Afin de guider les politiques de santé publique, il semble intéressant de vérifier l’efficacité des actions de lutte contre le paludisme (ALP). Pour ce faire, l’on tend à évaluer l’impact d’une ALP sur l’incidence de la maladie par exemple, mais cette approche permet difficilement d’isoler l’effet d’une ALP par rapport aux autres interventions déployées simultanément, et par rapport aux interférences environnementales et sociales. La modélisation mathématique est également d’un recours limité puisqu’elle établit des inférences à partir de l’efficacité théorique de l’intervention (efficacy en anglais) mesurée au cours d’essais contrôlés. La mesure directe de l’efficacité de l’intervention sur le terrain (effectiveness en anglais), c’est-à-dire sous l’influence de facteurs biologiques, environnementaux et humains, est cependant possible. En particulier, des enquêtes épidémiologiques appropriées permettent de mesurer l’association entre l’exposition aux ALP et le poids du paludisme.Dans le cadre de cette thèse, plusieurs études de ce type ont été menées pour évaluer l’effectiveness des ALP à Madagascar. Ce pays a l’avantage de présenter un contraste important en terme de transmission du paludisme, certaines parties étant en phase de pré-élimination et d’autres présentant une transmission du paludisme intense et continue. (...)Ce travail de thèse propose une méthodologie d’évaluation de l’effectiveness des ALP transposable dans d’autres contextes, et démontre l’utilité de cette approche. Dans un contexte mondial où les financements internationaux stagnent, ces résultats apportent des informations et outils utiles pour poursuivre la lutte contre le paludisme. / In order to guide policy making in public health, it seems useful to confirm the effectiveness of malaria control interventions (MCI). To achieve this, one may evaluate the impact of a given MCI on the incidence of the disease, for example, but this approach won’t easily disentangle the effects of the intervention from those of other MCIs deployed simultaneously, and from influences of environmental and social factors. Mathematical modelling won’t be helpful in this purpose since it infers the impact from the efficacy measured in controlled trials. The direct estimation of the effectiveness of the intervention under fields conditions, i.e. under the influence of biological, environmental and human factors, is nevertheless possible. In particular, appropriate epidemiological surveys can estimate the association between exposure to MCIs and malaria.The present thesis describes the results of several studies conducted to evaluate the effectiveness of MCIs in Madagascar. This country has the advantage to include constrasted malaria transmission patterns, with areas earmarked for pre-elimination and others with intense and perennial malaria transmission. (...)Overall this thesis proposes a methodology for the evaluation of the effectiveness of MCIs that can be transferred to other settings, and demonstrates the usefulness of this approach. In a global context of stagnating international funding, these results provide valuable information and tools to carry on the fight against malaria.

Les maladies infectieuses posent un problème majeur de santé publique à travers le monde. En effet, les maladies infectieuses étaient la cause en 2004 de près de 15 millions de décès, que ce soit pour des pathogènes émergents, des pathogènes connus de l’homme depuis de nombreuses années ou encore des pathogènes ré-émergents (Estimation 2004 de l’OMS). Ce nombre a diminué. Cette évolution à la baisse touche la plupart des maladies infectieuses, mais une augmentation reste du domaine du possible comme l’a démontré la récente épidémie d’Ebola. Pour lutter contre ces maladies infectieuses, de nombreux outils de surveillance épidémiologique ont vu le jour à travers le monde. Ces systèmes ont pour but de détecter et d’identifier le plus précocement possible des évènements épidémiques favorisant l’alerte auprès des autorités compétentes et la mise en place de contre-mesures. L’objectif de notre travail a été de construire et de développer un système de surveillance épidémiologique à partir des données de laboratoire de microbiologie de la région Provence-Alpes Côte d’Azur (PACA). Ce système doit nous permettre d’identifier de possibles évènements anormaux de façon hebdomadaire à partir des données des différents laboratoires participants. Le système de surveillance nous a par la suite permis de déclarer plusieurs alertes auprès de l’Agence Régionale de Santé (ARS) PACA, de valoriser notre travail par des publications et enfin de valoriser le travail des laboratoires en leur transmettant une rétro-information contenant les principales alarmes de la semaine. / Infectious diseases are a major public health problem worldwide. Indeed, infectious diseases were the cause in 2004 to nearly 15 million deaths, whether for emerging pathogens, pathogens known to man for many years or even re-emerging pathogens (2004 Estimation of WHO). It has fallen since we moved, for example, 1.27 million cases of malaria in 2004 to 854,600 in 2013. This downward trend affecting most infectious diseases, but an increase is still the realm of possibility as the demonstrated by the recent outbreak of Ebola.To fight against these infectious diseases, many epidemiological surveillance tools have emerged worldwide. These systems are designed to detect and identify as early as possible of possible epidemic events to promote the warning to the competent authorities and the establishment of counter-measures. The objective of our work was to build and develop an epidemiological surveillance system from the microbiology laboratory data of the Provence-Alpes Côte d'Azur (PACA). This system should enable us to identify possible abnormal events weekly data from the different participating laboratories. The monitoring system has enabled us later to declare several warnings from the Regional Health Agency (ARS) PACA, enhance our work through publications and finally to promote the work of laboratories by providing them a feedback containing the main alarms of the week.The development and automation of the system through the creation of an IT platform developed within the Mediterranean Institute University Hospital Infection (IHU) and by increasing the number of participants and the extension of this system to other regions in France or other countries.

Un poids corporel élevé est la résultante de l'interaction entre des variants génétiques à risque et un environnement obésogène, et des processus épigénétiques sont probablement impliqués. Dans cette thèse, nous avons exploré des associations entre le méthylome sanguin humain et des polymorphismes nucléotidiques (SNPs) liés à l'obésité, ainsi que des mesures qualitatives et quantitatives de l'apport journalier en acides gras. Nous avons trouvé des associations entre des SNPs liés à l'obésité et la méthylation de promoteurs et enhancers proximaux. Nous avons également constaté que la qualité de l'apport journalier en acides gras est associée à une méthylation différentielle de promoteurs de gènes impliqués dans des voies métaboliques. Puis, nous avons examiné l'impact d'une nuit blanche sur la méthylation et la transcription de gènes du rythme circadien dans le muscle squelettique et le tissu adipeux. Nous avons constaté qu'une seule nuit blanche peut modifier le profil épigénétique et transcriptionnel de gènes clés du rythme circadien, et ce de manière tissu-spécifique. Enfin, nous avons examiné les effets de l'obésité maternelle chronique et de la perte de poids sur la transcription de gènes de la machinerie épigénétique dans le foetus et le placenta de souris. Nous avons constaté que la transcription de ces gènes est sensible aux trajectoires pondérales maternelles, et en particulier ceux de la voie d'acétylation des histones. Dans l'ensemble, cette thèse a démontré que la génétique, des stimuli environnementaux obésogènes et l'environnement maternel agissent sur les marques épigénétiques à des endroits génomiques pertinents dans la pathogenèse de l'obésité. / An elevated body weight is the result of the interplay between susceptibility gene variants and an obesogenic environment, and recent evidence shows that epigenetic processes are likely involved. In this doctoral thesis, we explored associations between the human blood methylome and obesity-associated gene variants as well as dietary fat quality and quantity. We found associations between obesity-associated SNPs and methylation levels at proximal promoters and enhancers, and some of these associations were replicated in multiple tissues. We also found that contrary to dietary fat quantity, dietary fat quality associates with methylation levels in the promoter of genes involved in metabolic pathways. Then, using a gene-targeted approach, we looked at the impact of an acute environmental stress (sleep loss) on the methylation and transcription levels of circadian clock genes in skeletal muscle and adipose tissue of healthy men. We found that a single night of wakefulness can alter the epigenetic and transcriptional profile of core circadian clock genes in a tissue-specific manner. Finally, we looked at the effects of chronic maternal obesity and subsequent weight loss on the transcription of epigenetic machinery genes in the fetus and placenta of mice. We found that the transcription of epigenetic machinery genes is highly sensitive to maternal weight trajectories, and particularly those of the histone acetylation pathway. Overall, this thesis demonstrated that genetics, obesogenic environment stimuli and maternal programming impact epigenetic marks at genomic locations relevant in the pathogenesis of obesity.

L'étude des pathogènes est un des piliers des progrès en santé publique des dernières décennies. Actuellement, un axe principal qui reste à explorer pour poursuivre ces progrès réside dans l'étude des interactions entre les différents pathogènes qui circulent dans les mêmes populations. En effet, comme n'importe quel être vivant, un pathogène s'inscrit dans un écosystème avec lequel il interagit grandement et qui comporte, entre autres, d'autres pathogènes. Dans cette thèse nous nous sommes intéressés aux implications de ces interactions à différents niveaux. Tout d'abord, un large travail bibliographique a été mené afin d'identifier les interactions déjà connues et référencées, d'en tirer une catégorisation claire et utile, de souligner les manques actuels de la littérature dans ce domaine et d'introduire le concept de susceptibilité réalisée. Dans une seconde partie, il a s'agit d'explorer les conséquences dynamiques possibles de certaines interactions identifiées précédemment et de tenter de développer des méthodes largement utilisables de détection d'interactions à partir de données populationnelles. Enfin, la dernière partie se penche sur le cas particulier de la Dengue, dont les quatre sérotypes interagissent fortement entre eux, et des possibles conséquences de ces interactions pour la vaccination contre cette maladie. Cette thèse apporte une nouvelle vision de la dynamique des pathogènes, en les intégrant dans le cadre plus large de la communauté de pathogènes. Elle ouvre sur les possibles progrès des méthodes statistiques et comment les modèles théoriques pourraient aider à la compréhension des communautés de pathogènes. / The study of pathogens is a keystone of considerable progress for Public Health in the last decades. Nowadays, a promising field of study are interactions between pathogens circulating in the same populations. Indeed, just as any living species, a pathogen is part of an ecosystem, and within this ecosystem it interacts with numerous things, including other pathogens. In this PhD thesis we have been interested in the consequences of such interactions at several scales. Firstly a wide bibliographic work has been accomplish in order to identify known and documented interactions. From this work we propose several categories of interactions and point out the gaps in this literature. Then we explored the potential consequences on population of several interactions described in the first part, and tested promising methods to detect such interaction from population-scale data. Lastly we focused on the specific example of dengue, where four strongly interacting serotypes and current vaccine developments rise the issue of the interference between interactions and Public Health policies. A broader vision of pathogens dynamics rises from the embedding of pathogens into a community, and this vision could benefit from progress in statistical methods and theoretical models.

Au début de ce doctorat, plusieurs études avaient identifié l'intestin grêle, siège de l'absorption du glucose, en tant que premier organe impliqué dans le contrôle de l'homéostasie glucidique lors d'un repas. En particulier, il a été démontré que la détection entérique de glucose permettait d'impacter son utilisation par le muscle et le foie, via un relai central impliquant une libération hypothalamique de monoxyde d'azote (NO). De plus, notre groupe a également démontré qu'une altération de la détection entérique du glucose, associée à une réponse neuronale hypothalamique anormale, participait à la mise en place d'un Diabète de Type 2 (DT2). En plus de ces problèmes de détection de nutriments, les patients obèses et diabétiques souffrent de troubles de la motilité intestinale (en particulier d'une hypercontractilité intestinale), liés à une atteinte du Système Nerveux Entérique (SNE). En effet, ce dernier est constitué d'environ 600 millions de neurones interconnectés chez l'Homme, contrôlant les contractions des muscles lisses intestinaux. D'un point de vue régulation, le SNE communique en permanence avec le Système Nerveux Central (SNC) via des voies nerveuses afférentes et efférentes. L'équipe s'intéresse au rôle de l'apeline en tant que nouvelle cible thérapeutique potentielle pour traiter le DT2. En particulier, notre équipe a récemment montré que l'apeline était libérée par les entérocytes dans la partie proximale de l'intestin, et qu'à ce niveau elle contrôlait l'absorption intestinale du glucose. Cependant, le fait que l'apeline puisse également cibler les neurones du SNE, et donc moduler la contractilité intestinale, n'était pas encore démontré. Lors de ce travail de thèse, nous avons ainsi pu montrer qu'en fonction de sa concentration, l'apeline activait des populations neuronales entériques différentes provoquant une stimulation ou, au contraire, une inhibition des contractions duodénales. La stimulation de cette contractilité duodénale par de faibles concentrations d'apeline entraîne une augmentation de l'absorption intestinale de glucose, mais également une diminution de la libération de NO hypothalamique, aboutissant à une moindre utilisation de ce dernier par le muscle squelettique. A l'inverse, de fortes concentrations d'apeline sont associées à une diminution de cette activité duodénale, entraînant un retour de l'ensemble de ces paramètres à des niveaux contrôles. Dans un second temps, nous avons voulu tester si cette motilité duodénale pouvait être considérée comme une cible thérapeutique pour traiter le DT2. Pour cela, nous avons effectué un traitement oral quotidien, pendant une semaine, avec la concentration d'apeline capable de diminuer l'activité duodénale, chez des souris obèses-diabétiques. Cette stimulation chronique par l'apeline permet de restaurer la contractilité duodénale de ces souris diabétiques au même niveau que celle de souris saines. De plus, cet effet est associé à une amélioration de leur tolérance au glucose ainsi que leur index de résistance à l'insuline. Ainsi, ce doctorat a permis de décrire un nouveau mode de communication entre l'intestin et le cerveau dans le contrôle de l'homéostasie glucidique. En effet, moduler les contractions duodénales en modifiant l'activité du SNE permettrait non seulement d'impacter l'absorption intestinale de glucose, mais également d'activer un axe duodénum-hypothalamus aboutissant au contrôle de l'utilisation périphérique de glucose. Dès lors, ce couplage " SNE-contraction duodénale " représenterait une cible thérapeutique prometteuse dans le traitement de maladies métaboliques telles que le DT2. / Prior to this PhD, several studies had determined that the small intestine, the site of glucose absorption, is the first organ involved in the control of glucose homeostasis during food intake. In particular, enteric glucose detection has been demonstrated to impact its utilization by muscles and liver, via a central relay involving hypothalamic nitric oxide (NO) release. Moreover, our group has also demonstrated that an alteration of enteric glucose detection, associated with an abnormal hypothalamic neuronal response, participates in type 2 diabetes (T2D) development. In addition to these defaults of nutrients detection, obese and diabetic patients suffer from intestinal motility disorders (in particular intestinal hypercontractility), linked to an alteration of the Enteric Nervous System (ENS). The ENS is composed of 600 million interconnected neurons in humans, known to control intestinal smooth muscles. The ENS permanently communicates with the Central Nervous System (CNS) via afferent and efferent nervous messages. Our team studies the role of apelin as a new potential therapeutic target to treat T2D. In this context, our group has recently demonstrated that apelin is released by the enterocytes in the proximal part of the intestine. At this site, apelin controls intestinal absorption of glucose. However, it hadn't been addressed yet whether apelin is also able to target enteric neurons, and consequently modulate intestinal contractility. During this PhD, we have highlighted that, depending of its concentration, apelin activates different enteric neuronal populations, leading to stimulation or, on the contrary, inhibition of duodenal contractions. Stimulation of this duodenal contractility by low concentrations of apelin causes an increase in intestinal glucose absorption, but also a decrease in hypothalamic NO release, leading to a reduced utilization of glucose by skeletal muscle. Conversely, high concentrations of apelin are associated with a decrease in the duodenal activity, leading to the restoration of all these parameters at basal levels. Then, we wanted to test whether duodenal motility could be considered as a therapeutic target to treat T2D. We performed a daily oral treatment, during one week, with the concentration of apelin able to decrease duodenal activity in obese and diabetic mice. We have shown that this chronic apelin treatment restores duodenal contractility in diabetic mice, at a similar level to that observed in normal mice. Moreover, this effect is associated with an improved glucose tolerance and insulin resistance index. Thus, this PhD describes a new mode of communication between the intestine and the brain, in the control of glucose homeostasis. Indeed, the modulation of duodenal contraction by targeting ENS activity could not only impact intestinal glucose absorption, but also activate a duodenum-hypothalamus axis, leading to the control of peripheral glucose utilization. Consequently, the "ENS-duodenal contraction" coupling could represent a promising therapeutic target to treat metabolic diseases such as T2D.

L'asthme allergique est caractérisé par une réponse prédominante de typeTh2, mais d'autres profils tels que Th17 et Th22 sont aussi observés dans l'asthme plus sévère. La pollution atmosphérique et notamment les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) contenus dans les particules d'échappement diesel (DEP) contribuent à l'augmentation de la prévalence de l'asthme et jouent un rôle adjuvant dans le développement et l'exacerbation de l'inflammation allergique en orientant la réponse immune vers un profil Th2Dans la première partie de la thèse, nous avons évalué les effets des HAP sur la polarisation Th17/Th22 de PBMC de sujets allergiques asthmatiques et sujets non-allergiques. Les PBMC de patients asthmatiques présentent une augmentation des profils Th17/Th22 par rapport aux sujets non-allergiques. La stimulation par DEP-HAP et le benzo [a] pyrène (B[a]P) induit une augmentation de l’IL-22 mais de façon étonnante diminue la production d'IL-17A dans les deux groupes. Les facteurs de transcription associés aux cellules Th17: RORA et RORC, sont diminués, alors que le gène cible d’AhR, CYP1A1, est augmenté dans les deux groupes. Notch est diminué uniquement chez les patients asthmatiques. La production d'IL-22 induite par les HAP provient principalement de cellules Th22. L'antagoniste d’AhR reverse presque complètement les effets des DEP, mais seulement partiellement les effets de B[a]P, sur la regulation réciproque entre IL-22/IL-17. Les kinases PI3K, JNK et ERK participent à l’augmentation de l’IL-22 induite par le B[a]P, alors que la p38 MAP kinase a un effet inhibiteur. La deuxième partie de la thèse a évalué l'effet combiné des PRRs et des allergènes sur l’activation et leur capacité à induire une polarisation Th17/Th22 chez des sujets sains et des sujets allergiques asthmatiques. Les DCs stimulées par les allergènes de chien induisent une faible production d'IL-22 par les cellules T. L’activation supplémentaire par les ligands de TLR3, TLR9 et NOD2 conduit à une augmentation de la production augmentée de chimiokines pro-Th2 uniquement par les DCs de patients asthmatiques allergiques aux chiens. 7 A l’inverse, un rôle adjuvant est observé sur la maturation et la production de cytokines pro-Th17/Th22 par les DCs de sujets asthmatiques et de sujets non-allergiques. Parmi les cellules T co-cultivées avec des DC stimulées par l'allergène de chien et les ligands de PRR, nous observons un mélange de cellules de type Th2/Th17 et Th22 chez les patients asthmatiques et un profil Th1/Th22 chez les sujets non-allergiques. L’IL-22 est principalement produite par les Th22 dans les deux groupes avec plus de cellules Th22 observés chez les sujets asthmatiques. L’IL-17 et l’IL-22 sont régulées différemment entre les sujets asthmatiques et les sujets sains, le TGF-β ayant un rôle pro-Th17 tandis que l'IL-23 a un rôle pro-Th22. In vivo, un modèle d'asthme chronique induite par l’allergène de chien a été développé et conduit à une augmentation de la résistance des voies aériennes, une production de chimiokines Th2 et de cytokines Th2/Th17/Th22 ainsi qu’au recrutement de neutrophiles mais peu d’éosinophiles dans le poumon. L'expression du gène de l'IL-22 intervient de façon précoce alors que la protéine apparait plus tard. Le ligand de NOD2 induit une augmentation de la résistance des voies aériennes, ainsi que de la production de protéines et l'expression des gènes induits par l'allergène de chien, mais réduit le recrutement des éosinophiles dans les poumons. Ces résultats montrent que chez l'homme, les productions d’IL-22 et d'IL-17 sont régulées différemment entre les sujets asthmatiques allergiques et les sujets sains. Au total, la pollution et certaines infections bactériennes ou virales pourraient participer chez les patients asthmatiques à sévérité de la maladie et la progression du remodelage des voies aériennes. La modèle in vivo développée permettra de mieux disséquer les mécanismes qui participent à la sévérité de l'asthme. / Allergic asthma is characterized by a predominant Th2 response, but additional profiles such as Th17 and Th22 are observed in more severe asthma. Components of the air pollution such as polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH) contained in diesel exhausts particles (DEP) contributes to increased prevalence of asthma and play an adjuvant role in the development and exacerbation of allergic inflammation through the skewing of the immune response towards a Th2 profile. In the first part of the thesis, we evaluated the effects of PAH on the Th17/Th22 polarization of PBMCs from healthy and allergic asthmatic subjects, PBMCs from athmatic patients exhibited an increased Th17/Th22 profile compared with non-allergic subjects. DEP-PAH and Benzo[a]Pyrene (B[a]P) stimulation further increased IL-22 but surprisingly decreased IL-17A production in both groups. Th17 transcription factors RORA and RORC were down regulated, whereas AhR target gene CYP1A1 was up-regulated in both groups. Notch was decreased only in asthmatic patients. PAH-induced IL-22 production originated mainly from Th22 cells. The AhR antagonist reversed almost completely the effects of DEP-PAH, but only partially the effects of B[a]P, on IL-22/IL-17 reciprocal regulation. The kinases PI3K, JNK and ERK participated to the enhancing effect of B[a]P on IL-22 production, whereas p38 MAP kinase had an inhibitory effect.The second part of the thesis evaluated the co-stimulatory effect of combined PRR- and allergen-activated DCs on Th17/Th22 polarization in healthy and asthmatic subjects. Dog allergen stimulated DCs induced a small production of IL-22 in T cells. Additional activation by TLR3, TLR9 and NOD2 ligands led to increased production of pro-Th2 chemokines by DCs only from asthmatic patients allergic to dogs. In contrast, an adjuvant role was observed on the maturation and pro-Th17/Th22 cytokines production by DCs from both asthmatic and non-allergic subjects. In T cells co-cultured with DCs stimulated by dog allergen and PRR ligands, we found a mixed Th2/Th17/Th22 profile in asthmatic patients and a Th1/Th22 profile in non-allergic subjects. IL-22 producing cells were mainly Th22 in both groups with more Th22 cells were observed in asthmatic subjects. IL-17 and IL-22 production was9differently regulated between asthmatic subjects and non-allergic subjects, TGF-β having a pro-Th17 role while IL-23 having a pro-Th22 role.In vivo, a model of chronic dog-induced asthma was developed leading increased airway resistance, Th2 chemokine and Th2/Th17/Th22 cytokine production as well as neutrophil but little eosinophil recruitment in the lung. Gene expression of IL-22 was observed at early time points whereas IL-22 protein appeared later on. NOD2 ligand further increased airway resistance, protein production and gene expression induced by dog allergen challenge but inhibited the small eosinophil recruitment in the lung.These results show that in humans, IL-17 and IL-22 productions are regulated differently between allergic asthmatic and non-allergic subjects. Altogether, pollution and some bacterial or viral infections may contribute in asthmatic patients to the severity of the disease and to progression of airway remodeling. The developed in vivo model will allow dissecting the mechanisms participating to the severity of asthma.

Cette thèse est le fruit d'un questionnement sur le rôle de la religiosité et de la spiritualité dans les maladies mentales et les addictions. Elle vise à explorer la dimension spirituelle et religieuse dans le contexte français, laïque, multiculturel et multi-religieux. Après une étude de validation de l'échelle WHOQOL-SRBP (World Health Organization Quality Of Life - Spirituality, Religiousness and Personal Beliefs) en langue française, quatre études ont été menées dans différentes populations: une population de référence, une population de suicidants, une population de détenues et une population d'alcooliques anonymes. Les résultats ont montré que la spiritualité est une ressource importante pour faire face aux difficultés de la vie, pour donner de l'espoir et de l'optimisme et pour donner un sens à la vie. Le manque du sens à la vie était le principal facteur de récurrence suicidaire, de récidive carcérale et de consommation d'alcool et de drogues. L'ensemble de ces travaux participe à une meilleure connaissance du lien entre la spiritualité et la psychiatrie ainsi que les addictions, particulièrement difficile à aborder en France compte tenu des réserves de nombreux praticiens par rapport à ce champ. / The association between spirituality and health is an emerging area of research, relatively little explored in Europe. Spirituality and religiousness are associated with lower rates of physical, mental and substance use disorders and with how patients cope with illness. We tried to assess spirituality in the secular French culture, where the prevalence of agnosticism and atheism are high.After the validation of the French-language version of the WHOQOL- SRPB (World Health Organization Quality Of Life - Spirituality, Religiousness and Personal Beliefs) instrument, four studies were carried out in different populations: a general population, suicide attempters, detainees and alcoholics anonymous.We found that spirituality is an important resource of coping to face to many difficulties, to give hope and optimism and a meaning of life. The lack of meaning of life was the predictor factor of suicide risk, future suicide attempt, future offences and consumption of alcohol and illicit drugs.These studies clarified the link between spirituality and mental diseases and addictions and highlighted the need to considerate spirituality in the treatment of patients in severe conditions.

Dans un contexte de ressources limitées, les analyses médico-économiques participent à la réflexion sur l'allocation optimale des budgets disponibles et contribuent à l'identification des priorités de santé publique. Parmi elles, les analyses coût-efficacité permettent de comparer l'efficience de différentes alternatives permettant d'aider à faire un choix. Lorsque ces analyses sont appliquées à la vaccination, elles présentent des particularités que nous avons explorées et illustrées à travers trois pathologies infectieuses prises en charge en France.Vaccination post-exposition conditionnelle au diagnostic de l'immunité avec l'exemple du tétanos, compte-tenu de la disponibilité de tests de diagnostic rapide de l'immunité antitétanique. Vaccination post-exposition conditionnelle à la nature de l'exposition avec l'exemple de la rage, compte-tenu d'un faible niveau de risque.accination préventive avant la période à risque de survenue de l'infection avec l'exemple des infections materno-f¿tales à cytomégalovirus (CMV), compte-tenu des résultats d'un nouveau candidat vaccin.Nos résultats montrent que l'efficience de stratégies vaccinales peut être optimisée si une attention particulière est portée à la mise en place d'un moyen de dépistage de l'immunité sensible et peu coûteux et si ces stratégies sont en adéquation avec le niveau du risque infectieux réel. Le coût-efficacité est également maximisé lorsque la stratégie vaccinale tient compte de l'hétérogénéité du risque infectieux au sein de la population cible. Ces résultats pourraient être utilisés par les autorités de santé pour l'évaluation d'interventions vaccinales futures ou actuellement implémentées en France. / In a context of limited resources, health economic analyses contribute to the optimal allocation of available budgets and public health priorities assessment. Among them, cost-effectiveness analyses allow to compare the efficiency of several alternatives in order to make an informed choice. When those analyses are applied to immunization interventions, they present specific characteristics that we explored and illustrated based on three infectious diseases in the French context.1) Post-exposure immunization conditional to immunity screening with the example of tetanus and the quick diagnostic tests available to screen tetanus immunity.2) Post-exposure immunization conditional to the type of exposure with the example of rabies in a low-risk context. 3) Preventive vaccination before the at-risk period of infection through the example cytomegalovirus (CMV) infections during pregnancy, with the available results of a new vaccine candidate.Our results showed that efficiency immunization strategies can be maximized if we emphasize on the implementation of screening methods that are sensitive and inexpensive, and if those strategies are in adequacy with the real risk of infection. Efficiency is also optimized when the immunization strategy takes into account the heterogeneity of the risk of infection in the target population. Those results could be used by health authorities in the evaluation of current or future immunization interventions implemented in France.

Les réseaux de surveillance en santé humaine reposent souvent sur des professionnels de santé (fournisseurs) volontaires organisés en réseau, qui rapportent les cas de maladie observés dans leur patientèle. Les caractéristiques de ces fournisseurs, leur répartition spatiale et leur participation ne peut pas être contrôlée: ils ne constituent pas un échantillon aléatoire. La représentativité est un point important lorsque l'information collectée n'est pas exhaustive, elle assure que le réseau fournit une représentation précise de la population touchée. Dans cette thèse, on s'intéresse aux méthodes de réduction du biais des estimations produites par un réseau de surveillance reposant sur des données fournies par un échantillon de professionnels de santé volontaires. Les travaux reposent sur l'expérience en France du réseau de médecin généralistes Sentinelles. L'estimateur de Horvitz-Thompson a été utilisé pour réduire le biais des estimations grâce à la définition des probabilités d'inclusion reposant sur la différence d'activité des médecins participants et non-participants. Nous avons également étudié l'impact de l'échantillonnage spatial des médecins grâce à des données simulées. Nous montrons l'utilisation de poids de sondage incluant la densité médicale locale permet de s'affranchir des variations temporelle et spatiale des fournisseurs. Enfin, les différentes méthodes de redressement proposées ont été appliquées pour l'estimation annuelle de l'efficacité du vaccin anti-grippal. Les différents travaux montrent l'apport de méthodes statistiques appropriées à l'utilisation de données collectées en médecine générale pour informer précisément les acteurs de santé publique. / Disease surveillance networks are usually based on a group of health professionals or institutions which monitor one or more diseases. These data providers report cases seen among their patients. The characteristics of these providers, their spatial distribution and their participation to the network cannot be controlled: they are not a random sample of health professionals. Representativeness must be considered in networks where collected information are not exhaustive. It ensures that the network could provide an accurate representation of the population affected by the disease. In this thesis, we are interested in estimation methods for data produced by a surveillance network based on voluntary participation. The different works are based on the experience of the French practice-based Sentinelles network.The Horvitz-Thompson estimator was used to reduce the bias of incidence estimates. Inclusion probabilities were based on the difference in activity of participating and non-participating general practitioners in surveillance. We also study the impact of the spatial sampling of professionals participating to a surveillance network. By a simulation study, we show that sample weights based on local medical density eliminates the temporal and spatial variations of the providers. We ultimately applied these adjustments to estimate influenza vaccine effectiveness using data provided by GPs participating to the French Sentinelles network.These works show the contribution of appropriate statistical methods for epidemiological data collected in primary care to accurately inform public health authorities.

Avec le vieillissement de la population et les progrès médicaux, le nombre de patients souffrant d’une maladie chronique et devant prendre chaque jour un ou plusieurs médicaments est en augmentation. La non-observance, définie comme l’absence de concordance entre les comportements des patients et les prescriptions médicales, pose de nombreux défis aux cliniciens et aux chercheurs par sa complexité et son caractère dynamique au cours du temps.Dans un premier temps, nous avons développé un outil de mesure de l’observance médicamenteuse chez les patients prenant un traitement au long cours, en prenant en compte les différents types de comportements de non observance, médicament par médicament. La validité et fiabilité de cet instrument ont été évaluées en France, auprès de 243 patients. Dans un deuxième temps, nous avons réalisé une étude auprès de 128 binômes médecin-patient qui a mis en évidence une discordance entre l’observance médicamenteuse déclarée par les patients et l’importance des médicaments selon leur médecin traitant. Certains médicaments considérés comme importants par les médecins n’étaient pas correctement pris (situation potentiellement à risque) ; à l’inverse, certains médicaments de moindre importance étaient pris scrupuleusement, posant alors la question d’un fardeau évitable ou d’une potentielle surprescription. Dans un troisième temps, nous avons développé un outil collaboratif en ligne permettant à 544 médecins d’évaluer le seuil de non observance à partir duquel le risque encouru par le patient était inacceptable selon eux, en fonction du comportement de non observance (oubli ponctuel ou pause de plusieurs jours), et du médicament. Les estimations des médecins étaient très variables en fonction des médicaments, suggérant que les médicaments n’ont pas tous la même « tolérance à l’oubli » selon les médecins. Nos travaux ont permis de confirmer la complexité de l’observance qui ne se résume pas à une caractérisation binaire « bonne observance » ou « mauvaise observance ». Les perspectives de ces travaux seront le développement d’un outil de mesure en ligne inspiré de notre premier travail, ainsi que la comparaison des données de notre troisième travail avec des données d’observance. Une réflexion pour favoriser la discussion entre médecins et patients reste nécessaire, avec pour objectif une observance « optimale » et non forcément « parfaite », tenant compte des difficultés rencontrées par les patients. / Against the backdrop of population ageing and medical progress, the prevalence of long-term disorders is rising worldwide. As a consequence, an increasing number of patients need to take medications daily. Medication adherence, which can be defined as the extent to which patients’ medication-taking behaviors coincides with medical prescriptions, may become ever harder to achieve. Non-adherence is a main challenge for physicians and for researchers, especially given its complexity and its dynamic evolution over time. First, we developed a new instrument to assess medication adherence to each individual medication taken by patients undergoing long-term treatment, taking into account different types of medication-taking behavior. We assessed the instrument’s validity and reliability among 243 outpatients and inpatients taking 961 medications, in France. Second, we focused on the discordance between medication adherence as reported by patients and drug importance as reported by their physicians. We compared the opinions of 128 patients and physicians and showed that some drugs considered important by the physicians were not correctly taken by patients, a situation that may lead to potential severe consequences. On the contrary, some drugs considered less important by physicians were correctly taken by physicians, which may lead to potential overprescription and avoidable burden of treatment. Third, we used a crowd sourcing approach to assess physicians’ estimation of the threshold for unacceptable risk of non-adherence, for two distinct types of behavior (episodic missing doses and drug holidays) for the most prescribed drugs in France. Physicians’ estimations varied considerably according to the drugs assessed, suggesting that according to physicians, some drugs are “more forgiving” than others. Our findings confirm that medication adherence is a complex phenomenon that should not be simply dichotomized into « good adherence » and « bad adherence ». Future work will consist in developing and validating a new online tool inspired from our first study. We will try to sharpen our understanding of the results in our third study by comparing physicians’ estimations to patients’ adherence data. Future interventions are still needed to improve patient-physician discussion about medications in order to reach an “optimal adherence” rather than a "perfect adherence", taking into account patients’ perspectives.