Les vésicules extracellulaires (VE) jouent un rôle de communication intercellulaire pouvant réguler le système immunitaire. Les VE sont composées de différentes populations que l'on retrouve dans tous les fluides biologiques et constituent des biomarqueurs ainsi que des outils thérapeutiques dans diverses pathologies comme les cancers. Une étude dans notre laboratoire a révélé le potentiel de biomarqueur des vésicules extracellulaires plasmatiques (VEsp) chez des patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine de type-1 (VIH-1). Cette étude a montré un enrichissement des VE acétylcholinestérase positive (AChE+) et des marqueurs protéiques de la population des exosomes chez les patients infectés. Nous avons proposé comme hypothèse que la population de VEsp AChE+ serait des exosomes et que cette population constituerait un meilleur biomarqueur de l'infection par le VIH-1 que l'ensemble des VE. Les VEsp AChE+ d'une nouvelle cohorte de patients ont été caractérisées. Dans un premier temps, la purification des VEsp AChE+ a été optimisée afin de séparer les grosses vésicules des petites. Dans un deuxième temps nous avons validé que la population de VEsp AChE+ est une population homogène et spécifique dont le potentiel de biomarqueur de l'infection a été validé. Pour terminer la caractérisation de cette population, elle a été séparée dans un gradient de vélocité à l'iodixanol afin de valider que cette population de vésicules était des exosomes. Ce projet a permis de valider que la population d'exosomes AChE+ purifiées et caractérisées dans une cohorte de patients atteints du VIH-1+, représente un biomarqueur de l'évolution de l'infection par le VIH-1.

Problématique : De nombreuses recherches sont actuellement menées afin de découvrir des biomarqueurs pour aider les pathologistes à poser des diagnostics et pour éclairer les cliniciens dans le choix du meilleur traitement pour le cancer du sein. Ces biomarqueurs sont de diverses natures et plusieurs sont issus des caractéristiques de la tumeur. Mon projet de recherche visait à déterminer la valeur pronostique de marqueurs de méthylation de gènes candidats (PLAU (plasminogen activator, urokinase), RECK (reversion-inducing-cysteine-rich protein with kazal motifs) et TIMP3 (TIMP metallopeptidase inhibitor 3)) principalement impliqués dans le processus d’angiogenèse. Approches méthodologiques et résultats: Nous avons étudié une population de 254 patientes diagnostiquées d’un cancer du sein entre 1983 et 1993, pour lesquelles les spécimens tumoraux ont été fixés au Bouin et congelés. Les informations clinicopathologiques sont disponibles pour ces patientes (âge, indice de masse corporelle, ER, PgR, taille de la tumeur, grade histologique, statut des métastases ganglionnaires, type histologique et densité des microvaisseaux). Préalablement à l’analyse des spécimens de la population à l’étude, nous avons développé une approche quantitative afin d’évaluer le statut de méthylation des gènes candidats. Une fois l’ADN isolé par microdissection à partir des spécimens tumoraux congelés, celui-ci a été traité avec une enzyme de restriction spécifique aux sites méthylés et soumis à des réactions spécifiques de polymérisation en chaîne (PCR). La spécificité, la linéarité et la reproductibilité de cette approche ont été clairement démontrées par comparaison avec des échantillons standardisés ainsi que sur des lignées cellulaires. En parallèle, une approche immunohistochimique automatisée a été développée pour évaluer l’expression de marqueurs tumoraux du sein. Nous avons démontré qu’il est possible d’obtenir des résultats semblables soit en faisant des marquages immunohistochimiques sur des coupes histologiques de tissus fixés au Bouin et enrobés dans la paraffine en utilisant une technique validée soit en faisant des immunohistochimies sur des coupes histologiques de spécimens fixés dans le formol tamponné neutre. Cette étape était nécessaire afin d’évaluer l’expression de gènes (ER, PgR, HER2, CK5/6, EGFR, P63, ECAD) reconnus pour la classification et la caractérisation des carcinomes mammaires. Enfin, l’étude du statut de méthylation de 3 gènes candidats a été effectuée sur les spécimens de la population à l’étude en utilisant les approches citées ci-haut. Une première observation révèle une association significative entre le statut de méthylation, du gène RECK et la survie spécifique au cancer du sein en analyse univariée (régression de Cox : rapport de risque (Hasard Ratio (HR) = 0.72; 95 % intervalle de confiance (IC), 0,53 to 0,98; P = 0,037) mais non significative en analyse multivariée (RR = 0,75; 95 % IC, 0,54 to 1,03; P = 0,075). Alors que l’atteinte ganglionnaire est un facteur de mauvais pronostic (RR = 6,07; 95 % IC, 4,30 to 8,55; P < 0,001), nous avons observé une interaction significative entre le statut des ganglions lymphatiques et celui du gène RECK (Pinteraction = 0,0011). En analyses multivariées, chez les patientes sans envahissement ganglionnaire, une association significative est observée entre la présence de méthylation du gène RECK et une augmentation de la survie (HR = 0,30; 95 % IC, 0,14 to 0,64; P = 0,002). Cependant, chez les patientes avec métastases ganglionnaires, la présence de méthylation du gène RECK est associée à une diminution de la survie (HR = 1,51; 95 % IC, 1,00 to 2,3; P = 0,05). Une association entre la présence de méthylation du gène TIMP3 et une meilleure survie a été observée mais celle-ci est non significative. Le marqueur de méthylation uPA testé dans notre étude n’est pas associé à la survie. Conclusion: Nous avons démontré que la méthylation du gène RECK dans le cancer du sein est associée à la survie. Nous avons également observé que cette association varie selon le statut de l’envahissement ganglionnaire. Cette étude mériterait d’être répliquée dans une population indépendante présentant les mêmes caractéristiques. / Purpose: Studies are now conducted to find new biomarkers to help clinicians diagnose and treat breast cancers. The purpose of my research project was to determine the prognostic value of DNA methylation markers of selected genes (PLAU (plasminogen activator, urokinase), RECK (reversion-inducing-cysteine-rich protein with kazal motifs) and TIMP3 (TIMP metallopeptidase inhibitor 3)) which are mainly involved in the process of angiogenesis. Methods and results: We studied a population of 254 patients diagnosed with breast cancer between 1983 and 1993, for which a part of the tumor specimens was fixed in Bouin and embedded in paraffin and the other part was frozen. The clinicopathological characteristics were available for these patients (age, body mass index, ER, PgR tumor size, histological grade, lymph node metastasis status, histological type and microvessel density). Prior to the analysis of specimens from the study population, we developed a quantitative approach to assess the methylation status of candidate genes. Once the DNA is isolated by laser-capture microdissection from frozen tumor specimens, it was treated with a methylation sensitive restriction enzyme and subjected to specific polymerase chain reaction (PCR). Specificity, linearity and reproducibility of this approach have been clearly demonstrated by comparison with standard samples and cell lines. In addition, an automated immunohistochemical approach has been successfully evaluated showing that the expression of tumor markers on histological sections of tissues fixed in Bouin and embedded in paraffin, is similar to that of specimens fixed in neutral buffered formalin. This step was necessary to evaluate the expression of genes (ER, PgR, HER2, CK5/6, EGFR, P63, ECAD) recognized for the classification and characterization of breast carcinomas. Finally, the study of methylation status of three candidate genes was performed on specimens in the study population evaluated using the approaches above. A first observation showed a significant association between the methylation status of RECK gene and breast cancer-specific survival in univariate analysis (hazard ratio (HR) = 0.72, 95% confidence interval (CI), 0.53 to 0.98, P = 0.037) but not significant in multivariate analysis (HR = 1.01, 95% CI, 0.72 to 1.41, P = 0.96). While the lymph node is a bad prognostic factor (HR = 6.07, 95% CI, 4.30 to 8.55, P < 0.001), we observed a significant interaction between lymph node status and the RECK gene (Pinteraction = 0.0011). In multivariate analysis, among patients without nodal involvement, a significant association between the presence of methylation of RECK gene and an increase in survival was observed (HR = 0.30, 95% CI, 0.14 to 0.64, P = 0.002). For patients with lymph nodes metastasis, an association between the presence of methylation of RECK gene and a decrease in survival was observed (HR = 1.51, 95% CI, 1.00 to 2.3, P = 0.05). An association between the presence of methylation of TIMP3 gene and a better survival was observed but was not significant. The uPA methylation markers tested in our study are not associated with survival. Conclusion: We observed that the methylation status of RECK gene is associated with survival of patients with breast cancer. We also observed that this association varies with lymph node metastasis status. This study needs to be replicated in an independent population with similar characteristics.

Cette recherche visait le développement de marqueurs génétiques codants pour Cronartium ribicola, agent causal de la rouille vésiculeuse du pin blanc (RVPB), sans biais pour les populations de l’Est ou de l’Ouest de l’Amérique du Nord. Huit marqueurs ont permis de génotyper 80 individus à l’aide de la technique SSCP (Single-Strand Conformation Polymorphism) et ainsi d’étudier la variabilité génétique à l’intérieur de ces populations. Cette étude a confirmé la présence d’une barrière au flux génique entre les populations situées à l’est et à l’ouest des Prairies, des populations à l’est des Rocheuses s’étant groupées avec les populations de l’Ouest. La différentiation génétique présente entre les populations de l’Est et de l’Ouest est hautement significative et la diversité nucléotidique est trois fois supérieure chez les populations de l’Est. De plus, un hybride entre C. ribicola et Cronartium comandrae, agent causal de la rouille-tumeur oblongue, est rapporté pour la première fois. / The goal of this research was to develop coding genetic markers for the white pine blister rust (WPBR) causal agent, Cronartium ribicola, without bias for populations from eastern or western North America. Eight markers were used to genotype 80 individuals, using the SSCP (Single-Strand Conformation Polymorphism) technique, allowing to study genetic variability within these populations. This study confirmed the presence of a barrier to gene flow between populations located east and west of the Prairies, populations from the Rockies having grouped with western populations. The genetic differentiation between eastern and western populations is highly significant and nucleotide diversity was three times higher in eastern populations. Furthermore, an hybrid between C. ribicola and Cronartium comandrae, causal agent of comandra blister rust, is reported for the first time.

La sclérose en plaques est une maladie inflammatoire du système nerveux central qui touche beaucoup de jeunes adultes dans le monde entier. Malgré les efforts de recherche, la cause demeure inconnue. Afin de développer de meilleurs traitements et de trouver un remède, les modèles animaux sont utilisés pour identifier des biomarqueurs cellulaires. La caractérisation de ces modèles est essentielle afin de bien transposer les résultats à la maladie humaine et de tester de nouveaux médicaments. Cette thèse est le résultat d'un projet de maîtrise au Centre de recherche de l'Institut universitaire en santé mentale de Québec (CRIUSMQ) qui visait à étudier la barrière hématoencéphalique en tant que biomarqueur possible chez un modèle animal de la sclérose en plaques. Le chapitre 1 présente les différents thèmes abordés dans ce projet. Les chapitres 2, 3 et 4 se concentrent sur les méthodes choisies, tandis que le chapitre 5 présente les résultats obtenus. / Multiple sclerosis is an inflammatory disease of the central nervous system that affects many young adults worldwide. Despite research efforts, the cause of the disease remains unknown. In order to develop better therapies and ultimately find a cure, animal models are used to identify cellular biomarkers. Characterizing these models is essential in order to properly relate findings to the human disease and test possible medications. This thesis is the result of a three-year Master's project at Centre de recherche de l'Institut universitaire en santé mentale de Québec (CRIUSMQ) that aimed to study the blood-brain barrier as a possible biomarker of disease pathology in a multiple sclerosis animal model. Chapter 1 introduces the different themes addressed in this project. Chapters 2, 3 and 4 focus on the materials and methods chosen, while chapter 5 presents the results obtained. These findings are discussed in chapter 6.

La scoliose est la pathologie déformante du rachis la plus courante de l'adolescence. Dans 80 % des cas, elle est idiopathique, signifiant qu'aucune cause n'a été associée. Les scolioses idiopathiques répondent à un modèle multifactoriel incluant des facteurs génétiques, environnementaux, neurologiques, hormonaux, biomécaniques et de croissance squelettique. Comme hypothèse neurologique, une anomalie vestibulaire provoquerait une asymétrie d'activation des voies vestibulospinales et des muscles paravertébraux commandés par cette voie, engendrant la déformation scoliotique. Certains modèles animaux permettent de reproduire ce mécanisme. De plus, des anomalies liées au système vestibulaire, comme des troubles de l'équilibre, sont observées chez les patients avec une scoliose. La stimulation vestibulaire galvanique permet d'explorer le contrôle sensorimoteur de l'équilibre puisqu'elle permet d'altérer les afférences vestibulaires. L'objectif de cette thèse est d'explorer le contrôle sensorimoteur en évaluant la réaction posturale provoquée par cette stimulation chez les patients et les participants contrôle. Dans la première étude, les patients sont plus déstabilisés que les contrôles et il n'y a pas de lien entre l'ampleur de l'instabilité et la sévérité de la scoliose. Dans la deuxième étude, à l’aide d’un modèle neuromécanique, un poids plus grand aux signaux vestibulaires a été attribué aux patients. Dans la troisième étude, un problème sensorimoteur est également observé chez les jeunes adultes ayant une scoliose, excluant ainsi que le problème soit dû à la maturation du système nerveux. Dans une étude subséquente, des patients opérés pour réduire leur déformation du rachis, montrent également une réaction posturale de plus grande amplitude à la stimulation comparativement à des participants contrôle. Ces résultats suggèrent que l’anomalie sensorimotrice ne serait pas secondaire à la déformation. Finalement, un algorithme a été développé pour identifier les patients ayant un problème sensorimoteur. Les patients montrant un contrôle sensorimoteur anormal ont également une réponse vestibulomotrice plus grande et attribuent plus de poids aux informations vestibulaires. Globalement, les résultats de cette thèse montrent qu’un déficit sensorimoteur expliquerait l’apparition de la scoliose mais pas sa progression. Le dysfonctionnement sensorimoteur n’est pas présent chez tous les patients. L’algorithme permettant une classification de la performance sensorimotrice pourrait être utile pour de futures études cliniques. / Scoliosis is the most frequent spinal deformity in adolescence. In 80% of the cases, it is idiopathic, meaning that no cause has been associated with the patient's case. Idiopathic scoliosis seems to respond to a multifactorial model including genetic, environmental, neurological, hormonal, biomechanical and skeletal growth factors. A neurological assumption is that an anomaly of the vestibular system would cause asymmetrical activation of the vestibulospinal pathway and of paraspinal muscles. This cascade would generate the scoliotic deformity. Animal models have demonstrated this possibility. In addition, many vestibular related anomalies are observed in adolescents with scoliosis as vestibulo-ocular reflex abnormalities or balance control disorders. Galvanic vestibular stimulation allows exploring sensorimotor control by faltering the vestibular afferents. The objective of this thesis is to explore the sensorimotor control through vestibular-evoked postural response in patients with scoliosis and healthy controls. The results of the first study show that the vestibular-evoked postural response is larger in patients compared to controls. Moreover, the amplitude of the postural response is not scaled to the spinal deformation amplitude. In a second study, through a neuromechanical feedback control model, we demonstrate that patients assigned a larger weight to vestibular signal compared to controls. Results of the third study reveal that young adults with idiopathic scoliosis, compared to controls, have a larger postural response. This observation excludes a transient response due to the maturation of the nervous system. Then, balance control impairment seems secondary to a neurosensory phenomenon as balance control dysfunction is observed in patients who had surgery reducing spine deformation. Ultimately, an algorithm has been developed to distinguish patients with or without sensorimotor control problems compared to healthy adolescents. Remarkably, the amplitude of the feedforward vestibular response of these patients is larger and they assign a larger weight to vestibular than proprioceptive information. Overall, this thesis proposes a procedure to identify patients with scoliosis having sensorimotor control impairment. In the end, it is believed that the classification procedure may help future clinical studies as patients with sensorimotor dysfunction could be identified. Hopefully, future research will enhance this procedure and lead to an efficient biomarker.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2012-2013. / Certains patients coronariens ne montrent pas toujours des facteurs de risque classiques ou bien sont encore plus affligés que l'on ne pourrait le présumer. Ce constat a stimulé l'intérêt de plusieurs groupes de recherche pour l'étude de nouveaux marqueurs de risque. Les résultats présentés dans cette thèse démontrent que la présence de particules LDL ou HDL de petite taille est associée à une augmentation significative et additive du risque de maladies coronariennes (MC) chez la femme. Par ailleurs, d'autres analyses démontrent que le risque de MC chez la femme diabétique de type 2 serait expliqué en grande partie par la présence des éléments de la triade métabolique athérogène (niveaux élevés d'apolipoprotéine B, hyperinsulinémie et particules LDL de petite taille) et non seulement par le simple fait d'être diabétique. Bien que l'accumulation de tissu adipeux viscéral représente un facteur déterminant dans la détérioration du profil métabolique à jeun et postprandial des sujets prédiabétiques et diabétiques, il semble que le diabète de type 2 pourrait avoir un effet indépendant des niveaux de triglycérides et de la circonférence de taille sur la présence de petites particules LDL et que F insulinorésistance serait associée à une variation plus importante des marqueurs inflammatoires en période postprandiale. Afin d'améliorer la prise en charge des patients, une meilleure compréhension des facteurs pouvant affecter positivement le risque coronarien s'avère pertinente. À cet effet, des analyses émanant de l'étude HERITAGE démontrent que l'entraînement à l'exercice en endurance engendre une augmentation dans la taille majeure de particules LDL et améliore le profil métabolique. Bien que cette thèse fasse le lien entre de nouveaux marqueurs et le risque coronarien, ceux-ci ne sont pas facilement accessibles dans un contexte de pratique clinique. Ainsi, nous avons démontré que la simple mesure de la circonférence de taille et des niveaux de triglycérides à jeun (phénotype de la taille hypertriglycéridémiante) s'avérait aussi discriminante que les critères cliniques du NCEP-ATP III et de 1TDF pour identifier les hommes et les femmes à risque élevé de MC. Les travaux de cette thèse ont contribué au développement de meilleures stratégies d'évaluation et de prise en charge du risque de MC chez les patients présentant à la fois les caractéristiques du syndrome métabolique et de l'obésité abdominale.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2014-2015 / Ce projet vise à développer un outil de prédiction précoce du risque de diabète gestationnel (DG). Il est basé sur une étude de cohorte prospective chez 7929 femmes enceintes recrutées entre 2005 et 2010 dans la ville de Québec. La validation externe de quatre modèles prédictifs a permis d’identifier des variables cliniques (ex. : antécédent de DG, indice de masse corporelle, histoire familiale de diabète) particulièrement performantes pour prédire le développement d’un DG nécessitant une insulinothérapie. Un modèle original combinant ces variables cliniques avec trois marqueurs biochimiques (HbA1c, SHBG et hsCRP entre 14 et 17 semaines de grossesse) a permis d’obtenir une aire sous la courbe ROC de 0,90 et une sensibilité de 72% à un taux de faux positifs de 10%. Ce projet a permis d’identifier des facteurs prédictifs du DG identifiables tôt en grossesse afin de permettre une meilleure prise en charge des femmes à haut risque. / This project aims to develop an early risk-prediction tool for gestational diabetes (GDM). This is a case-control study from a prospective cohort including 7929 pregnant women recruited between 2005 and 2010 in the Quebec City metropolitan area. External validation of four predictive models proposed in the literature allowed the identification of clinical variables (including past history of GDM, body mass index and family history of diabetes) performing particularly well for the prediction of GDM requiring insulin therapy. An original model combining some of these clinical variables with three readily available biochemical markers (HbA1c, SHBG and hsCRP measured between 14 and 17 weeks of gestation) yielded area under the ROC curve of 0.90 and sensitivity of 72% at a false-positive rate of 10%. This project allowed the identification of predictive factors for GDM available early in pregnancy, which could improve the management of high risk women.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / La spectrométrie de masse est devenue ces dernières années une technologie incontournable dans l'analyse à large échelle des composés cellulaires. En recherche clinique, les études qui utilisent cette technologie sont de plus en plus répandues. Ces études visent principalement deux objectifs. Le premier est le diagnostic de maladies qui passe par la classification d'échantillons provenant de différents états expérimentaux. Le deuxième objectif est l'identification de signatures des maladies étudiées qui passe par la mise en évidence de biomarqueurs. Cependant, la grande dimensionnalité, la présence de bruit et la complexité des données liées à ce type d'analyse nécessitent le développement d'outils computationnels performants. La récente émergence d'algorithmes d'apprentissage automatique a révolutionné de nombreux domaines de recherche y compris le diagnostic et l'identification de biomarqueurs. Néanmoins, ces algorithmes ne permettent pas toujours d'obtenir des résultats satisfaisants car ils nécessitent au préalable des étapes fastidieuses de prétraitement et de sélection d'attributs. Tandis que les algorithmes d'apprentissage profond et plus particulièrement les réseaux de neurones ont la capacité d'extraire automatiquement les caractéristiques pertinentes à partir de données brutes. Cette thèse vise à concevoir des algorithmes à base de réseaux de neurones pour le diagnostic du cancer et l'identification de biomarqueurs à partir de données protéomiques et métabolomiques. Ce travail est présenté sous la forme de trois contributions. La première, nommée apprentissage cumulatif, est une nouvelle méthodologie à base de réseaux de neurones convolutifs développée pour le diagnostic dans un contexte de rareté de données. La deuxième contribution est une nouvelle méthodologie à base de réseaux de neurones récurrents développée pour le diagnostic précoce. Ces deux méthodologies ont été comparées à des approches d'apprentissage automatique traditionnellement utilisées pour les données de spectrométrie de masse. Non seulement nos méthodologies ont été plus performantes que les approches traditionnelles. Elles ont eu également l'avantage d'être efficaces sur les données brutes et ont permis ainsi de s'affranchir des étapes coûteuses de prétraitement et de sélection d'attributs. De plus, elles ont eu un temps d'exécution de quelques secondes les rendant compatibles avec une analyse clinique rapide. Pour ce qui est de la troisième contribution, nommée SpectraLIME, elle consiste en une méthodologie d'interprétation des réseaux de neurones. Elle a identifié des régions spectrales d'intérêt contenant des biomarqueurs connus et des biomarqueurs candidats pouvant constituer de nouvelles cibles diagnostiques ou thérapeutiques. Nous avons pu démontrer tout au long de cette thèse la puissance des algorithmes d'apprentissage profond appliqués aux données omiques. Ce travail illustre l'intérêt de la spectrométrie de masse comme un outil puissant qui améliore remarquablement l'aide à la décision clinique. / In recent years, mass spectrometry has become an essential technology for large-scale analysis of cellular compounds. In clinical research, studies using this technology are becoming moreand more widespread. These studies have two main objectives. First, the diagnosis of diseases through the classification of samples from different experimental conditions. The second objective is the identification of signatures of the studied diseases through the detection of biomarkers. However, the high dimensionality, the presence of noise and the complexity of the data related to this type of analysis require the development of powerful computational tools. The recent emergence of machine learning algorithms has revolutionized many research areas including diagnosis and biomarker identification. However, these algorithms do not always provide satisfactory results because they require tedious pre-processing and feature selection steps. While deep learning algorithms and more particularly neural networks have the ability to automatically extract relevant features from raw data. This thesis aims at designing neural network algorithms for cancer diagnosis and biomarkers identification from proteomic and metabolomic data. This work is presented in the form of three contributions. The first one, named cumulative learning, is a new methodology based on convolutional neural networks developed for diagnosis in a context of data scarcity. The second contribution is a new methodology based on recurrent neural networks developed for early diagnosis. These two methodologies were compared to machine learning approaches traditionally used for mass spectrometry data. Not only our methodologies outperformed traditional approaches, but they also had the advantage of being effective on raw data and thus avoided costly pre-processing and feature selection steps. Moreover, they had an execution time of a few seconds, making them compatible with rapid clinical analysis. The third contribution, named SpectraLIME, consists of a methodology of neural networks interpretability. It identified spectral regions of interest containing known biomarkers and candidate biomarkers that could constitute new diagnostic or therapeutic targets. Throughout this thesis, we were able to demonstrate the power of deep learning algorithms applied to omics data. This work illustrates the interest of mass spectrometry as a valuable tool that remarkably improves clinical decision support.

Objectifs : La prééclampsie (PE) est un trouble hypertensif de la grossesse pouvant être secondaire à un développement placentaire anormal. Plusieurs biomarqueurs sériques maternels, tels que le soluble Fms-like tyrosine kinase (sFlt-1) et le placental growth factor (PlGF) ont été associés à la PE. L'objectif de cette étude est d'évaluer les changements des biomarqueurs sFlt-1 et PlGF dans les différents types de PE (précoce, intermédiaire et tardive; préterme et à terme) et selon les lésions placentaires associées. Méthode : Nous avons mené une étude cas-cohorte sur 45 femmes à faible risque de PE recrutées entre 11-13 semaines de grossesse (cohorte), que nous avons comparées à 31 femmes recrutées au moment du diagnostic de PE (cas). Les dosages de sFlt-1 et PlGF ont été effectués avec des tests automatisés (B·R·A·H·M·S plus KRYPTOR). L'analyse des placentas pour la détection de lésions de type malperfusion maternelle vasculaire (MVM) a été réalisée. Les cas de PE ont été stratifiés selon l'âge gestationnel à l'accouchement. Nous avons rapporté la distribution des marqueurs au cours de la grossesse chez les femmes avec et sans PE. Nous avons ensuite évalué la corrélation entre PlGF et la présence de lésions placentaires de type MVM. Résultats : Les cas de PE plus précoces (≤ 37 semaines) sont associés à des niveaux de sFlt-1 et PlGF significativement différents et à une augmentation des lésions placentaires de type MVM, comparativement aux cas tardifs (> 37 semaines). De faibles niveaux de PlGF, entre 26 et 34 semaines, étaient hautement associés à la présence de lésions placentaire de type MVM (p<0.01), indépendamment de la présence de PE, mais peu associés à la PE sans MVM (p=0.34). Conclusion : La PE se développant plus tôt durant la grossesse est associée à des niveaux de biomarqueurs et des pathologies placentaires distinctes de la PE tardive, appuyant l'hypothèse d'une pathologie distincte. Le PlGF pourrait davantage être un marqueur de MVM que de PE. / Objectives: Preeclampsia (PE) is a hypertensive disorder of pregnancy which can be secondary to abnormal placental development. Several maternal serum biomarkers, such as soluble Fms-like tyrosine kinase (sFlt-1) and placental growth factor (PlGF) have been associated with PE. We aimed to assess the progression of the sFlt-1 and PlGF in different types of PE (early, intermediate, and late; preterm and term) as well as to correlate PlGF with placental lesions characteristic of PE. Method: We conducted a case-cohort study on 45 women at low risk of PE (cohort) recruited between 11 and 13 weeks of gestation and 31 women recruited at diagnosis of PE (cases). sFlt-1 and PlGF levels were measured with automated assays (B·R·A·H·M·S plus KRYPTOR). Placental analysis for the detection of maternal vascular malperfusion (MVM) lesions were performed. PE cases were stratified by gestational age at delivery. We reported biomarkers' distribution during gestation in women with and without PE. We then evaluated the correlation between PlGF and the presence of MVM-type placental lesions. Results: Cases of early PE (≤37 weeks) are associated with significantly different biomarker levels and an increase in MVM-type placental lesions, compared to cases of late PE (> 37 weeks). Low levels of PlGF, between 26 and 34 weeks, was highly associated with the presence of MVM-type placental lesions (p<0.01), independent of the presence of PE, and was not associated with PE without MVM (p=0.34). Conclusion: Early PE is associated with distinct levels of biomarkers and placental pathologies compared to late PE, supporting the hypothesis of a distinct pathology. PlGF could rather be a marker to MVM than PE).

La consommation de produits de la mer s’accompagne d’une exposition élevée au méthylmercure (MeHg) chez la population crie du Nord du Québec. Afin d’obtenir des pistes quant aux conséquences de cette exposition sur la santé de cette population autochtone, une étude de type métabonomique a été réalisée. Cette approche permet d’analyser les variations des concentrations de nombreux métabolites dans les fluides biologiques entre différents groupes de sujets. Par le biais d’analyses statistiques, il est possible d’obtenir de nouvelles informations sur les voies métaboliques altérées par le MeHg et de découvrir des biomarqueurs d’effets précoces générés par cette substance. Pour réaliser cette étude, 83 participants ont été recrutés afin de constituer trois groupes: un groupe de référence du sud du Québec, un groupe de cris montrant des faibles concentrations sanguines en mercure total (<10 nmol/L) et un groupe de cris montrant des fortes concentrations sanguines en mercure total (> 72 nmol/L). Les échantillons d’urine des participants, obtenus après un jeune de 12 heures, ont été analysés à l’aide d’un chromatographe en phase gazeuse ou liquide couplé à un spectromètre de masse de type temps de vol (LC-TOF-MS et GC-TOF-MS). Des tests bi- et multivariés des données LC-TOF-MS ont permis de cibler 11 biomarqueurs potentiels différents chez l’homme alors que deux l’ont été chez la femme. À partir des données du GC-TOF-MS, quatre candidats ont été observés chez l’homme, incluant l’acide lactique, l’adénosine et le xylose. Des analyses préliminaires par LC-Q-TOF-MS ont été effectuées pour caractériser certains métabolites ciblés. D’autres travaux seront nécessaires afin d’identifier la structure de ces biomarqueurs potentiels.