthodes d'analyses de trajectoires aux méthodes d'inférence causale. La première méthode est le LCGA-MSM pour latent class growth analysis et marginal structural model. Le LCGA-MSM est une approche à deux étapes. En premier, le LCGA permet de réduire le nombre de profils uniques d'adhésion au traitement en quelques groupes homogènes. Ensuite, les groupes sont liés à la réponse grâce au MSM. La deuxième méthode proposée est le LCGA-HRMSM où le HRMSM signifie history-restricted MSM. Cette approche est une extension du LCGA-MSM à une issue qui varie dans le temps. Pour l'estimation des paramètres d'intérêt, nous avons introduit trois approches : l'inverse de la probabilité, le calcul-g et l'estimation ciblée par le maximum de la vraisemblance longitudinale. Tant pour le LCGA-MSM que pour le LCGA-HRMSM, en plus de fournir un cadre théorique, nous avons mené des études de simulation avancées qui ont permis de démontrer la performance de nos approches. Nous avons aussi développé un package R trajMSM et écrit un tutoriel pour faciliter l'application des approches proposées. Nous avons appliqué les méthodes proposées à une population d'aînés québécois âgés de plus de 65 ans, nouveaux utilisateurs de statines. Les données utilisées sont longitudinales sur 5 ans et l'issue considérée est composite : évènement cardiovasculaire et décès toutes causes confondues. Dans les deux applications réalisées, les résultats suggèrent qu'une adhésion aux statines, même intermittente, favorise la réduction des risques d'évènement cardiovasculaire. / This thesis is part of a wider project that aims to study the effectiveness of statins for the primary prevention of cardiovascular disease (CVD), in real-life settings. CVD is the leading cause of death worldwide and the second in Canada. A common treatment to reduce the risk of CVD is statins, a treatment prescribed to reduce cholesterol levels in the blood vessels. There is very little evidence on the value of using statins among older adults for primary prevention. In addition, it is known that real-world adherence to treatment is often lower than that observed in randomized controlled trials. Yet, low adherence to statins may induce an increased risk of CVD compared with high adherence. It is therefore relevant to study how the different patterns of statin adherence observed in practice affect the risk of cardiovascular events. To this end, we have developed two methodologies that combine trajectory analysis with causal inference methods. The first method is LCGA-MSM for latent class growth analysis and marginal structural model. LCGA-MSM is a two-step approach. First, LCGA reduces the number of unique treatment adherence profiles into a few homogeneous groups. Then, in a second step, the clusters are related to the response using MSM. The second proposed method is LCGA-HRMSM, where HRMSM stands for history-restricted MSM. This approach is an extension of LCGA-MSM to a time-varying outcome. For estimating the parameters of interest, we introduced three approaches: inverse of probability, g-formula and longitudinal targeted maximum likelihood estimation, for both LCGA-MSM and LCGA-HRMSM. In addition of providing a theoretical framework, we conducted advanced simulation studies that demonstrated the performance of our approaches. We also developed an R package trajMSM and wrote a tutorial to facilitate the application of the proposed approaches. We applied our methods to a population of older Quebecers aged more than 65 years old and who were statin initiators. The data used are longitudinal over 5 years and the outcome considered is composite: cardiovascular event and death from all causes. In both applications, the results suggest that statin adherence, even intermittent, favors the reduction of the risk of cardiovascular event.

Les maladies cardiovasculaires (MCV) représentent la première cause de mortalité au monde, malgré des progrès significatifs dans la prise en charge des facteurs de risque traditionnels. De nouveaux biomarqueurs émergent, par exemple la capacité d’efflux du cholestérol (CEC) des HDL qui serait associée aux MCV indépendamment des concentrations de cholestérol HDL. Un autre biomarqueur est la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9), qui augmente les niveaux de cholestérol LDL en dégradant le récepteur aux LDL. Les facteurs qui influencent la CEC des HDL et la quantité de PCSK9 sont peu connus. L’objectif général de cette thèse est de déterminer si des interventions non pharmacologiques telles que la modification des habitudes de vie et la chirurgie bariatrique peuvent influencer ces biomarqueurs. Afin de répondre à cet objectif, nous avons étudié trois populations à risque : (1) 86 patients avec maladie coronarienne, (2) 117 hommes avec obésité abdominale et dyslipidémie, et (3) 69 hommes et femmes atteints d’obésité sévère. Les deux premières cohortes ont suivi une intervention de modification des habitudes de vie pendant 1 an visant à instaurer un minimum de 150 minutes d’activité physique par semaine et à améliorer la qualité nutritionnelle de leur diète. La cohorte de patients avec obésité sévère a subi une chirurgie bariatrique de type dérivation biliopancréatique avec commutation duodénale. Les La CEC des HDL a été mesurée à l’aide d’essais cellulaires dans les deux premières cohortes, alors que le niveau de PCSK9 a été mesuré par ELISA dans les trois cohortes. Dans tous les cas, les mesures ont été effectuées au début et à la fin des interventions. Nous avons montré que chez les patients coronariens et les hommes avec obésité abdominale, l’intervention de modification des habitudes de vie a augmenté la CEC des HDL, mais a eu un effet mineur sur les niveaux de PCSK9. En revanche, chez les hommes avec obésité abdominale les niveaux de PCSK9 sont diminués par un repas riche en gras. Les améliorations de la CEC des HDL à la suite de l’intervention de modification des habitudes de vie étaient principalement expliquées par l’augmentation des concentrations de l’apolipoprotéine A1 et du cholestérol HDL. La chirurgie bariatrique a augmenté la concentration de PCSK9 en phase aiguë, mais l’a diminué à long terme. Ces résultats suggèrent que le niveau de PCSK9 seraient modifiés par des changements drastiques comme une importante perte de poids à la suite d’une chirurgie bariatrique. En conclusion, les interventions non pharmacologiques semblent moduler positivement la CEC des HDL et modestement la PCSK9 dans des populations à haut risque cardiovasculaire, ce qui pourrait en partie expliquer l’impact bénéfique de ces interventions sur le risque cardiovasculaire. / Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of death in the world, despite significant progress in the management of traditional CVD risk factors. New biomarkers are emerging, such as the HDL cholesterol efflux capacities (HDL-CEC) that are associated with CVD, independently of HDL cholesterol levels. Another biomarker is proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), which increases low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels by degrading the LDL receptor. Little is known about the factors that influence HDLCEC and PCSK9 physiological variation. The overall objective of this thesis is to determine whether improvements in lifestyle and bariatric surgery can influence these biomarkers. To achieve this objective, we have studied three populations at risk: 86 patients with coronary artery disease, 117 men with abdominal obesity and dyslipidemic and 69 men and women with severe obesity. The first two cohorts followed a 1-year lifestyle modification program aimed at achieving a minimum of 150 minutes of aerobic physical activity weekly and improving diet quality. We measured HDL-CEC using cell assays in both populations before and after the interventions. The cohort of patients with severe obesity underwent bariatric surgery of biliopancreatic diversion with duodenal switch. PCSK9 levels were measured by ELISA in all cohorts, at the beginning and at the end of the interventions. Our results showed that in coronary patients and men with abdominal obesity, the interventions led to minor changes in PCSK9 levels. In contrast, in men with abdominal obesity PCSK9 levels were acutely decreased by a high-fat meal. Bariatric surgery increased PCSK9 concentration in the acute phase, but decreased in the long term. These results suggest that PCSK9 levels could be modified following drastic interventions such as significant weight loss following bariatric surgery. Lifestyle modification program induced significant increases of HDL-CEC in coronary patients and men with abdominal obesity. In addition, improvements in HDLCEC following lifestyle modification interventions were mainly explained by increases in apolipoprotein A1 and HDL cholesterol levels. In conclusion, non-pharmacological interventions appear to positively modulate HDL-CEC and modestly influence PCSK9 in populations at high cardiovascular risk, which could partly explain the beneficial impact of these interventions on cardiovascular risk.