Introduction :Dans la plus grande partie du monde en développement, la pollution de l’air domestique liée à l’utilisation de combustibles solides constitue un grave risque sanitaire et contribue fortement à la charge de mortalité et de morbidité.En effet, dans ces pays, près de 3 milliards de personnes continuent d’utiliser des combustibles traditionnels tirés de la biomasse (bois, résidus agricoles, excréments d’animaux, charbon de bois), pour cuire les aliments et / ou se chauffer, causant ainsi le décès prématuré d’environ 3,8 millions de personnes chaque année.Au Burkina Faso, comme dans la plupart des pays d’Afrique de l’Ouest, l’utilisation de combustibles solides, notamment à base de biomasse, est encore très répandue. En 2014, 89, 3% des ménages burkinabé continuaient d’avoir recours aux combustibles solides à base de biomasse pour la cuisine. A Ouagadougou, près de 56 % des ménages continuaient de recourir au bois de chauffe ou au charbon de bois pour la cuisine. Quels sont les facteurs déterminant les choix énergétiques et l’impact de ces choix en termes d’exposition et de risques sur la santé respiratoire des femmes en charge des activités culinaires dans les ménages ?L’objectif général de ce projet de thèse était d’apporter une réponse à cette question. Plus spécifiquement, il s’agissait de :- Estimer les prévalences des manifestations respiratoires tels que certains symptômes respiratoires aiguës et chroniques, la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et l’asthme, chez les femmes chargées principalement de la cuisine dans les ménages ;- Déterminer la relation entre la pollution liée à l’utilisation de combustibles à base de biomasse et les manifestations respiratoires chez les femmes en charge de la cuisine dans les ménages ;- Caractériser le niveau de pollution de l’air dans les ménages en fonction des choix énergétiques pour la cuisine familiale ;- Identifier les facteurs qui influencent les choix énergétiques pour la cuisine familiale dans la ville de Ouagadougou.Matériels et méthodes :Pour l’atteinte de nos objectifs de recherche, les travaux menés au cours de cette thèse étaient de quatre ordres en fonction de leurs approches méthodologiques respectives.- Une revue systématique visant à mettre en évidence l’impact de l’exposition à la fumée de combustibles de type biomasse sur la survenue de BPCO chez la femme.- Une étude transversale à visée descriptive :Il s’agit d’une étape qui a permis de caractériser les ménages et les femmes impliquées dans l’étude et de déterminer les préférences énergétiques pour la cuisine. - Une étude transversale à visée analytique afin de comparer l’état de santé respiratoire, assimilé à la présence d’un certain nombre de symptômes respiratoires, la prévalence de la BPCO et celle de l’asthme, selon les choix énergétiques.- Une étude observationnelle de type cas-témoins ayant pour but de comparer le niveau d’exposition aux polluants émis par la combustion de la biomasse dans la cuisine entre le groupe des femmes malades de BPCO identifiées lors de la phase précédente et celui des femmes témoins indemnes de la BPCO.- Une étude transversale complémentaire a été conduite afin d’évaluer l’exposition à pollution de l’air domestique en fonction des conditions de préparation des repas dans les ménages. Des mesures environnementales ont été réalisées.Les enquêtes ont été menées dans trois quartiers (secteurs) de la commune de Ouagadougou :Kilwin, Tampouy et Tanghin, entre mars 2017 et septembre 2018.Le traitement statistique des données de ces études a donné lieu à plusieurs analyses descriptives et explicatives dans lesquelles nous avons présenté, en plus des statistiques usuelles, les odds ratio et leur intervalle de confiance à 95% et les tests d’association calculés grâce au logiciel Stata/SE version 12 et 13. Une P valeur ≤ 0,05 sera considérée comme significative.Pour l’estimation de la force des associations entre les variables d’exposition (le principal combustible utilisé pour la cuisine ou les concentrations moyennes de polluants) et les variables d’intérêt, l’analyse était d’abord univariée, puis multivariée afin d’estimer des risques propres débarrassés des facteurs confondants et des facteurs modificateurs d’effet.Résultats :Les résultats obtenus ont fait l’objet de publications. Pour l’essentiel, les différentes analyses en viennent aux constatations suivantes :- L’exposition domestique à la fumée de la biomasse est un facteur de risque de BPCO chez les femmes dans le monde. Il y a peu d’études africaines sur le sujet.- L’état de santé respiratoire est assez préoccupant chez les femmes chargées des activités de cuisine dans les ménages. La prévalence de la BPCO était de 2.26% dont une prévalence de 1.06% de BPCO diagnostiquée à la spirométrie et 1.17% de bronchite chronique. Toutes les femmes dépistées BPCO à la spirométrie avaient déclaré l’utilisation de la biomasse énergie comme principale combustible pour les préparations culinaires. L’asthme a été diagnostiquée chez 18.18% des femmes.- Il existe de grandes disparités de santé respiratoire entre les femmes utilisant principalement le bois ou le charbon de bois pour la cuisine et celles utilisant le gaz. L’utilisation de la biomasse comme combustible de cuisine a une influence sur la survenue de plusieurs symptômes respiratoires aigus et chroniques, de la BPCO et de l’asthme. - Les concentrations de PM2.5, contenant des poussières particulaires ayant une taille leur permettant d’atteindre les régions bronchiolaires et alvéolaires, émises dans les cuisines sur 24h étaient i) au-delà des valeurs recommandées par l’OMS pour la qualité de l’air intérieur, ii) plus élevées dans les cuisines où l’on brûle du bois et ou du charbon de bois en comparaison aux cuisines où l’on utilisait des foyers à gaz, iii) plus élevées dans les foyers traditionnels que les foyers améliorés, iiii) plus élevées dans foyers améliorés à charbon que les foyers améliorés à bois.- La différence dans la concentration moyenne de PM2.5 dans les cuisines entre les femmes avec une BPCO et sans une BPCO était non significative.- Environ 60% des ménages avait recours principalement à des combustibles à base de biomasse pour la préparation des repas. - Près de 85% des ménages combinent au moins 2 types de combustibles afin de satisfaire leur besoin énergétique dans le cadre de la cuisine. - Le statut socio-économique, la taille du ménage, le niveau d’instruction et l’âge de la femme en charge de la cuisine, le type de combustible utilisé chez ses parents, sont des facteurs qui influencent les choix énergétiques. Discussion :L’utilisation de combustibles polluants tels que les combustibles traditionnels de type biomasse, au centre de ces symptômes et maladies respiratoires chroniques, comme l’ont montré nos différents résultats, est malheureusement très répandue dans plusieurs pays d’Afrique sub-saharienne tels que le Burkina Faso. L’adoption de la biomasse énergie n’est pas seulement l’apanage des populations des zones rurales. Les préférences pour ce type d’énergie sont encore très populaires dans les zones urbaines. L’identification des déterminants des choix énergétiques, mettant l’accent sur ceux axés sur la personne chargée de la préparation des repas dans le ménage revêt une grande importance. Dans les pays en développement, la cuisine est une activité féminine, de sorte que le choix de l’énergie de cuisson domestique n’est pas seulement attribué au chef de ménage, mais aussi à la femme en charge des activités culinaires dans le ménage.Nos résultats nous permettent d’affirmer que, malgré les subventions gouvernementales pour maintenir le prix du gaz de pétrole liquéfié (GPL) relativement abordable, les combustibles de cuisson à base de biomasse restent en tête de liste des choix des ménages de Ouagadougou. Le bois a été la première source d’énergie contrôlée par l’homme lorsque l’utilisation du feu a été découverte. L’utilisation du bois dans la cuisine pour la préparation des repas, est une question d’habitude. Dans ces cas, l’amélioration des performances techniques des foyers traditionnels, en ajoutant une cheminée par exemple, pourrait être plus accepté et constituer une alternative plus rentable pour réduire la consommation de combustibles, réduire les émissions de fumée et l’exposition aux polluants, tout en respectant les habitudes et les besoins culturels des individus.De nombreuses études interventionnelles ont suggéré que l’amélioration de la ventilation des foyers et/ou de la cuisine peut réduire les concentrations de polluants dans la cuisine pendant la cuisson, l’exposition personnelle et les effets sur la santé de l’exposition à la fumée de la combustion de la biomasse, aussi bien chez les femmes que chez les enfants de moins de 5 ans.Cependant, même si les niveaux de pollution sont réduits lorsque les foyers traditionnels sont améliorés, ils demeurent considérablement plus élevés que les valeurs guides recommandées par l’Organisation mondiale de la santé pour la qualité de l’air intérieur. Ces foyers semblent plus économes en énergie, mais ont encore des niveaux d’émissions de polluants élevées.Le défi consiste à concevoir des foyers à biomasse à la fois écoénergétiques et qui réduisent les émissions à des niveaux suffisamment bas pour préserver la santé. Des stratégies pour assurer l’accès des ménages à des combustibles à la fois peu polluants, fiables et abordables financièrement, et des stratégies pour soutenir le passage au GPL ou au solaire, sont nécessaires. Conclusion :L’exposition à la fumée de la biomasse énergie cause des dommages respiratoires aux femmes en charge de la cuisine dans les ménages. Il est plus qu’urgent d’accélérer la transition énergétique. Des stratégies pour assurer l’accès des ménages à des combustibles à la fois peu polluants, fiables et abordables financièrement, et des stratégies pour soutenir le passage au GPL ou au solaire, sont nécessaires. Outre les subventions gouvernementales qui permettent à une partie de la population d’utiliser le GPL comme principal combustible de cuisson, d’autres initiatives doivent être mises en œuvre, en particulier pour les plus pauvres pour lesquels les prix du GPL malgré la subvention restent hors de portée et pour ceux qui, culturellement ou par habitude, restent réticents aux combustibles modernes, afin de leur permettre à tous un accès à une énergie propre et saine. Dans les communautés pauvres, des initiatives qui permettent des paiements par versements en plusieurs fois, pour l’acquisition d’équipements de cuisine peu polluants, doivent être mises en œuvre et encouragées, afin de soutenir leur désir de changement. Améliorer les connaissances et les comportements des femmes grâce à des campagnes de sensibilisation participatives sur les effets nocifs de l’utilisation de combustibles à biomasse peut être bénéfique. / Doctorat en Santé Publique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les gliomes sont les tumeurs cérébrales de l’adulte les plus fréquentes, dont l’étiologie reste encore largement inconnue. Plusieurs études épidémiologiques ont montré l’existence d’une corrélation entre maladies neurodégénératives et cancers cérébraux. Nous avons émis l’hypothèse qu’il existait des dénominateurs moléculaires communs entre ces pathologies. Je me suis particulièrement intéressé au rôle de la parkine (PK), une ubiquitine ligase responsable des formes génétiques de la maladie de Parkinson (MP). En effet, plusieurs arguments soutiennent l'implication de la PK dans les gliomes.Des études ont montré que la PK présente une expression altérée dans les cas de cancers du sein et de la prostate. La PK possède également une fonction de facteur de transcription. Elle est capable de se fixer à l’ADN de p53 et inhibe sa transcription. p53 est un suppresseur de tumeur fréquemment inactivé (50% des cancers). Une étude a mis en évidence l'existence de mutations somatiques de la PK spécifiques des cancers cérébraux. Mon projet s'est articulé autour de trois axes. 1- PK et Maladie d’Alzheimer. Elle active la transcription de la préséniline 1 et d’inhiber celle de la préséniline 2. 2- PK et MP. La PK par l’intermédiaire de p53 régule XBP-1, un facteur de transcription notamment activé par le stress du réticulum, qui à son tour régule l’expression de DJ-1. 3- PK et gliomes. Nous avons observé une diminution d’expression de la PK corrélé à l’augmentation d’expression de p53 dans des biopsies de gliomes. Nous avons alors montré que p53 est capable d’activer la synthèse de la PK, effet aboli par des mutations de p53 dans les gliomes. / Gliomas are the most common form of brain tumor, the etiology of which remains unknown. Several epidemiological studies have shown the existence of a correlation between neurodegenerative diseases and brain tumor. We hypothesis that these two pathology share common molecular denominators. Here I study the role of parkin (PK) an ubiquitin ligase responsible of early onset Parkinson diseases. Several arguments support the involvement of PK in glioma. Studies have shown that PK expression is alterated in many types of cancers. PK is also a transcription factor which can bind to p53 DNA and inhibits its transcription. P53 is a tumor suppressor often find inactivate in cancers (50%). There is evidence of specific somatic mutations found in glioma. My work was organize according to three axes 1- PK and Alzheimer disease: PK activates préséniline 1 expression and inhibits préséniline 2. 2- PK through XBP-1 regulates p53, a transcription factor activated by reticulum stress, which in turn regulates the expression of DJ-1. 3- PK and Glioma: There is a decrease in parkin expression that can be correlated to p53 expression increase in glioma biopsies. I show that p53 is able to activate PK synthesis, a mechanism abolish by p53 mutations in tumors.

Les objectifs de cette thèse sont d'étudier les effets respiratoires de la pollution atmosphérique en prenant en compte 3 niveaux d'exposition: les niveaux macroscopique, semi-individuel et individuel.Pour le niveau macroscopique, nous avons étudié les effets sanitaires des émissions des feux de forêts dans une étude de type écologique. Au travers d'une revue de la littérature, nous avons observé que plusieurs études épidémiologiques avaient mis en évidence l'association entre l'exposition aux émissions des feux et l'augmentation des maladies cardiopulmonaires et la mortalité pour les individus habitant à proximité. La principale limite à ces études est donnée par l'évaluation de l'exposition. Dans une étude de cas sur les incendies de Marseille de 2009, nous avons observé des effets à la limite de la signification 8 et 9 jours après l'exposition entre les concentrations des particules fines(PM2.5 ) issues des incendies et les effets respiratoires.Pour le niveau semi-individuel, nous avons étudié le lien entre la pollution domestique et professionnelle et les maladies respiratoires chez des agriculteurs auvergnats dans le cadre d'une étude de type transversale. Nous avons observé que les dérivés halogénés et l'étyl-butoxyacetate étaient associés de façon significative aux maladies des petites voies aériennes. La concentration de benzène dans la pièce de vie principale de la ferme était significativement associée à une augmentation du risque d'asthme. Enfin, l'utilisation de l'acide mercapturique, dans le cadre d'une étude de type cas témoin nichée nous a permis de mesurer la dose interne d'exposition du benzène parmi des enfants de l'étude et son lien avec l'asthme. / The objectives of this thesis were to study the respiratory effects of air pollution by taking into account three levels of exposure: the macroscopic, semi-individual and individual levels. For the macroscopic level, we studied the health effects of emissions from forest fires in an ecological study. Through a literature review, we found that several epidemiological studies have shown the association between exposure to wildfire emissions and increase cardiopulmonary disease and mortality for the people living nearby. The main limitation of these studies is given by the exposure assessment. In a case study of the wildfire occurred in Marseille in the summer 2009, we observed effects at the limit of significance 8 and 9 days after exposure between concentrations of fine particles (PM2.5) from fire and respiratory effects .For semi-individual level, we have studied the link between domestic and occupational pollution and respiratory diseases among farmers from Auvergne using a cross-sectional study. We observed that the halogenated hydrocarbons and Etyl-butoxyacetate were significantly associated with the small airways disease. Benzene concentration in the living room of the farm was significantly associated with an increased risk of asthma. Finally, the use of a biomarker (the mercapturic acid) in the context of a case-control study allowed us to measure the internal dose of the exposure to benzene and its link with asthma among children included the study.

Les maladies neuromusculaires regroupent des pathologies engendrant un dysfonctionnement de l'unité motrice, d'évolution et de gravité hétérogène. Leur point commun est l'apparition d'une diminution de la force musculaire, notamment des muscles respiratoires conditionnant le pronostic vital. La survenue d'une insuffisance respiratoire est en général progressive et insidieuse. Son diagnostic repose sur des examens cliniques et para-cliniques. Pour la plupart de ces pathologies, il n’existe aucun traitement curatif. Seule la ventilation mécanique associée à une prise en charge cardiaque adaptée permet, pour certaines pathologies, une survie prolongée avec une qualité de vie satisfaisante. Son indication au long cours peut se poser de différentes manières : soit au décours d'une décompensation respiratoire aiguë révélatrice de la maladie ou survenant en l'absence de suivi, soit de façon programmée (le cas le plus fréquent) dans le cadre d’un suivi pluridisciplinaire. Les critères d'indication retenus sont l’existence d’au moins un signe clinique évoquant une atteinte respiratoire, associée à une PaCO2 > 45 mmgH ou à une CV < 50% ou à une désaturation nocturne. Toutefois ces indications sont à nuancer en fonction de la pathologie et de la clinique. D’autre part, il existe également très peu d'études ayant pu démontrer l'efficacité de la ventilation sur la survie, ceci est dû à la rareté de ces pathologies et de la durée nécessaire des études. En outre, l'utilisation de la trachéotomie comme technique de ventilation reste discutée. Les objectifs de ce travail sont : dans un premier temps, de décrire l'évolution de la prise en charge respiratoire chez les patients atteints d'une maladie neuromusculaire et d'identifier les facteurs prédictifs de mise sous ventilation invasive. Ensuite d'analyser les facteurs influençant l’observance de la ventilation non invasive et de mesurer l’impact de celle-ci sur la survie des patients atteints d'une dystrophie myotonique de type 1. Enfin, d'analyser l'impact de la ventilation mécanique invasive lorsque la ventilation non invasive est inefficace sur la survie des patients atteints d'une myopathie de Duchenne de Boulogne. / Neuromuscular diseases include pathologies causing a malfunction of a motor unit with an evolution and gravity heterogeneous. Their common point is the appearance of a decrease in muscle strength, especially respiratory muscles conditioned the vital prognosis. Generally, the occurrence of respiratory failure is progressive and insidious. Its diagnosis is based on clinical and para- clinical exams. For all of these diseases, there is no cureOnly mechanical ventilation coupled with a cardiac treatment allows certain conditions for prolonged survival with a satisfactory quality of life. Its long-term indication can be indicated in different ways: either as a result of acute respiratory decompensation (revealing the disease or due at absence of follow-up) or programmed during of multidisciplinary monitoring (the most frequent case). The consensual indication criteria used are the existence of a clinical sign suggestive of respiratory impairment associated with a PaCO2> 45 mmgH or a CV <50% or a nocturnal desaturation. However, these indications must be classified according to the pathology and the clinic. On the other hand, there are also very few studies which have demonstrated the effectiveness of ventilation on survival, this is due to the rarity of these pathologies and to the necessary duration of the studies. In addition, the use of tracheotomy as a ventilation technique remains controversial. The objectives of this work were: in first part, analyzed the evolution of respiratory management in patients with neuromuscular disease and the identification of predictive factors for invasive ventilation. We then analyzed the factors influencing the respect of noninvasive ventilation and the impact of the master on the survival of myotonic mystery patients 1. Finally, we analyzed of the impact of invasive ventilation on the survival of patients with Duchenne de Boulogne myopathie. when noninvasive ventilation was ineffective.

Les maladies complexes comme le Cancer et la maladie d'Alzheimer sont causées par des perturbations moléculaires multiples responsables d'un comportement cellulaire pathologique.Un enjeu majeur de la médecine de précision est l'identification des perturbations moléculaires induites par les maladies complexes et les thérapies à partir de leurs conséquences sur les phénotypes cellulaire.Nous définissons un modèle des maladies complexes,appelé la reprogrammation comportementale,assimilant les perturbations moléculaires à des altérations des fonctions dynamiques locales de systèmes dynamiques discrets induisant une reprogrammation de la dynamique globale du réseau. Ce cadre de modélisation s'appuie d'une part, sur les réseaux Booléens contrôlés, qui sont des réseaux Booléens dans lesquels sont insérés des paramètres de contrôle modélisant les perturbations et, d'autre part, sur la définition de modes (Possibilité, Nécessité) permettant d'exprimer les objectifs de cette reprogrammation.A partir de ce cadre, nous démontrons que le calcul des noyaux, i.e., des ensembles minimaux d'actions permettant la reprogrammation selon un mode s'exprime comme un problème d'inférence abductive en logique propositionnelle. En nous appuyant sur les méthodes historiques de calcul d'impliquants premiers des fonctions Booléennes,nous développons deux méthodes permettant le calcul exhaustif des noyaux de la reprogrammation. Enfin, nous évaluons la pertinence du cadre de modélisation pour l'identification des perturbations responsables de la transformation d'une cellule saine en cellule cancéreuse et la découverte de cibles thérapeutiques sur un modèle du cancer du sein. Nous montrons notamment que les perturbations inférées par nos méthodes sont compatibles avec la connaissance biologique en discriminant les oncogènes des gènes suppresseurs de tumeurs et en récupérant la mutation du gène BRCA1. De plus, la méthode récupère le phénomène de létalité synthétique entre PARP1 et BRCA1, qui constitue un traitement anticancéreux optimal car il cible spécifiquement les cellules tumorales. / Complex diseases such as cancer and Alzheimer's are caused by multiple molecular perturbations responsible for pathological cellular behavior. A major challenge of precision medicine is the identification of the molecular perturbations induced by the disease and the therapies from their consequences on cell phenotypes. We define a model of complex diseases, called behavioral reprogramming, that assimilates the molecular perturbations to alterations of the dynamic local functions of discrete dynamical systems inducing a reprogramming of the global dynamics of the network. This modeling framework relies on the one hand, on Control Boolean networks, which are Boolean networks containing control parameters modeling the perturbations and, on the other hand, the definition of reprogramming modes (Possibility, Necessity) expressing the objective of the behavioral reprogramming. From this framework, we demonstrate that the computation of the cores, namely, the minimal sets of action allowing reprogramming is a problem of abductive inference in propositional logic. Using historical methods computing the prime implicants of Boolean functions, we develop two methods computing all the reprogramming cores.Finally, we evaluate the modeling framework for the identification of perturbations responsible for the transformation of a healthy cell into a cancercell and the discovery of therapeutic targets ona model of breast cancer. In particular, we showthat the perturbations inferred by our methods a recompatible with biological knowledge by discriminating oncogenes and tumor suppressor genes and by recovering the causal of the BRCA1 gene. In addition, the method recovers the synthetic lethality phenomenon between PARP1 and BRCA1 that constitutes an optimal anti-cancer treatment because it specifically targets tumor cells.

Les microangiopathies cérébrales regroupent une large variété de maladies de petits vaisseaux dont l'étiologie diffère, mais dont l'une des principales caractéristiques est la neurodégénérescence et le déclin cognitif accompagnés par une activation de la réponse inflammatoire. Les microangiopathies cérébrales sont à l'origine des microlésions qui participeraient à la démence vasculaire (DVa) et dont la prévalence augmente dans la maladie d'Alzheimer (MA). Les démences affectent particulièrement les femmes et malheureusement, il n'existe aucun traitement curatif. L'inflammation associée aux microangiopathies cérébrales engage l'activation des microglies et le recrutement de monocytes. Ces derniers se divisent en deux sous-types, les monocytes classiques qui sont activement retrouvés au niveau des sites inflammés et contribuent à la réponse inflammatoire et les monocytes non-classiques impliqués dans le maintien de l'homéostasie vasculaire. Le rôle des monocytes non-classiques dans la pathogenèse des microangiopathies cérébrales reste cependant inconnu. Ainsi, nous postulons que les microangiopathies cérébrales modulent la cascade neurodégénérative en régulant l'inflammation et les fonctions neurovasculaires dépendamment du sexe biologique. Nous avons développé trois objectifs majeurs, à savoir l'impact des microinfarctus associés aux microangiopathies cérébrales sur l'amyloïdopathie de la MA ainsi que le rôle des monocytes non-classiques dans deux types de microangiopathies cérébrales soit les microangiopathies cérébrales sporadiques et l'angiopathie amyloïde cérébrale (AAC) associée à la MA. Bien que plusieurs études aient montré la présence de microlésions associées aux microangiopathies cérébrales dans la MA aucune ne permet de mettre en évidence une corrélation entre les deux pathologies ce qui fait donc l'objet de notre première étude. C'est pourquoi nous avons induit dans un premier temps des microinfarctus chez des souris transgéniques APP/PS1 mâles et femelles âgés de 5 mois, un âge qui représente le stade précoce de la pathologie amyloïde s'apparentant à la MA chez ces souris, et évalué l'impact sur l'amyloïdopathie, la cognition, le débit sanguin cérébral, l'inflammation et l'expression de Dickkopf-1 (DKK1) à l'aide de techniques variées. Nos résultats indiquent que l'amyloïdopathie de la MA et les microinfarctus associés aux microangiopathies cérébrales évoluent en parallèle. En effet, l'induction des microinfarctus chez les souris APP/PS1 ne développant que l'amyloïdopathie, via l'obstruction des artérioles cérébrales pénétrantes par des microemboles, réduit le dépôt d'amyloïde β (Aβ) chez les deux sexes étudiés. Ceci pourrait être le résultat de l'activation et du recrutement de cellules inflammatoires, microglies et monocytes non-classiques, retrouvées au niveau des plaques d'Aβ et des sites lésionnels associés aux microinfarctus. De plus, le blocage des artérioles perforantes impacte différemment le débit sanguin cérébral chez les deux sexes, dont sa régulation optimale est essentielle au bon fonctionnement cérébral. En effet, les mâles présentent une hypoperfusion en phase aiguë et une hyperperfusion en phase chronique après microlésions, ce qui montre une dérégulation à long terme du débit sanguin cérébral. Ceci pourrait participer aux déficits cognitifs rapides et prolongés observés. Au contraire, les femelles présentent une hypoperfusion en phase aiguë qui se normalise en phase chronique ce qui montre une dérégulation transitoire du débit sanguin cérébral et expliquerait en partie le recouvrement des capacités cognitives. D'autre part, l'expression de DKK1, une protéine jouant un rôle central dans la MA et les ischémies, est fortement induite au niveau des sites lésionnels dans le cerveau des souris mâles APP/PS1, tandis que son expression était réduite chez les femelles. Cette différence d'expression résulterait en un déclin cognitif rapide et prolongé chez les mâles et un déclin lent et transitoire chez les femelles, puisque DKK1 est une protéine inhibitrice de la voie canonique Wnt impliquée dans le maintien des fonctions cérébrales. Nos résultats suggèrent que les microinfarctus multifocaux aggravent le déclin cognitif associée à l'amyloïdopathie de la MA chez les jeunes mâles comparativement aux jeunes femelles qui sont protégées, probablement par les hormones sexuelles féminines indépendamment de la déposition de l'Aβ via la modulation du couplage neurovasculaire, de la réponse inflammatoire et de l'expression de DKK1 qui est physiologiquement réprimée par les œstrogènes. Le rôle des monocytes non-classiques retrouvés aux sites lésionnels après microangiopathies cérébrales reste méconnu et a fait l'objet des deux études suivantes. Nos investigations ont été menées sur des souris chimériques qui nous permettent de suivre les monocytes dérivés de la moelle osseuse grâce à l'expression d'un gène rapporteur, green fluorescent protein (GFP) et de manipuler leurs fonctions. Nos résultats indiquent que la dérégulation des fonctions des monocytes non-classiques exacerbe le dysfonctionnement neurovasculaire après microangiopathies cérébrales. Toutefois, leur stimulation en utilisant le muramyl dipeptide (MDP) qui est un agent immunomodulatoire synthétique, améliore les fonctions neuronales en préservant l'intégrité microvasculaire, permettant ainsi le recouvrement des capacités mnésiques. Ceci démontre que la stimulation des monocytes non-classiques pourrait être une avenue thérapeutique à explorer pour le traitement des microangiopathies cérébrales. Dans ce sens, la troisième étude dans cette thèse visait à étudier le rôle des monocytes non-classiques dans la modulation de l'AAC associée à la MA chez la souris APP/PS1. En effet, dans cette étude nous résultats montrent que la stimulation des monocytes non-classiques avec l'ARA290 qui est un analogue non-érythropoïétique durant les stades précoces de l'amyloïdopathie associée à la MA réduit l'AAC ainsi que le dépôt d'Aβ dans le parenchyme du cerveau des souris APP/PS1. Ceci a été accompagné par une amélioration des capacités cognitives des souris associée à une augmentation de la fréquence des monocytes non-classiques dans la circulation sanguine. En utilisant l'imagerie intravitale, nous avons démontré que les monocytes non-classiques sont impliqués dans l'élimination des microagrégats vasculaires d'Aβ. La déplétion spécifique des monocytes non-classiques en utilisant des souris chimériques a atténué les effets bénéfiques du ARA290. Ensemble, ces résultats nous communiquent de nouvelles informations quant au rôle des interactions immunovasculaires après microangiopathies cérébrales dans la pathobiologie et le traitement des démences. / Cerebral microangiopathies include a wide variety of diseases of the small vessels whose etiology differs, but one of their main characteristics is neurodegeneration and cognitive decline accompanied by an activation of the inflammatory response. Cerebral microangiopathies are at the origin of the microlesions that contribute to vascular dementia (VaD) and whose prevalence increases in Alzheimer's disease (AD). Dementia particularly affects women and unfortunately, there is no curative treatment. Inflammation associated with cerebral microangiopathies includes activation of microglia and recruitment of monocytes. The latter are divided into two subtypes, classical monocytes which are actively found at the inflamed sites, actively contributing to the inflammatory response, and non-classical monocytes involved in the maintenance of vascular homeostasis. The role of non-classical monocytes in the pathobiology and therapy of cerebral microangiopathies remains unknown. Thus, we postulate that cerebral microangiopathies modulate the neurodegenerative cascade by regulating inflammation and neurovascular functions depending upon the biological sex. We have developed three major objectives, namely the impact of microinfarctions associated with cerebral microangiopathies on amyloid-β (Aβ) pathology in AD as well as the role of non-classical monocytes in two types of cerebral microangiopathies, the sporadic cerebral microangiopathies and cerebral amyloid angiopathy (CAA) associated with AD. Although several studies have outlined the presence of microlesions associated with cerebral microangiopathies in AD, none allows assessing the correlation between the two pathologies, which is therefore the subject of our first study. For this purpose, we induced first microinfarcts in 5-month-old male and female APP/PS1 transgenic mice, an age representing the early stage of AD-like pathology in these mice, and evaluated the impact on Aβ pathology, cognition, cerebral blood flow (CBF), inflammation, and Dickkopf-1 (DKK1) expression using of various techniques. Our results indicate that Aβ pathology and microinfarcts associated with cerebral microangiopathies evolve in parallel. Indeed, the induction of microinfarcts in APP/PS1 mice developing only Aβ pathology, via the obstruction of penetrating cerebral arterioles by microemboli, attenuates Aβ deposition in both sexes studied. This could be the result of the activation and recruitment of inflammatory cells, microglia and non-classical monocytes, found at the level of Aβ plaques and lesion sites associated with microinfarctions. In addition, blockage of perforating arterioles impacts differently the CBF in the two sexes, whose optimal regulation is essential for cerebral functions. Indeed, males exhibit acute-phase hypoperfusion and chronic-phase hyperperfusion after microlesions, indicating long-term deregulation of the CBF. This could contribute to the rapid and prolonged cognitive deficits observed. In contrast, female mice exhibit hypoperfusion in the acute phase that normalizes in the chronic phase, outlining a transient deregulation of the CBF and would partly explain the recovery of cognitive abilities. On the other hand, the expression of DKK1, a protein playing a central role in AD and ischemic injury, is strongly induced at the lesion sites in the brain of male APP/ PS1, while its expression was reduced in females. This difference in expression would result in a prolonged cognitive decline in males and a slow and transient decline in females, as DKK1 is an inhibitor of the canonical Wnt pathway involved in maintaining cerebral functions. Our results suggest that multifocal microinfarcts worsen cognitive decline associated with amyloid Aβ pathology in AD in young males compared to young females who are protected, probably by female sex hormones independently of amyloid deposition via modulation of neurovascular coupling, inflammation, and expression of DKK1 that is physiologically repressed by estrogens. The role of non-classical monocytes found at the lesion sites after cerebral microangiopathy remains unknown and was the subject of the two following studies. Our investigations were carried out in chimeric mice which allow tracking monocytes derived from the bone marrow through the expression of a reporter gene, green fluorescent protein (GFP) and to manipulate their functions. Our results indicate that deregulation of the function of non-classical monocytes exacerbates neurovascular dysfunction following cerebral microangiopathies. However, their stimulation using muramyl dipeptide (MDP), which is a synthetic immunomodulatory agent, improves neuronal functions by preserving microvascular integrity, thus allowing the recovery of memory capacities. This demonstrates that stimulation of non-classical monocytes could be a therapeutic avenue to explore for the treatment of cerebral microangiopathies. In this direction, the third study in this thesis aims to investigate the role of non-classical monocytes in the modulation of CAA associated with AD in APP/PS1 mice. Indeed, in this study our results show that stimulation of non-classical monocytes using ARA290 that is a non-erythropoietic analogue during the early stages of Aβ pathology in AD, reduces CAA as well as Aβ deposition in the brain parenchyma of APP/PS1 mice. This was accompanied by an improved cognitive capacity of APP/PS1 mice associated with an increased frequency of non-classical monocytes in the blood circulation. Using intravital imaging, we demonstrated that non-classical monocytes are involved in the clearance of vascular Aβ microaggregates. Specific depletion of non-classical monocytes using chimeric mice attenuated the beneficial effects of ARA290. Together, these results allow us to provide new insights into the role of immune-vascular interactions after cerebral microangiopathies in the pathobiology and treatment of dementia.

Ce travail s'inscrit dans le cadre de recherche sur les maladies vectorielles de Lyme et Virus du Nil au sein de l'Agence de Santé Publique du Canada (ASPC) ayant pour finalité d'évaluer et de cartographier les risques sanitaires associés à ces maladies infectieuses liées au climat aux échelles municipales, provinciales et fédérale. Dans ce contexte, cette recherche vise à démontrer la faisabilité, la pertinence et les enjeux de recourir aux méthodes de réduction d'échelle pour obtenir à une haute résolution spatio-temporelle (100/30 m et 1 jour) avec au plus des marges d'erreur de 2 unités, des déterminants climatiques et microclimatiques (DCMC) en milieu hétérogène du Canada. Un cadre méthodologique d'application des méthodes de réduction d'échelle, Random Forest Regression (RFR), Thermal sharpening (TsHARP), Pixel block intensity modulation (PBIM), a été proposé pour estimer la température de surface (LST) de MODIS 1000 m à 100/30 m. Des expérimentations basées sur cette approche ont été effectuées sur trois sites au Québec à différentes époques. Les résultats, spatialement représentatifs, ont été validés avec les températures de l'air et celles prises par de Landsat 08 avec des marges d'erreur autour de 2°C. L'analyse des résultats démontre la capacité effective des méthodes de réduction d'échelle à discriminer la LST dans l'espace. Toutefois, dans le contexte du projet de l'ASPC, ces résultats sont non concluants à 100/30 m en l'absence d'une plus-value significative au plan spatial de LST. Cette analyse a conduit à discuter des enjeux temporels, spatiaux, méthodologiques et de gestion de gros volumes de données en lien avec la réduction d'échelle dans le contexte du projet. / This research is part of the Public Health Agency of Canada's (PHAC) research on Lyme and West Nile Virus vector-borne diseases, which aims to assess and map the health risks associated with these climate-related infectious diseases at the municipal, provincial and federal levels. In this context, this research aims to demonstrate the feasibility, relevance and challenges of using downscaling methods to obtain high spatial and temporal resolution (100/30 m and 1 day), with margins of error of no more than 2 units, of climatic and microclimatic determinants (CMDs) in a heterogeneous Canadian environment. A methodological framework for the application of downscaling methods, Random Forest Regression (RFR), Thermal sharpening (TsHARP), Pixel block intensity modulation (PBIM), has been proposed to estimate the surface temperature (LST) from MODIS 1000 m to 100/30 m. Experiments with our approach were carried out at three sites in Quebec at different times. The spatially representative results were validated with air and Landsat 08 temperatures with error margins around 2°C. The analysis of our results demonstrates the effective capacity of downscaling methods to discriminate LST in space. However, in the context of the ASPC project, these results are inconclusive at 100/30 m in the absence of a significant, expected increase in the spatial accuracy of LST. This analysis led to a discussion of the temporal, spatial, methodological and large data volume management issues related to downscaling in the context of the project.

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Le virus de l’hépatite A et les norovirus humains sont les principaux agents viraux causant des maladies d’origine alimentaire mondialement. Contrairement aux bactéries, une contamination des aliments par ces virus n’est pas facilement détectable et ceux-ci y sont présents en très faible quantité. Malheureusement, une faible concentration de ces virus sur les aliments suffit à provoquer une infection. Afin d’effectuer une détection sensible et éviter des éclosions, il est primordial d’effectuer une concentration de ces virus. L’objectif de ce projet était donc de développer deux méthodes de concentration, l’une possédant une affinité spécifique basée sur les anticorps spécifiques et l’autre possédant une affinité à large spectre utilisant l’apolipoprotéine H. La méthode basée sur les anticorps a été élaborer à partir d’autres méthodes similaires présenté dans la littérature. La méthode basée sur l’apolipoprotéine H, pour sa part, est méthode élaborer et optimiser durant ce projet de recherche. La caractérisation de l’affinité de l’apolipoprotéine H et son utilisation dans une méthode de concentration virale étant très peu détaillé par la communauté scientifique. Étant donné que les résultats obtenus pour la méthode de concentration basée sur les anticorps spécifiques étaient insatisfaisants. En effet, la sensibilité de la méthode ainsi que ça répétabilité était faible. Les efforts ont été dirigés vers la méthode de concentration basée sur l’apolipoprotéine H qui présentait des résultats prometteurs. À ce jour, aucune étude n’a démontré une affinité entre le virus de l’hépatite A et l’apolipoprotéine H et l’applicabilité de cette méthode à concentrer ces virus dans les aliments. Dans ce projet de recherche, la méthode basée sur l’apolipoprotéine H a été testée sur des fraises et des framboises fraîches et congelées contaminés expérimentalement par le virus de l’hépatite A et le norovirus humain GII.4 et comparée à la méthode référence ISO 15216 : 1. / Hepatitis A virus and human noroviruses are the major viral agents causing foodborne illness worldwide. Unlike bacteria, food contamination by these viruses is not easily detectable and they are present in very small quantities. Unfortunately, a low concentration of these viruses on food is enough to cause infection. In order to carry out a sensitive detection and avoid outbreaks, it is essential to carry out a concentration of these viruses. The objective of this project was therefore to develop two concentration methods, one with specific affinity based on specific antibodies and the other with broad-spectrum affinity using apolipoprotein H.The antibody-based method has been developed from other similar methods presented in the literature. The method based on apolipoprotein H, for that part, is a method developed and optimized during this research project. The characterization of the affinity of apolipoproteinH and its use in a method of viral concentration being very little detailed by the scientific community. Since the results obtained for the concentration method based on specific antibodies were unsatisfactory. Indeed, the sensitivity of the method as well as its repeatability was low. Efforts were directed towards the concentration method based on apolipoprotein H which showed promising results. To date, no study has demonstrated an affinity between the hepatitis A virus and apolipoprotein H and the applicability of this method to concentrate these viruses in food. In this research project, the method based on apolipoprotein H wastested on fresh and frozen strawberries and raspberries experimentally contaminated with the hepatitis A virus and the human norovirus GII.4 and compared with the ISO reference method. 15216: 1.

Les déficiences sensorimotrices ou troubles du mouvement sont ce qui sous-tend ou cause les incapacités aux membres supérieurs. Par exemple, la spasticité musculaire, faiblesse musculaire, pauvre contrôle moteur sélectif, spasmes musculaires ou mouvements involontaires ou tremblements sont tous des exemples de désordres sensorimoteurs/troubles du mouvement. Lorsque des personnes vivent avec de tels désordres sensorimoteurs, cela peut entrainer des incapacités aux membres supérieurs et de la difficulté à réaliser diverses tâches quotidiennes. Dans plusieurs cas, les personnes atteintes n'ont pas accès aux services d'un aide-soignant. La famille doit donc s'occuper de la personne dans le besoin ou encore la personne atteinte doit se débrouiller avec les assistances techniques disponibles sur le marché. La situation risque de se détériorer dans un futur proche considérant le vieillissement de la population où il faudra prendre soin de plus en plus de personnes en perte d'autonomie avec moins de main d'œuvre active. À la suite d'une revue de littérature, et de consultations avec des ergothérapeutes, il a été établi que les assistances techniques commercialisées ne sont pas suffisamment adéquates pour plusieurs usagers. Ce mémoire porte sur le développement d'assistances techniques mécaniques afin de venir en aide aux personnes ayant des difficultés de mouvement aux membres supérieurs. L'hypothèse est que l'utilisation des assistances développées aidera les personnes vivant avec des troubles de mouvement à s'alimenter de manière plus autonome. Et ce, tout en réduisant la charge de travail du personnel médical. Deux types d'aide à l'alimentation ont été développés : un système d'aide à l'alimentation passif pour la spasticité et un ustensile anti-tremblements. Le premier est un système utilisant des mécanismes à quatre barres et des amortisseurs afin de stabiliser l'ustensile et d'amortir les mouvements involontaires. Le deuxième est un ustensile de plus petite taille qui stabilise les tremblements en utilisant des contrepoids. / Many people live with disabilities that may affect the control of their upper limbs and therefore affect their daily autonomy. These disabilities can include muscle spasticity, non selective motor control, muscle weakness and others. This can cause spasms or tremors which will inevitably affect the person when he/she tries to eat by him/herself. In many cases, people living with that kind of disabilities do not have access to the service of a caregiver. The affected person can use technical aids available commercially or the family can takecare of the person in need. The situation is likely to deteriorate in the coming years considering the aging population. It will be necessary to take care of more and more people losing their autonomy while dealing with less active medical labor. Following a literature review, and several discussions with occupational therapists, it was established that the technical aids available commercially are not sufficiently adequate formany users. This thesis focuses on the development of mechanical feeding assistances tohelp people living with upper limbs movement disorders. The hypothesis is that using the developed aids will help people living with movement disorders to eat more independently. The use of the developed mechanical aids will increase user involvement while reducing the workload of the medical staff. Two different types of feeding aid have been developed: a passive feeding system forspasticity and an anti-tremor utensil. The first is a complex system using four-bar mechanisms and dampers to stabilize the utensil and reduce the effects of involuntary movements. The prototype is fixed on a table and is controlled with a handle. The second solution developed is a smaller sized utensil that stabilizes tremors using counterweights