INTRODUÇÃO: acredita-se que o controle glicêmico inadequado, a duração do diabetes melito (DM) e a presença de hipertensão arterial e dislipidemia sejam os fatores de risco mais importantes para o desenvolvimento das complicações microvasculares no DM, contudo, existem inúmeras evidências sugerindo que uma predisposição genética participe da suscetibilidade para o desenvolvimento dessas complicações. Vários genes relacionados aos mecanismos dos danos induzidos pela hiperglicemia têm sido investigados. O papel do estresse oxidativo na patogênese das complicações crônicas do DM vem sendo demonstrado e os genes que codificam enzimas que participam dos mecanismos antioxidantes são candidatos a conferirem suscetibilidade ou proteção contra as complicações crônicas. A glutationa é um dos mais importantes antioxidantes endógenos; no entanto, a associação entre polimorfismos em genes que codificam enzimas que participam desse sistema e complicações crônicas do DM foi pouco explorada na literatura. OBJETIVOS: avaliar a associação de polimorfismos em três genes que codificam enzimas relacionadas ao metabolismo da glutationa com o desenvolvimento de nefropatia e retinopatia em pacientes diabéticos tipo 1. Foram estudados: o polimorfismo -129C/T do gene GCLC, o número de repetições do trinucleotídeo GCG no exon 1 do gene GPX1 e o polimorfismo -65T/C do gene GPX3. CASUÍSTICA E MÉTODOS: 299 pacientes (139 do gênero masculino e 160 do gênero feminino) com DM tipo 1 com mais de 15 anos de diagnóstico e mau controle glicêmico foram divididos conforme presença ou ausência das seguintes complicações: nefropatia diabética (ND) avançada, ND, doença renal crônica (DRC) estágios 3 a 5 e retinopatia diabética proliferativa (RDP). Em cada grupo foram avaliadas as freqüências das variantes alélicas dos três genes estudados. RESULTADOS: a distribuição dos genótipos na população estudada foi consistente com o equilíbrio de Hardy-Weinberg para os três genes analisados. A presença de pelo menos um alelo T do polimorfismo -129C/T do gene GCLC conferiu risco independente para a presença de ND avançada (OR = 2,82 ; IC 95% = 1,13 - 7,05; p = 0,026), para ND (OR = 3,64; IC 95% = 1,27 10,36; p = 0,016) e para DRC estágios 3 a 5 (OR = 5,74; IC 95% = 2,17 15,1; p < 0,001) e a presença de pelo menos um alelo C do polimorfismo -65 T/C conferiu risco independente para a presença de ND avançada (OR = 2,62; IC 95% = 1,19 -5,72, p = 0,022) na população estudada. Não houve associação do número de repetições do trinucleotídeo GCG do gene GPX1 com nenhuma das complicações estudadas. O haplótipo CC_TT, composto pelos alelos selvagens dos genes GCLC e GPX3, foi negativamente associado com ND avançada (OR = 0,32, IC 95% = 0,15 0,66; p = 0,002) e DRC (OR = 0,25; IC 95% = 0,11 - 0,55; p = 0,001). CONCLUSÕES: a presença de pelo menos um alelo T do polimorfismo -129 C/T do gene GCLC e de pelo menos um alelo C do polimorfismo -65 T/C do gene GPX3, ambos associados a uma menor atividade transcricional do respectivo gene, conferiram risco para a presença de complicações renais na população de pacientes estudada. / INTRODUCTION: glycemic control, diabetes duration, systemic hypertension and dyslipidemia have been implicated as main risk factors for the development of diabetic microangiopathy, however there is evidence suggesting that genetic predisposition plays a role in the susceptibility to microvascular complications. Based on underlying pathogenesis, polymorphisms of several genes belonging to multiple pathways have been investigated, like the genes related to mechanisms of hyperglycemia-induced damage. The role of oxidative stress in the pathogenesis of diabetic complication has been increasingly demonstrated and genes coding enzymes involved in antioxidant defense are candidates to confer susceptibility or protection against these complications. Glutathione is one the most important endogen antioxidants, however, the association between polymorphisms in genes related to glutathione metabolism and diabetic complications has not been deeply investigated. OBJECTIVES: to study the association between polymorphisms in three genes which code enzymes related to glutathione metabolism and the development of nephropathy and retinopathy in type 1 diabetic patients: the polymorphism -129 C/T of GCLC, the number of trinucleotide GCG repeats at exon 1 of GPX1 and the polymorphism -65 T/C of GPX3. CASUISTIC AND METHODS: 299 type 1 diabetic patients (139 male and 160 female) with at least 15 years from diagnosis and poor glycemic control were studied. The patients were divided in two groups according to the presence or absence of diabetic complications: with and without diabetic nephropathy (DN), advanced DN, chronic kidney disease (CKD) stages 3 to 5 and proliferative diabetic retinopathy (PDR). RESULTS: The allelic distribution of the three studied polymorphisms was consistent with Hardy-Weinberg equilibrium. The presence of at least one T allele of GCLC 129 C/T was an independent risk factor for advanced DN (OR = 2.82 ; CI 95% = 1.13 -7.05; p = 0.026), for DN (OR = 3.64; CI 95% = 1.27 10.36; p = 0.016) and for CKD stages 3 to 5 (OR = 5.74; CI 95% = 2.17 15.1; p < 0.001) and the presence of at least one C allele of GPX3 -65 T/C was an independent risk factor for advanced DN (OR = 2.62; IC 95% = 1.19 -5.72, p = 0.022) in the studied population. There were no associations between GCG trinucleotide repeats of GPX1 and diabetic complications. The haplotype CC_TT, composed by GCLC and GPX3 wild type alleles, was negatively related to advanced DN (OR = 0.32, CI 95% = 0.15 0.66; p = 0.002) and CKD (OR = 0.25; CI 95% = 0.11 0.55; p = 0.001). CONCLUSIONS: the presence of at least one T allele of -129C/T polymorphism of GCLC and one C allele of -65 T/C polymorphism of GPX3, both associated to a lower transcriptional activity of its genes, conferred risk for renal complications in the studied population.

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 pires_tese.pdf: 363791 bytes, checksum: af03ea5388a25575042d8de8b77224dd (MD5) Previous issue date: 2003-02-23 / Acute Renal Failure can be defined as an abrupt and sustained reduction in the glomerular filtration rate with a consequent retention of nitrogenous waste products. Despite the development in treatment, mortality remains high, varying beetween 50 and 70%. In hospitalised patients the incidence is about 5% but in respect to intensive care units it varies from 10 to 30%. In the last three decades, the characteristics of patients who suffer from acute renal failure changed dramatically. Before the advent of dialytic treatment, the main causes of mortality were uraemia, hyperkalaemia and the cardiac complications arising from volume overload. Nowadays, the causes are sepsis, cardiopulmonary failure, nephrotoxic drugs, and post renal transplantation complications. Multiple organ dysfunction, disseminated intravascular coagulation and diabetes mellitus are morbid conditions that can aggravate the prognosis of acute renal failure in intensive care units. Due to the high prevalence of diabetes mellitus in the population, this study intends to evaluate its influence in the morbidity and mortality of patients suffering from acute renal failure in the intensive care unit of Hospital de Base of São José do Rio Preto, Brazil was made in the period from January 1997 to December 2000. A total of 255 (25%) of the patients were diabetic and 765 (75%) were not. Demographic data, the presence of underlying diseases, aetiology, types, the clinical features and complications of acute renal failure were evaluated. Besides these, the presence of multiple organ failure syndrome was observed. In the study population 64% were male, 46% were more than 60 years old and 85% had one or more concomitant diseases. The ischaemic aetiology predominated in 53% of cases and a clinical cause was the most common type seen at 57%. The means and standard deviations of the Apache II score and creatinine levels (mg/dL) were 20.5 + 6.7 and 3.7 + 2.0 respectively. The prevalence of disseminated intravascular coagulation, shock, liver failure and respiratory failure were 32%, 69%, 15% and 79% respectively. Among the observed complications hyperkalaemia was seen in 35%, acidosis in 70%, sepsis in 61%, systemic arterial hypertension in 14%, bleeding in 22%, central nervous system disfunction in 44% and mortality in 71% of the cases. The demographic data, clinical features, morbidity and mortality due to acute renal failure of diabetic and non-diabetic individuals were compared. The hyperkalaemia, acidosis, respiratory failure, shock, central nervous system dysfunction, hypervolaemia and the bleeding were similar in both groups. A logistic regression analysis did not demonstrate a significant association between diabetes mellitus and mortality. An ischaemic aetiology, the failure of three or more organs, hyponatraemia and acidosis exhibited significant association between mortality and acute renal failure. In conclusion, the diabetic patients were older involving fewer men, with less oliguria, disseminated intravascular coagulation, hyponatraemia and liver failure than the non-diabetic individuals. Diabetes mellitus had no influence on the mortality due to acute renal failure in the intensive care unit. / A insuficiência renal aguda pode ser definida como uma redução abrupta e sustentada da taxa de filtração glomerular com conseqüente retenção de produtos nitrogenados. Apesar da evolução terapêutica, a sua mortalidade ainda continua elevada, variando entre 50 e 70%. Em pacientes hospitalizados, a sua incidência está próxima de 5% e, especificamente, em unidades de terapia intensiva, varia entre 10 e 30%. Nas últimas três décadas, as características dos pacientes acometidos de insuficiência renal aguda alteraram-se profundamente. Antes do advento do tratamento dialítico, as principais causas de mortalidade eram a uremia, a hipercalemia e as complicações cardiológicas decorrentes da sobrecarga de volume. Atualmente, são a sepse, a insuficiência cardiopulmonar, drogas nefrotóxicas e complicações pós-transplante renal. Quanto ao prognóstico de insuficiência renal aguda em unidades de terapia intensiva, a disfunção de múltiplos órgãos, a coagulação intravascular disseminada e o diabete melito são condições mórbidas que podem piorar a sua evolução. Devido à alta prevalência de diabete melito na população, o presente trabalho propôs-se avaliar a sua influência na morbidade e mortalidade da insuficiência renal aguda em unidade de terapia intensiva. Para tal, foram estudados, retrospectivamente, 1020 pacientes com insuficiência renal aguda internados na unidade de terapia intensiva do Hospital de Base de São José do Rio Preto, Brasil, no período de janeiro de 1997 a dezembro de 2000, dos quais, 255 (25%) eram diabéticos e 765 (75%) não diabéticos. Foram avaliados dados demográficos, presença de doenças de base, etiologia, tipos, quadro clínico e complicações de insuficiência renal aguda e ainda a presença de síndrome de disfunção de múltiplos órgãos. Entre a população estudada, 64% eram do sexo masculino, 46% tinham mais de 60 anos de idade, e 85% tinham uma ou mais doenças concomitantes. Nota de Resumo A etiologia isquêmica predominou com 53%, e a causa clínica foi o tipo mais freqüente com 57%. As médias e os desvios padrão de apache II e creatinina (mg/dL) foram 20,56,7 e 3,7+2 O respectivamente. A prevalência de coagulação intravascular disseminada, de choque, de insuficiência hepática e respiratória foi 32%, 69%, 15% e 79%, respectivamente. Entre as complicações, observamos a hiperpotassemia em 35%, a acidose em 70%, a sepse em 61%, a hipertensão arterial sistêmica em 14%, os sangramentos em 22%, a disfunção do sistema nervoso central em 44% e a mortalidade em 71%. Foram comparados, entre os diabéticos e os não diabéticos, os dados demográficos, quadro clínico, morbidade e mortalidade de insuficiência renal aguda. A hipercalemia, a acidose, a insuficiência respiratória, a sepse, o choque, a disfunção do sistema nervoso central, a hipervolemia e os sangramentos foram similares em ambos os grupos. A análise de regressão logística não mostrou associação significante entre diabete melito e a mortalidade. A etiologia isquêmica, a presença de três ou mais insuficiências de órgãos, a hiponatremia e a acidose foram de forma significante associadas com a mortalidade de insuficiência renal aguda. Em conclusão, os diabéticos foram mais idosos, menor prevalência de masculinos, menos oligúria, coagulação intravascular disseminada, hiponatremia e falência hepática do que os não diabéticos. O diabete melito não teve influência na mortalidade da insuficiência renal aguda em unidade de terapia intensiva.

O objetivo desse estudo foi avaliar o impacto da atenção farmacêutica em desfechos clínicos e na qualidade de vida de pacientes portadores de diabete melito tipo 2 (DM2) atendidos em um hospital de nível terciário de atenção à saúde. O estudo foi clínico controlado randomizado com 70 pacientes portadores de DM2, com mais de 45 anos, em uso de insulina e hemoglobina glicada (HbA1c) 8%. Os pacientes do grupo controle (GC) (n=36) receberam tratamento usual e os do grupo intervenção (GI) (n=34) receberam acompanhamento farmacoterapêutico individualizado e educação para o DM2. A amostra total foi composta principalmente por mulheres (61,4%), com uma média de idade aproximada de 61 anos e tempo de DM2 de cerca de 14 anos, sendo que os grupos eram homogêneos quanto a essas características (p>0,05). Após seis meses de intervenção, os conhecimentos sobre o diabetes e sobre os medicamentos aumentaram significativamente no GI, de 9,91±2,69 para 15,74±3,03 e de 4,47±0,84 para 6,58±1,29, respectivamente, ambos permanecendo inalterados no GC. A adesão ao tratamento farmacológico, para o GI, segundo o questionário Morisky-Green e o Questionário de Adesão a Medicamentos passou de 17,6% para 70,6% e de 29,4% para 52,9%, respectivamente (p<0,05), permanecendo inalterada no GC. Houve aumentos significativos na realização correta das técnicas de aplicação de insulina e de monitorização de glicemia capilar ao final após a intervenção. No início do estudo, a média de HbA1c era para o GC 9,61±1,38 e, para o GI 9,78±1,55 (p>0,05). Após a intervenção, a média de HbA1c do GI diminuiu significativamente para 9,21±1,41, o que não ocorreu para o GC (9,53±1,68) (p>0,05). Ao final do estudo houve melhora significativa da qualidade de vida relacionada ao diabete no GI enquanto que para o GC esse desfecho piorou significativamente. A atenção farmacêutica resultou em melhora significativa de desfechos clínicos e humanísticos dos pacientes com DM2 após seis meses de intervenção / The aim of this study was to evaluate the impact of a pharmaceutical care program on health outcomes and quality of life in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) attending in a tertiary care center. The study was a randomized controlled, parallel-group trial with a 6-month follow-up carried out with 70 adults (45 years of age) with T2DM, taking insulin, with an HbA1c 8%. Patients in control group (CG) (n=36) received usual care and for those patients in intervention group (IG) (n=34) an individualized pharmacotherapeutic care plan and diabetes education were provided. Total sample was composed primarily of women (61,4%), with mean age of 61 years and duration of T2DM of 14 years and these characteristics were similar in the groups (p>0,05). After a 6-month follow-up, diabetes knowledge and medication knowledge significantly improved in IG, from 9,75±2,69 to 15,74±3,03 and from 4,47±0,84 to 6,58±1,29, respectively, and both outcomes remained unchanged in the CG. Adherence to medication for the IG according to the Morisky-Green questionnaire and to the Questionário de Adesão a Medicamentos varied, respectively, from 17,6% in baseline to 70,6% at end of the study and from 29,4% to 52,9% (p<0,05), with no changes in CG. There were significant improvements in the correct execution of insulin injections and home blood glucose monitoring techniques in the IG at the end of the study. At the beginning of the study HbA1c mean values were 9,61±1,38 in the CG and 9,78±1,55 in the IG (p>0,05). After the intervention, HbA1c mean values was reduced significantly to 9,21±1,41 in the IG and remained unchanged in the CG (9,53±1,68) (p>0,05). After the intervention the diabetes related quality of life significantly improved in IG while it worsened significantly in the CG. Pharmaceutical care resulted in significant improvement in health outcomes in patients with T2DM after 6-month follow-up

INTRODUÇÃO: acredita-se que o controle glicêmico inadequado, a duração do diabetes melito (DM) e a presença de hipertensão arterial e dislipidemia sejam os fatores de risco mais importantes para o desenvolvimento das complicações microvasculares no DM, contudo, existem inúmeras evidências sugerindo que uma predisposição genética participe da suscetibilidade para o desenvolvimento dessas complicações. Vários genes relacionados aos mecanismos dos danos induzidos pela hiperglicemia têm sido investigados. O papel do estresse oxidativo na patogênese das complicações crônicas do DM vem sendo demonstrado e os genes que codificam enzimas que participam dos mecanismos antioxidantes são candidatos a conferirem suscetibilidade ou proteção contra as complicações crônicas. A glutationa é um dos mais importantes antioxidantes endógenos; no entanto, a associação entre polimorfismos em genes que codificam enzimas que participam desse sistema e complicações crônicas do DM foi pouco explorada na literatura. OBJETIVOS: avaliar a associação de polimorfismos em três genes que codificam enzimas relacionadas ao metabolismo da glutationa com o desenvolvimento de nefropatia e retinopatia em pacientes diabéticos tipo 1. Foram estudados: o polimorfismo -129C/T do gene GCLC, o número de repetições do trinucleotídeo GCG no exon 1 do gene GPX1 e o polimorfismo -65T/C do gene GPX3. CASUÍSTICA E MÉTODOS: 299 pacientes (139 do gênero masculino e 160 do gênero feminino) com DM tipo 1 com mais de 15 anos de diagnóstico e mau controle glicêmico foram divididos conforme presença ou ausência das seguintes complicações: nefropatia diabética (ND) avançada, ND, doença renal crônica (DRC) estágios 3 a 5 e retinopatia diabética proliferativa (RDP). Em cada grupo foram avaliadas as freqüências das variantes alélicas dos três genes estudados. RESULTADOS: a distribuição dos genótipos na população estudada foi consistente com o equilíbrio de Hardy-Weinberg para os três genes analisados. A presença de pelo menos um alelo T do polimorfismo -129C/T do gene GCLC conferiu risco independente para a presença de ND avançada (OR = 2,82 ; IC 95% = 1,13 - 7,05; p = 0,026), para ND (OR = 3,64; IC 95% = 1,27 10,36; p = 0,016) e para DRC estágios 3 a 5 (OR = 5,74; IC 95% = 2,17 15,1; p < 0,001) e a presença de pelo menos um alelo C do polimorfismo -65 T/C conferiu risco independente para a presença de ND avançada (OR = 2,62; IC 95% = 1,19 -5,72, p = 0,022) na população estudada. Não houve associação do número de repetições do trinucleotídeo GCG do gene GPX1 com nenhuma das complicações estudadas. O haplótipo CC_TT, composto pelos alelos selvagens dos genes GCLC e GPX3, foi negativamente associado com ND avançada (OR = 0,32, IC 95% = 0,15 0,66; p = 0,002) e DRC (OR = 0,25; IC 95% = 0,11 - 0,55; p = 0,001). CONCLUSÕES: a presença de pelo menos um alelo T do polimorfismo -129 C/T do gene GCLC e de pelo menos um alelo C do polimorfismo -65 T/C do gene GPX3, ambos associados a uma menor atividade transcricional do respectivo gene, conferiram risco para a presença de complicações renais na população de pacientes estudada. / INTRODUCTION: glycemic control, diabetes duration, systemic hypertension and dyslipidemia have been implicated as main risk factors for the development of diabetic microangiopathy, however there is evidence suggesting that genetic predisposition plays a role in the susceptibility to microvascular complications. Based on underlying pathogenesis, polymorphisms of several genes belonging to multiple pathways have been investigated, like the genes related to mechanisms of hyperglycemia-induced damage. The role of oxidative stress in the pathogenesis of diabetic complication has been increasingly demonstrated and genes coding enzymes involved in antioxidant defense are candidates to confer susceptibility or protection against these complications. Glutathione is one the most important endogen antioxidants, however, the association between polymorphisms in genes related to glutathione metabolism and diabetic complications has not been deeply investigated. OBJECTIVES: to study the association between polymorphisms in three genes which code enzymes related to glutathione metabolism and the development of nephropathy and retinopathy in type 1 diabetic patients: the polymorphism -129 C/T of GCLC, the number of trinucleotide GCG repeats at exon 1 of GPX1 and the polymorphism -65 T/C of GPX3. CASUISTIC AND METHODS: 299 type 1 diabetic patients (139 male and 160 female) with at least 15 years from diagnosis and poor glycemic control were studied. The patients were divided in two groups according to the presence or absence of diabetic complications: with and without diabetic nephropathy (DN), advanced DN, chronic kidney disease (CKD) stages 3 to 5 and proliferative diabetic retinopathy (PDR). RESULTS: The allelic distribution of the three studied polymorphisms was consistent with Hardy-Weinberg equilibrium. The presence of at least one T allele of GCLC 129 C/T was an independent risk factor for advanced DN (OR = 2.82 ; CI 95% = 1.13 -7.05; p = 0.026), for DN (OR = 3.64; CI 95% = 1.27 10.36; p = 0.016) and for CKD stages 3 to 5 (OR = 5.74; CI 95% = 2.17 15.1; p < 0.001) and the presence of at least one C allele of GPX3 -65 T/C was an independent risk factor for advanced DN (OR = 2.62; IC 95% = 1.19 -5.72, p = 0.022) in the studied population. There were no associations between GCG trinucleotide repeats of GPX1 and diabetic complications. The haplotype CC_TT, composed by GCLC and GPX3 wild type alleles, was negatively related to advanced DN (OR = 0.32, CI 95% = 0.15 0.66; p = 0.002) and CKD (OR = 0.25; CI 95% = 0.11 0.55; p = 0.001). CONCLUSIONS: the presence of at least one T allele of -129C/T polymorphism of GCLC and one C allele of -65 T/C polymorphism of GPX3, both associated to a lower transcriptional activity of its genes, conferred risk for renal complications in the studied population.

Le présent mémoire propose d’examiner, d’une façon approfondie et innovatrice, le rapport entre les chrétiens et Marc-Aurèle à travers une analyse complète des sources à disposition, notamment celles historico-littéraires, épigraphiques, numismatiques et législatives. En particulier, l’on démontrera l’absence de fondement de l’image faite a posteriori de Marc-Aurèle en tant que protector christianorum dont le premier témoin, d'après nos connaissances, est Tertullien. L’on montrera, par le biais d’une analyse législative des sources à notre disposition qu’à l’époque de Marc-Aurèle il n’y avait aucune loi qui protégeait les chrétiens. Bien au contraire, les dispositions de Trajan étaient toujours valides. Par la suite, nous chercherons à trouver les véritables raisons de la politique de Marc-Aurèle envers les chrétiens à travers la comparaison entre la pensée médio-platonicienne de Justin et celle stoïcienne du princeps. L’interprétation philosophique de l’attitude à montrer face à la mort, nous donnera une clef de lecture pour pénétrer les raisons les plus profondes des violences et des procès que les chrétiens ont subis au cours de son principat. / This work aims to provide an original and thorough exploration of the relationship between Marcus Aurelius and the Christians by means of an in-depth analysis of the available historical, literary, epigraphic, numismatic, and legal sources. Specifically, it will show that the a posteriori view of Marcus Aurelius as protector Christianorum, apparently introduced by Tertullian, is unfounded. In support of this argument, a legal analysis of the available sources will show that, far from enjoying legal protection during the Principality of Marcus Aurelius, Christians were still subject to Trajan’s laws. The true reasons underlying the policy of Marcus Aurelius towards the Christians will be investigated by comparing the Middle Platonism of Justin Martyr with the stoic meditations of the princeps. In particular, the philosophical interpretation of the attitude deemed suitable in the face of death will provide an insight into the reasons that led to the wave of violence and to the trials of Christians under Marcus Aurelius’ rule.