Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2015-2016 / La maladie d’Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative qui cause le plus important nombre de cas de démence. On estime que près de 15% des canadiens âgés de plus de 65 ans sont atteints de la MA. Avec le vieillissement de la population, le nombre de cas augmentera de manière substantielle dans les prochaines années. À l’heure actuelle, aucun traitement ne permet de ralentir la progression de la maladie. Pour plus de 99% des cas, ses causes exactes demeurent indéterminées. Toutefois, de nombreux facteurs de risque ont été identifiés. Parmi eux, on retrouve plusieurs facteurs liés au métabolisme énergétique dont l’obésité et le diabète de type 2 (DT2). De manière intéressante, des modifications du métabolisme, telles qu’une résistance à l’insuline centrale et périphérique, sont également observées chez les patients Alzheimer. Afin de mieux comprendre l’interaction entre le DT2 et la MA, nous avons d’abord étudié les altérations métaboliques chez la souris triple transgénique (3xTg-AD), un modèle murin de la MA. Nous avons, en premier lieu, observé une intolérance au glucose qui progresse avec l’âge, qui est plus importante chez les femelles et qui semble liée à l’accumulation du peptide beta-amyloïde (Aβ) humain dans le pancréas. Ensuite, nous avons nourri cette souris avec une diète riche en gras pour vérifier l’impact d’une aggravation des déficits métaboliques sur la pathologie Alzheimer. L’aggravation de l’intolérance au glucose chez les souris 3xTg-AD semblait liée à l’atrophie des îlots de Langerhans et, en conséquence, à une réduction de la production d’insuline en réponse à l’injection de glucose. En plus de l’aggravation des déficits métaboliques, la diète riche en gras a augmenté de manière drastique l’accumulation de la forme soluble du peptide Aβ dans le cortex et a déterioré la mémoire des souris 3xTg-AD. De manière intéressante, l’élévation du peptide Aβ et les troubles de la mémoire ont été rétablis par l’administration d’une seule dose d’insuline. Aussi, nous avons observé une augmentation du peptide Aβ dans le plasma 30 minutes à la suite de l’injection d’insuline, suggérant qu’il est possible que la baisse rapide du peptide soit en partie causée par une élévation de la clairance du peptide au cerveau. Ces résultats renforcent les évidences supportant le potentiel thérapeutique de l’insuline dans le traitement de la MA. Toutefois, les résultats chez les patients mettent en lumière l’inefficacité de l’administration intranasale d’insuline chez les porteurs de l’allèle 4 du gène de l’apolipoprotéine E (APOE4). Afin de comprendre les raisons qui expliquent cette différence de réponse à l’insuline chez les porteurs de l’APOE4, nous avons injecté des souris exprimant l’APOE3 et l’APOE4 humain avec de l’insuline dans le but de vérifier l’effet central et périphérique de l’insuline chez ces animaux. Les souris APOE4 montrent une plus importante élévation de la signalisation de l’insuline au cerveau comparativement aux souris APOE3. Cette plus haute réponse est aussi associée à une élévation plus importante de la phosphorylation de la protéine tau, un marqueur neuropathologique de la MA. En somme, ces résultats suggèrent qu’il existe un cercle vicieux entre la MA et le DT2. L’administration d’insuline a un potentiel thérapeutique intéressant pour la MA, malgré des effets limités chez les patients APOE4 en raison de son impact probable sur la phosphorylation de la protéine tau. / Alzheimer’s disease (AD) is the neurodegenerative disorder underlying most dementia cases. About 15% of canadians over 65 years suffer from AD. With the aging of the population, AD cases are expected to increase in years to come. Unfortunately, no treatment is able to slow down the progression of the disease. For more than 99% of the cases, the cause of the disease remain undetermined. However, several risks factors have been identified, including Type 2 Diabetes (T2D) which doubles the risk of developing AD at a later age. Interestingly, metabolic changes such as impaired peripheral and central insulin signaling were also identified in AD patients. To study the interelation between AD and diabetes, we first studied the impact of the induction of AD on peripheral metabolism in an animal model, the 3xTg-AD mouse. We found that the generation of AD neuropathology was associated to glucose intolerance, which progressed with age and was more important in females than in males. Furthermore, glucose intolerance was linked to the accumulation to human beta-amyloid peptide (Aβ) in the pancreas of 3xTg-AD mice. Next, we fed the 3xTg-AD mice a high-fat diet to see the impact of exacerbating metabolic deficits on AD-like neuropathology. The high-fat diet aggravated glucose intolerance and was linked to a reduce pancreatic islets size and impaired insulin production in response to glucose injection. Futhermore, high-fat diet was associated to an increased soluble Aβ accumulation in mice cortex as well as a deteriorated memory function. Interestingly, Aβ accumulation and memory funciton were restored with a single insulin injection. We also observed an increased plasma Aβ 30 min following insulin injection, suggesting that the peptide might be cleared from the brain following insulin administration. Those results strengthen the evidences suggesting that insulin might be an interesting therapeutical tool in AD. However, results in human patients using intranasal insulin suggest that APOE4 carrier do not benefit from insulin. To study the effect of APOE genotype on central insulin response, we injected APOE3 and APOE4 mice with a single insulin injection, five min before sacrifice. We found that APOE4 genotype was linked to a more important cerebral insulin signaling following insulin administration. Also, more increased phosphorylation of tau protein was observe in APOE4 mice injected with insulin. In summary, those results highlight the presence of a vicious circle between AD and T2D. Insulin administration might be an interesting therapeutical tool in AD, although it’s effects are limited in APOE4 patients.

De mauvaises habitudes alimentaires contribuent à l'apparition et au maintien du syndrome métabolique (MetS), qui est partiellement dû aux modulations du microbiote intestinal qui relie la détection des nutriments à l'immunorégulation. Le MetS comprend plusieurs facteurs de risque de diabète de type 2 (T2D) et de maladies cardiovasculaires (MCV). Cette thèse a donc pour objectif principal d'évaluer comment certaines interventions alimentaires peuvent influer sur l'immunométabolisme dans une approche cardiométabolique à large spectre. Dans la première étude, notre objectif était d'explorer le rôle individuel des lipides saturées par rapport au sucre raffiné (sucrose) dans la progression des maladies cardiométaboliques en nourrissant des souris pro-athérogèniques soit avec une diète faible en lipides/riche en sucrose (low-fat/high sucrose, LFHS) ou riche en lipides/faible en sucrose (high-fat/low sucrose, HFLS). Nous avons observé que la consommation du régime HFLS augmentait l'obésité, la résistance à l'insuline et la dyslipidémie postprandiale par rapport à la diète LFHS. À l'inverse, en comparaison avec les souris nourries avec la diète HFLS, les souris qui ont consommé la diète riche en sucrose avaient une diversité microbienne intestinale diminuée, une inflammation augmentée et une plus faible capacité d'efflux de cholestérol par les macrophages, conduisant à un niveau élevé de lésions athérosclérotiques et à une hypertrophie ventriculaire chez ces souris. Dans le deuxième chapitre, compte tenu du fait que la consommation de produits laitiers, en particulier de produits laitiers fermentés, modulait positivement le microbiote intestinal, réduisant le risque de T2D et de MCV, nous avons évalué si le remplacement de 50% des protéines non laitières par des protéines provenant de produits fermentés (e.g. lait fermenté et de yogourt) et non fermentés (e.g. produits laitiers) pourraient moduler la composition du microbiote intestinal et influencer les facteurs de risque cardiométaboliques dans les modèles murins d'obésité et de maladies cardiovasculaires induites par la diète. Nous avons constaté que les deux produits laitiers fermentés modulaient la composition du microbiote intestinal, tandis que le yogourt augmentait l'expression des gènes impliqués dans l'immunité et l'intégrité intestinale. Le yogourt a également amélioré la sensibilité à l'insuline par rapport au produit laitier, tandis que le lait fermenté a atténué l'inflammation hépatique. Dans le troisième chapitre, nous nous sommes concentrés sur les complications microvasculaires liées au T2D, telles que la néphropathie diabétique, qui restent la principale cause de maladie rénale terminale (MRT) et de morbidité rénale dans le monde. Les acides gras oméga-3 polyinsaturés à longue chaîne et certains de leurs dérivés ont soulagé les lésions rénales, tout en réduisant l'inflammation et la progression de la protéinurie. Dans le troisième chapitre de cette thèse, des souris LDLr-/- /ApoB¹⁰⁰/¹⁰⁰ (LRKOB100) avec surexpression transgénique du facteur de croissance de l'insuline II (IGFII) dans les cellules β pancréatiques (LRKOB100/IGFII) qui ont reçu une diète riche en lipides et sucrose (HFHS) ont développé la MRT. Nous avons évalué si l'a inclusion de l'huile de poisson (FO) riche en oméga-3 dans la diète pouvait prévenir la MRT et MCV dans ce modèle et si le traitement avec des médiateurs lipidiques pro-résolvants dérivés de l'acide docosahexaénoïque (Docosaexaenoic acid, DHA), i.e. le 17-hydroxy-DHA (17- HDHA) et la Protectin DX (PDX), pourrait atténuer la progression des MRT et des MCV. Le traitement à la FO a diminué les lésions rénales ainsi que l'albuminurie, l'azote uréique sanguin et l'inflammation glomérulaire. La FO a également prévenu la baisse de la fréquence cardiaque et la prolongation du temps diastolique et systolique, maintenant une survie de 100% jusqu'à la fin du protocole. Le traitement 17-HDHA a réduit le processus d'effacement du pied des podocytes, alors que le traitement PDX a atténué la fibrose rénale et l'expansion mésangiale. Seul le PDX a démontré une efficacité pour préserver la fonction cardiaque et le taux de survie des souris. En résumé, nous avons vu que différentes sources et proportions de graisses, de sucres et de protéines influencent la physiologie du corps entier dans une interaction qui peut impliquer le microbiote intestinal. Les modulations métaboliques présentées ici montrent que la composition nutritionnelle plutôt que l'apport calorique total exercent un impact majeur sur la composition du MetS et du microbiote intestinal. De plus, nous démontrons que la qualité d'un nutriment alimentaire est plus pertinente que l'ajout d'un nutriment différent en soi, confirmant l'importance des habitudes alimentaires comme outil de gestion des maladies métaboliques.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2009-2010 / Les travaux présentés dans ce mémoire avaient pour objectif d'évaluer les effets de la consommation de légumineuses chez les femmes présentant au moins deux composantes du syndrome métabolique. Au total, 134 participantes ont été assignées aléatoirement à consommer 750 ml de légumineuses hebdomadairement ou des repas témoins sans légumineuses, durant 16 semaines. Les composantes primaires et secondaires du syndrome métabolique ont été mesurées durant l'intervention alimentaire. Une augmentation significative de l'apport en fibres alimentaires et une diminution significative de l'apport en cholestérol alimentaire ont été observées dans le groupe avec légumineuses. Aucune différence significative entre les groupes n'a été observée entre les groupes pour toutes les composantes du syndrome métabolique. Toutefois, une diminution de la concentration plasmatique de fibrinogène a été observée seulement dans le groupe avec légumineuses. En conclusion, l'ajout de 750 ml de légumineuses hebdomadairement dans l'alimentation n'a pas produit d'effets significatifs sur les composantes du syndrome métabolique.

Titre de l'écran-titre (visionné le 26 avril 2023) / Problématique. La prévalence annuelle des troubles musculosquelettiques (TMS) au Québec est importante, et des milliers de personnes ne peuvent obtenir des services de physiothérapie en raison d'un manque d'accès dans le système financé par l'état. Il est donc nécessaire de trouver des stratégies, notamment en première ligne hors du contexte hospitalier usuel, pour améliorer l'accès à ces services, particulièrement pour les personnes en situation de vulnérabilité sociale et financière qui ne peuvent se tourner vers les services privés pour répondre à leurs besoins. Objectif. Explorer la faisabilité d'établir des modèles de collaboration interprofessionnelle physiothérapeutes-pharmaciens au sein des pharmacies communautaires du Québec pour améliorer l'accès aux services de physiothérapie et mieux répondre aux besoins des personnes présentant des TMS. Méthodes. Un devis mixte séquentiel explicatif a été utilisé. Le premier volet, quantitatif, était une enquête descriptive sous forme de sondage en ligne auprès des pharmaciens communautaires du Québec. Le deuxième volet, qualitatif, a consisté en une série de groupes de discussion et entrevues individuelles auprès de professionnels de la physiothérapie et de la pharmacie (cliniciens, gestionnaires, représentants d'Ordres et associations professionnelles) ayant ou non pris part à des initiatives antérieures de collaboration. Résultats et discussion. Soixante-neuf pharmaciens communautaires ont répondu au sondage en ligne. Vingt-sept personnes des domaines de la pharmacie et de la physiothérapie ont pris part au volet qualitatif de l'étude. Globalement, les résultats démontrent une grande ouverture à la collaboration interprofessionnelle de la part des participants pour mieux répondre aux besoins des individus présentant des TMS. Plusieurs propositions de modèles pourraient être adaptées au contexte de la pharmacie communautaire. Des enjeux demeurent en lien avec certains déterminants de l'implantation. Conclusion. Instaurer des modèles de collaboration interprofessionnelle en première ligne au sein des pharmacies communautaires au Québec semble faisable afin de mieux répondre aux besoins des personnes présentant des TMS, particulièrement celles en situation de vulnérabilité financière et sociale. / Background. The annual prevalence of musculoskeletal disorders (MSKDs) in Quebec is significant, and thousands of individuals are unable to obtain physiotherapy services due to a lack of access in the publicly funded system. Solutions outside of the usual hospital setting are needed to improve access to services, particularly for people in socially and financially vulnerable situations who cannot turn to private services to meet their needs. Improving interprofessional collaboration in primary care and community settings could help meet this need. Objective. To explore the feasibility of establishing collaborations within Quebec community pharmacies to improve access to physiotherapy services and better meet the needs of individuals with MSDs. Methods. A sequential mixed explanatory design was used. The first part, quantitative, was a descriptive online survey of community pharmacists in Quebec. The qualitative component consisted of a series of focus groups and individual interviews with physiotherapy and pharmacy professionals (clinicians, managers, representatives) who had or had not been involved in previous collaborative initiatives. Results and Discussion. There were 69 responses to the online survey, and 27 participants in the second phase of the study. Overall, the results identified a need to improve access to physiotherapy services in the community and a high degree of openness to interprofessional collaboration to better meet the needs of individuals with MSDs. Several proposed models of collaboration could be adapted to the community pharmacy context. Important issues remain in relation to some determinants of the implementation. Conclusion. Increasing interprofessional collaboration in primary care and community settings could be feasible to better meet the needs of people with musculoskeletal disorders, particularly those in financially and socially vulnerable situations.

Récemment, un nouvel agent pathogène a causé d’importants dommages sur la tomate de serre dans un complexe au centre du Québec et au nord des États-Unis. À partir d’échantillons de plants infectés, des colonies produisant des macroconidies typiques de Fusarium spp. ont systématiquement été isolées. Le séquençage des régions ITS et tef de ces isolats, suivi de tests de pathogénicité, ont permis d’identifier Fusarium striatum comme l’agent pathogène. Il s’agit du premier rapport de cet agent pathogène au Canada. Suite à son identification, un test de dépistage moléculaire a été mis au point afin de détecter l’agent pathogène directement à partir des tissus végétaux. Les amorces développées ont été suffisamment spécifiques et sensibles pour détecter l’agent pathogène avant même l’apparition des symptômes. Nos résultats semblent indiquer que l’inoculum de F. striatum aurait été introduit dans les deux complexes de serre par les transplants provenant de leur fournisseur commun.

Les microangiopathies cérébrales regroupent une large variété de maladies de petits vaisseaux dont l'étiologie diffère, mais dont l'une des principales caractéristiques est la neurodégénérescence et le déclin cognitif accompagnés par une activation de la réponse inflammatoire. Les microangiopathies cérébrales sont à l'origine des microlésions qui participeraient à la démence vasculaire (DVa) et dont la prévalence augmente dans la maladie d'Alzheimer (MA). Les démences affectent particulièrement les femmes et malheureusement, il n'existe aucun traitement curatif. L'inflammation associée aux microangiopathies cérébrales engage l'activation des microglies et le recrutement de monocytes. Ces derniers se divisent en deux sous-types, les monocytes classiques qui sont activement retrouvés au niveau des sites inflammés et contribuent à la réponse inflammatoire et les monocytes non-classiques impliqués dans le maintien de l'homéostasie vasculaire. Le rôle des monocytes non-classiques dans la pathogenèse des microangiopathies cérébrales reste cependant inconnu. Ainsi, nous postulons que les microangiopathies cérébrales modulent la cascade neurodégénérative en régulant l'inflammation et les fonctions neurovasculaires dépendamment du sexe biologique. Nous avons développé trois objectifs majeurs, à savoir l'impact des microinfarctus associés aux microangiopathies cérébrales sur l'amyloïdopathie de la MA ainsi que le rôle des monocytes non-classiques dans deux types de microangiopathies cérébrales soit les microangiopathies cérébrales sporadiques et l'angiopathie amyloïde cérébrale (AAC) associée à la MA. Bien que plusieurs études aient montré la présence de microlésions associées aux microangiopathies cérébrales dans la MA aucune ne permet de mettre en évidence une corrélation entre les deux pathologies ce qui fait donc l'objet de notre première étude. C'est pourquoi nous avons induit dans un premier temps des microinfarctus chez des souris transgéniques APP/PS1 mâles et femelles âgés de 5 mois, un âge qui représente le stade précoce de la pathologie amyloïde s'apparentant à la MA chez ces souris, et évalué l'impact sur l'amyloïdopathie, la cognition, le débit sanguin cérébral, l'inflammation et l'expression de Dickkopf-1 (DKK1) à l'aide de techniques variées. Nos résultats indiquent que l'amyloïdopathie de la MA et les microinfarctus associés aux microangiopathies cérébrales évoluent en parallèle. En effet, l'induction des microinfarctus chez les souris APP/PS1 ne développant que l'amyloïdopathie, via l'obstruction des artérioles cérébrales pénétrantes par des microemboles, réduit le dépôt d'amyloïde β (Aβ) chez les deux sexes étudiés. Ceci pourrait être le résultat de l'activation et du recrutement de cellules inflammatoires, microglies et monocytes non-classiques, retrouvées au niveau des plaques d'Aβ et des sites lésionnels associés aux microinfarctus. De plus, le blocage des artérioles perforantes impacte différemment le débit sanguin cérébral chez les deux sexes, dont sa régulation optimale est essentielle au bon fonctionnement cérébral. En effet, les mâles présentent une hypoperfusion en phase aiguë et une hyperperfusion en phase chronique après microlésions, ce qui montre une dérégulation à long terme du débit sanguin cérébral. Ceci pourrait participer aux déficits cognitifs rapides et prolongés observés. Au contraire, les femelles présentent une hypoperfusion en phase aiguë qui se normalise en phase chronique ce qui montre une dérégulation transitoire du débit sanguin cérébral et expliquerait en partie le recouvrement des capacités cognitives. D'autre part, l'expression de DKK1, une protéine jouant un rôle central dans la MA et les ischémies, est fortement induite au niveau des sites lésionnels dans le cerveau des souris mâles APP/PS1, tandis que son expression était réduite chez les femelles. Cette différence d'expression résulterait en un déclin cognitif rapide et prolongé chez les mâles et un déclin lent et transitoire chez les femelles, puisque DKK1 est une protéine inhibitrice de la voie canonique Wnt impliquée dans le maintien des fonctions cérébrales. Nos résultats suggèrent que les microinfarctus multifocaux aggravent le déclin cognitif associée à l'amyloïdopathie de la MA chez les jeunes mâles comparativement aux jeunes femelles qui sont protégées, probablement par les hormones sexuelles féminines indépendamment de la déposition de l'Aβ via la modulation du couplage neurovasculaire, de la réponse inflammatoire et de l'expression de DKK1 qui est physiologiquement réprimée par les œstrogènes. Le rôle des monocytes non-classiques retrouvés aux sites lésionnels après microangiopathies cérébrales reste méconnu et a fait l'objet des deux études suivantes. Nos investigations ont été menées sur des souris chimériques qui nous permettent de suivre les monocytes dérivés de la moelle osseuse grâce à l'expression d'un gène rapporteur, green fluorescent protein (GFP) et de manipuler leurs fonctions. Nos résultats indiquent que la dérégulation des fonctions des monocytes non-classiques exacerbe le dysfonctionnement neurovasculaire après microangiopathies cérébrales. Toutefois, leur stimulation en utilisant le muramyl dipeptide (MDP) qui est un agent immunomodulatoire synthétique, améliore les fonctions neuronales en préservant l'intégrité microvasculaire, permettant ainsi le recouvrement des capacités mnésiques. Ceci démontre que la stimulation des monocytes non-classiques pourrait être une avenue thérapeutique à explorer pour le traitement des microangiopathies cérébrales. Dans ce sens, la troisième étude dans cette thèse visait à étudier le rôle des monocytes non-classiques dans la modulation de l'AAC associée à la MA chez la souris APP/PS1. En effet, dans cette étude nous résultats montrent que la stimulation des monocytes non-classiques avec l'ARA290 qui est un analogue non-érythropoïétique durant les stades précoces de l'amyloïdopathie associée à la MA réduit l'AAC ainsi que le dépôt d'Aβ dans le parenchyme du cerveau des souris APP/PS1. Ceci a été accompagné par une amélioration des capacités cognitives des souris associée à une augmentation de la fréquence des monocytes non-classiques dans la circulation sanguine. En utilisant l'imagerie intravitale, nous avons démontré que les monocytes non-classiques sont impliqués dans l'élimination des microagrégats vasculaires d'Aβ. La déplétion spécifique des monocytes non-classiques en utilisant des souris chimériques a atténué les effets bénéfiques du ARA290. Ensemble, ces résultats nous communiquent de nouvelles informations quant au rôle des interactions immunovasculaires après microangiopathies cérébrales dans la pathobiologie et le traitement des démences. / Cerebral microangiopathies include a wide variety of diseases of the small vessels whose etiology differs, but one of their main characteristics is neurodegeneration and cognitive decline accompanied by an activation of the inflammatory response. Cerebral microangiopathies are at the origin of the microlesions that contribute to vascular dementia (VaD) and whose prevalence increases in Alzheimer's disease (AD). Dementia particularly affects women and unfortunately, there is no curative treatment. Inflammation associated with cerebral microangiopathies includes activation of microglia and recruitment of monocytes. The latter are divided into two subtypes, classical monocytes which are actively found at the inflamed sites, actively contributing to the inflammatory response, and non-classical monocytes involved in the maintenance of vascular homeostasis. The role of non-classical monocytes in the pathobiology and therapy of cerebral microangiopathies remains unknown. Thus, we postulate that cerebral microangiopathies modulate the neurodegenerative cascade by regulating inflammation and neurovascular functions depending upon the biological sex. We have developed three major objectives, namely the impact of microinfarctions associated with cerebral microangiopathies on amyloid-β (Aβ) pathology in AD as well as the role of non-classical monocytes in two types of cerebral microangiopathies, the sporadic cerebral microangiopathies and cerebral amyloid angiopathy (CAA) associated with AD. Although several studies have outlined the presence of microlesions associated with cerebral microangiopathies in AD, none allows assessing the correlation between the two pathologies, which is therefore the subject of our first study. For this purpose, we induced first microinfarcts in 5-month-old male and female APP/PS1 transgenic mice, an age representing the early stage of AD-like pathology in these mice, and evaluated the impact on Aβ pathology, cognition, cerebral blood flow (CBF), inflammation, and Dickkopf-1 (DKK1) expression using of various techniques. Our results indicate that Aβ pathology and microinfarcts associated with cerebral microangiopathies evolve in parallel. Indeed, the induction of microinfarcts in APP/PS1 mice developing only Aβ pathology, via the obstruction of penetrating cerebral arterioles by microemboli, attenuates Aβ deposition in both sexes studied. This could be the result of the activation and recruitment of inflammatory cells, microglia and non-classical monocytes, found at the level of Aβ plaques and lesion sites associated with microinfarctions. In addition, blockage of perforating arterioles impacts differently the CBF in the two sexes, whose optimal regulation is essential for cerebral functions. Indeed, males exhibit acute-phase hypoperfusion and chronic-phase hyperperfusion after microlesions, indicating long-term deregulation of the CBF. This could contribute to the rapid and prolonged cognitive deficits observed. In contrast, female mice exhibit hypoperfusion in the acute phase that normalizes in the chronic phase, outlining a transient deregulation of the CBF and would partly explain the recovery of cognitive abilities. On the other hand, the expression of DKK1, a protein playing a central role in AD and ischemic injury, is strongly induced at the lesion sites in the brain of male APP/ PS1, while its expression was reduced in females. This difference in expression would result in a prolonged cognitive decline in males and a slow and transient decline in females, as DKK1 is an inhibitor of the canonical Wnt pathway involved in maintaining cerebral functions. Our results suggest that multifocal microinfarcts worsen cognitive decline associated with amyloid Aβ pathology in AD in young males compared to young females who are protected, probably by female sex hormones independently of amyloid deposition via modulation of neurovascular coupling, inflammation, and expression of DKK1 that is physiologically repressed by estrogens. The role of non-classical monocytes found at the lesion sites after cerebral microangiopathy remains unknown and was the subject of the two following studies. Our investigations were carried out in chimeric mice which allow tracking monocytes derived from the bone marrow through the expression of a reporter gene, green fluorescent protein (GFP) and to manipulate their functions. Our results indicate that deregulation of the function of non-classical monocytes exacerbates neurovascular dysfunction following cerebral microangiopathies. However, their stimulation using muramyl dipeptide (MDP), which is a synthetic immunomodulatory agent, improves neuronal functions by preserving microvascular integrity, thus allowing the recovery of memory capacities. This demonstrates that stimulation of non-classical monocytes could be a therapeutic avenue to explore for the treatment of cerebral microangiopathies. In this direction, the third study in this thesis aims to investigate the role of non-classical monocytes in the modulation of CAA associated with AD in APP/PS1 mice. Indeed, in this study our results show that stimulation of non-classical monocytes using ARA290 that is a non-erythropoietic analogue during the early stages of Aβ pathology in AD, reduces CAA as well as Aβ deposition in the brain parenchyma of APP/PS1 mice. This was accompanied by an improved cognitive capacity of APP/PS1 mice associated with an increased frequency of non-classical monocytes in the blood circulation. Using intravital imaging, we demonstrated that non-classical monocytes are involved in the clearance of vascular Aβ microaggregates. Specific depletion of non-classical monocytes using chimeric mice attenuated the beneficial effects of ARA290. Together, these results allow us to provide new insights into the role of immune-vascular interactions after cerebral microangiopathies in the pathobiology and treatment of dementia.

La modulation d'intensité des faisceaux en radiothérapie externe (IMRT) permet de réaliser des plans de traitements plus conformes au volume cible tout en épargnant davantage les structures plus sensibles à la radiation. Cependant, la réalisation de tels plans nécessite une utilisation accrue de segments, générés par le collimateur multilames~(MLC), et d'unités moniteurs (UM) par rapport à la technique conventionnelle. Il en résulte des inconvénients comme une augmentation de la contribution du diffusé à la dose, plus d'incertitudes pour le calcul de la dose, une sensiblité plus grande aux mouvements intra-fractions et des ressources plus importantes pour planifier un plan de traitement. Dans un tel contexte, des plans ont été réalisés à l'aide du logiciel Ballista pour la région tête et cou. Ce logiciel utilise des champs prédéterminés et offre la possibilité d'optimiser l'orientation des faisceaux. / Dans le but d'offrir des plans de qualités dosimétriques comparable au plan d'IMRT, l'ajout de segments prédéterminés non anatomiques a été réalisé pour les plans balistiques. Avec des corrections manuelles du MLC, il s'est avéré possible de générer des plans comparables à ceux réalisés en IMRT, et ce avec moins de segments et d'UM. Au total, 11 cas ont été réalisés selon cette approche. De plus, la robustesse des deux méthodes de planification à l'amaigrissement du patient et aux erreurs de position du collimateur multilame a été abordée. En IMRT classique, aucune optimisation de l'orientation des faisceaux est réalisée, une distribution coplanaire équidistante est employée. L'impact de l'utilisation des incidences, suggérées par Ballista, a aussi été étudié sur les plans d'IMRT.

Introduction. Le trouble de stress post-traumatique (PTSD) est une condition psychiatrique sévère pouvant atteindre 8% de la population générale et 30% de la population militaire. Malgré l'existence de plusieurs traitements tels que la psychothérapie et la pharmacothérapie, les taux de rémission demeurent sous les 50%. Il est donc crucial de développer de nouveaux traitements. Desétudes de validation de concept utilisant la stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS) ont rapporté des résultats prometteurs chez des patients avec PTSD. La stimulation dite intermittent theta burst (iTBS) est un nouveau paradigme de rTMS qui pourrait s’avérer plus efficace que la rTMS conventionnelle entres autres en raison de ses effets plus durables. Objectifs et hypothèses. Notre objectif était d’approfondir les connaissances sur les effets de la iTBS chez des patients avec PTSD. Pour ce faire, nous avons testé les effets de la iTBS sur des variables cliniques, cognitives et neurobiologiques chez des militaires avec PTSD. Notre hypothèse était que la iTBS active, comparativement à la iTBS placébo, en modulant des aspects neurobiologiques pertinents au PTSD, entraînerait également une diminution des symptômes associés à cette pathologie ainsi qu’une amélioration au niveau cognitif. Méthodologie Nous avons mené une étude randomisée en double aveugle et contrôlée par condition placébo, testant les effets de 5 jours consécutifs de iTBS, à raison d’une session par jour, administrée au même moment de la journée (entre 7h00 et 10h00) active ou placébo au niveau du cortex préfrontal dorsolatéral droit chez 28 patients militaires avec PTSD. Les mesures cliniques consistaient en des échelles standardisées auto-rapportées mesurant 1- les symptômes de PTSD ; 2- les symptômes d’anxiété ; 3- les symptômes de dépression ; et 4- la qualité de vie. Les mesures cognitives consistaient en deux tâches attentionnelles (Dot probe et Rapid serial visual presentation) évaluant le biais attentionnel envers des stimuli exprimant de la colère. Les mesures neurobiologiques consistaient en 1- la connectivité fonctionnelle telle que mesurée par imagerie par résonance magnétique fonctionnelle ; 2- les métabolites (NAA et GABA) tels que mesurés via spectroscopie par résonance magnétique ; et 3- le cortisol tel que mesuré à partir d’échantillons salivaires. Toutes ces mesures étaient prises avant et après la iTBS. Les mesures cliniques et de cortisol salivaire étaient également prises en suivi, soit 1 mois après la dernière session de la iTBS. Résultats La iTBS s’est avérée sécuritaire et bien tolérée par les patients avec PTSD. Nous n’avons rapporté aucune différence statistiquement significative quant aux symptômes de PTSD, de dépression et d’anxiété entre le groupe ayant reçu la iTBS active et le groupe ayant reçu la iTBS placébo. Nous avons toutefois rapporté une diminution significative de la sévérité des symptômes au fil du temps pour ces trois échelles cliniques chez nos deux groupes de iTBS. Nous avons rapporté une différence significative au niveau de la qualité de vie entre les deux groupes à différents moments pour chacun des groupes par rapport au temps de mesure. Nous n’avons rapporté aucun effet de la iTBS sur le biais attentionnel. Une augmentation significative de la connectivité entre le DLPFC droit et le mPFC ainsi que le noyau caudé a été observée chez les patients ayant reçu la iTBS active comparativement à ceux ayant reçu la iTBS placébo. En raison de la mauvaise qualité des données de spectroscopie, nous n’avons pas procédé aux analyses statistiques. Les patients ayant reçu la iTBS active présentaient une augmentation du niveau de cortisol salivaire comparativement aux patients ayant reçu la iTBS placébo. Conclusion Une diminution (non statistiquement significative) de la sévérité des symptômes de PTSD, d’anxiété et de dépression ainsi qu’une augmentation (statistiquement significative) de la qualité de vie a été observée chez les patients avec PTSD ayant reçu la iTBS active et placébo. La iTBS active semble moduler certains substrats neurobiologiques pertinents au PTSD tel que la connectivité fonctionnelle entre des régions clés de cette pathologie ainsi que la concentration de cortisol salivaire. D’autres études utilisant la iTBS avec des protocoles de stimulation sur une plus longue période de temps seront nécessaires afin de mieux déterminer le potentiel clinique de la iTBS comme traitement chez des patients avec PTSD / Introduction. Posttraumatic stress disorder (PTSD) is a psychiatric condition that occurs in 8% of the general population and up to 30% of the military population. Despite several existing treatments, such as psychotherapy and pharmacotherapy, responsiveness rates in PTSD remain below 50%. There is thus a need to develop novel therapeutic approaches. Randomized controlled trial studies have reported promising results using repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) to alleviate PTSD symptom severity. An analogue technique to rTMS, intermittent theta burst stimulation (iTBS), is believed to produce longer lasting effects through long-term potentiation. Objectives and hypotheses Our general objective was to develop a greater understanding of the effects of iTBS in patients with PTSD. Therefore, we aimed at testing the safety, as well as the effects of active iTBS on clinical, cognitive and neurobiological variables in military personnel diagnosed with PTSD, compared to sham iTBS. Our hypothesis was that active iTBS, by modulating neurobiological aspects relevant in PTSD, would decrease symptom severity associated with PTSD, and induce cognitive improvements, compared to sham iTBS. Method This study was a two-arm, 1-month prospective, double blind, randomized, sham-controlled study. Twenty-eight military patients with PTSD received daily iTBS session applied over the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) for 5 consecutive days, at the same time of the day (between 7:00 and 10:00 am). We measured clinical symptoms using standardized questionnaires assessing 1- PTSD symptoms; 2- anxiety symptoms; 3- depression symptoms; and 4- quality of life. Cognitive measures consisted of 2 attentional tasks (Dot Probe and Rapid serial visual presentation) assessing attentional bias for stimuli expressing anger. Neurobiological measurements included resting state functional connectivity using magnetic resonance imaging and metabolites concentration (NAA et GABA), as well as cortisol levels using salivary samples, before and after the iTBS regimen. All these measures were taken before and after iTBS. Clinical and cortisol assessments were also taken at follow-up, one month after the last iTBS session. Results The iTBS was safe and well tolerated. There was no significant difference between active and sham iTBS on PTSD, anxiety and depression outcomes. However, symptom severity significantly decreased over time for patients from both iTBS conditions. There was a significant difference between iTBS groups on quality of life that varied across time points assessments. We did not report any effect on attentional bias. Statistical analyses were not performed on metabolites concentrations due to poor data quality. There was a significant increase in cortisol levels for patients who received active iTBS as compared to those who received sham iTBS. There was also a significant increase in functional connectivity between the right DLPFC, the mPFC and the right caudate nucleus in patients who received iTBS compared to those who received sham iTBS. Conclusion We reported a decrease (not statistically significant) in symptoms of PTSD, anxiety and depression, as well as an improvement (statistically significant) in quality of life for the group who received the active iTBS. Active iTBS also modulated neurobiological substrates relevant in PTSD, such as the functional connectivity between key regions involved in this pathology, as well as salivary cortisol concentration. Other iTBS studies with longer lasting protocol could help shed some light on its clinical efficacy in treating PTSD

L’insuffisance cardiaque est un problème de santé important chez les ainés. Selon les lignes directrices, un traitement de qualité doit comporter les médicaments diminuant la mortalité et les hospitalisations (le traitement standard), mais ne doit pas comporter de médicaments potentiellement inappropriés en insuffisance cardiaque. On ne connait ni l’effet du vieillissement sur l’exposition au traitement standard chez les ainés ni l’effet d’un traitement de qualité sur les résultats de santé. Cette thèse a pour objectif d’estimer l’effet de l’usage d’un traitement de qualité sur les résultats de santé chez les ainés suite à un premier diagnostic d’insuffisance cardiaque. À l’aide des bases de données administratives gérées par la Régie de l’assurance maladie du Québec, nous avons réalisé deux études de cohorte pour déterminer l’effet du vieillissement sur l’exposition au traitement standard chez les ainés et les facteurs associés à l’exposition aux β-bloqueurs, qui sont nécessaires au traitement standard. Pour déterminer l’effet de l’exposition aux β-bloqueurs et aux médicaments potentiellement inappropriés (anti-inflammatoires non-stéroidiens, thiazolidinediones, nifédipine et bloqueurs des canaux calciques non-dihydropyridines) sur le risque d’hospitalisation, nous avons effectué une étude cas-témoins imbriquée dans une cohorte. Chez les ainés ayant eu un premier diagnostic d’insuffisance cardiaque, la probabilité d’être exposé au traitement standard diminue avec l’augmentation en âge. Les patients pour lesquels un β bloqueur est moins susceptible d’être initier sont ceux âgés de 90 ans et plus et ceux souffrant de maladie pulmonaire obstructive chronique. L’exposition à un β bloqueur est associée à une diminution du risque de décès et d’hospitalisation. Par contre, l’exposition aux médicaments potentiellement inappropriés est associée à une augmentation du risque d’hospitalisation. Bien que les ainés soient sous-exposés au traitement standard de l’insuffisance cardiaque, ils bénéficient de l’exposition à un β-bloqueur pour diminuer la mortalité et les hospitalisations tout comme les adultes plus jeunes. Il est donc important de traiter les ainés selon les lignes directrices et, afin d’aider les cliniciens, les recommandations de celles-ci devraient être généralisées aux ainés. / Heart failure (HF) patients should be exposed to drugs reducing mortality and hospitalization (standard treatment), but should not be exposed to drugs potentially inappropriate in HF. This thesis presents population-based studies performed with the Quebec public health administrative databases. Among seniors newly diagnosed with HF, the probability of exposure to standard treatment decreases with increasing age. Patients aged 90+ and those with chronic obstructive pulmonary disease are less likely to initiate a β-blocker. Exposure to a β-blocker is associated with a decreased risk of death and hospitalization. Exposure to potentially inappropriate drugs (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, thiazolidinediones, nifedipine and non-dihydropyridine calcium channel blockers) is associated with an increased risk of hospitalization. Since HF quality treatment improves health outcomes in HF seniors, treatment guidelines should be extended to seniors.

En agriculture, la façon la plus courante de protéger les cultures des insectes nuisibles est l'application régulière d'insecticides chimiques. Toutefois, certains insectes comme le doryphore de la pomme de terre, Leptinotarsa decemlineata (Say), réussissent à développer au fil des ans, une résistance à la plupart des insecticides chimiques appliqués. Actuellement, le doryphore de la pomme de terre développe une résistance à l'imidacloprid, un insecticide efficace largement utilisé au cours des dernières années pour contrôler cet insecte nuisible. Par conséquent, les applications massives d'insecticides chimiques pour lutter contre cet insecte nuisible dans les cultures de pommes de terre deviennent inefficaces à long terme et peuvent entraîner de graves problèmes de santé et environnementaux. L'une des plus prometteuses alternatives aux moyens chimiques consiste à utiliser des ennemis naturels pour lutter contre le doryphore de la pomme de terre. L'usage de la punaise masquée prédatrice, Perillus bioculatus au deuxième stade larvaire (L2) pour contrôler le doryphore de la pomme de terre a été réalisé avec succès à petite échelle. Ce n'est pas le cas à grande échelle, car la distribution manuelle de ce prédateur n'est pas réalisable. L'objectif principal de cette étude était de concevoir, construire et tester un distributeur mécanique capable de libérer un grand nombre de Perillus bioculatus (L2) au champ au bon moment pour contrôler le doryphore de la pomme de terre. Étant donné que Perillus bioculatus n'était pas commercialement disponible au Canada au moment de l'étude, Podisus maculiventris qui possède des caractéristiques physiologiques semblables a été utilisé au cours de l'expérimentation en laboratoire. Comme il fut déterminé qu'il fallait mélanger les prédateurs à un matériel de support, une série d'essais préliminaires fut effectuée afin de sélectionner les deux matériaux les plus prometteurs, à savoir les copeaux de bois minces et le pop-corn. Les résultats obtenus ont confirmé qu'il est possible d'effectuer des lâchers mécaniques de Podisus avec un taux moyen de lâcher de 94,2% et que les deux matériaux de support sélectionnés sont adéquats. De plus, les taux de survie des prédateurs après un jour atteignirent 98,3 et 98,9% avec l'utilisation des copeaux de bois minces et du pop-corn, respectivement. Les taux de survie après sept jours ont chuté à 91 et 94,8%. Cependant, aucune différence significative entre ces deux matériaux de support ne fut trouvée. Finalement, il fut également démontré que la distribution mécanique n'a pas d'incidence sur le taux de survie des prédateurs comparativement au lâcher manuel peu importe le matériel de support utilisé.