Depression is among the most common psychiatric disorders and is associated with significant disability, including pain, physical dysfunction, and a number of serious medical conditions. The pathophysiological mechanisms underlying this relationship are unclear, but are thought to involve dysfunction of the stress system. This thesis explores sensory and stress function in young adults with subclinical low mood – i.e. below the threshold for a clinical depressive disorder – and normal mood controls. Pain and somatic problems were frequent in men and women with depressive symptoms, despite the fact that their pain thresholds were normal. This suggests that their aches and pains were not the result of generalized hypersensitivity. The inflammatory response induced by capsaicin was significantly reduced in low mood, indicating impaired function, or even loss, of small-diameter afferent fibres in the superficial layers of the skin. Function of the autonomic system was also abnormal in subclinical depression. Heart rate variability at rest was lower, reflecting a shift in sympathovagal balance characterized by decreased vagal and/or increased sympathetic tone. The response to a mild stressor was similarly abnormal, but increased autonomic reactivity to stress was more strongly associated with anxiety than depression scores. The peripheral sympathetic vasoconstriction reflex was intact in low mood subjects, with an increased vasoconstrictive response in low mood women, but not men, suggesting sympathetic hyperreactivity. The data imply that, like clinical depression, subclinical low mood is not a benign condition, but is associated with impaired health, pain and somatic complaints, and sensory dysfunction in apparently healthy young adults. The autonomic dysfunction is similar to that observed in clinical populations, and it provides a plausible explanation for the sensory and somatic problems. / La dépression est un des troubles psychiatriques les plus communs et est associée avec des incapacités significatives, telles la douleur, un dysfonctionnement physique, et un nombre de conditions médicales sérieuses. Les mécanismes pathophysiologiques sous-jacents cette association ne sont pas bien compris, mais semblent impliquer le système du stress. Cette thèse explore le fonctionnement des systèmes sensoriel et du stress chez de jeunes adultes avec une humeur dépressive sous-clinique – c'est-à-dire sous le seuil de la dépression majeure – et des participants contrôles ayant une humeur normale. La douleur et les problèmes somatiques sont fréquents chez les hommes et les femmes ayant des symptômes dépressifs, malgré le fait que leur seuil de la douleur soit normal. Ceci suggère que leurs maux et douleurs ne sont pas le résultat d'une hypersensibilité généralisée. La réponse inflammatoire induite par la capsaïcine était réduite de façon significative chez les participants à l'humeur basse, suggérant un fonctionnement détérioré, ou même, une perte de fibres afférentes à petit diamètre dans les couches superficielles de la peau. Le fonctionnement du système nerveux autonome était aussi anormal dans la dépression sous-clinique. La variabilité du rythme cardiaque au repos était plus basse, reflétant un changement dans la balance sympathovagale, caractérisé par une activité vagale réduite et/ou une activité sympathique augmentée. La réponse à un stress mineur était similairement anormale, mais l'augmentation de la réactivité autonome au stress était plus fortement associée aux symptômes anxieux que dépressifs. Le réflexe vasoconstricteur sympathique était intact chez les participants à l'humeur basse, mais une augmentation de la réponse vasoconstrictrice chez les femmes à l'humeur basse, mais pas les hommes, suggère une hyperréactivité sympathique. Les données impliquent que, comme lors d'une dépression majeure, une humeur basse sous-clinique n'est pas une condition bénigne, mais est associée avec une santé détériorée, des plaintes somatiques, de la douleur, et un dysfonctionnement sensoriel chez des adultes en apparence en bonne santé. Le dysfonctionnement du système autonome est similaire à ce qui a été observé dans les populations cliniques, et il fournit une explication plausible aux problèmes sensoriels et somatiques.

The Toll pathway mediates innate immunity, the first line of defense against pathogens in vertebrates and invertebrates. In Drosophila the Toll pathway protects against Gram-positive bacteria and fungi by inducing antimicrobial peptides such as Drosomycin. Pellino is a highly conserved protein which biochemically interacts with Pelle/IRAK, a crucial kinase downstream of Toll. Here we report that the chemically induced Pellino 7T2 mutant does not affect Toll pathway function in early embryonic dorsoventral patterning, but it severely compromises induction of Drosomycin upon infection with Gram-positive Micrococcus luteus. In this study we identify Pellino as a novel component of Toll pathway-mediated innate immunity. / La transduction de signal initiée par Toll active l'immunité innée. Cet événement constitue la première ligne de défense contre des agents pathogènes chez les vertébrés et les invertébrés. Dans la Drosophile, la transduction de signal initiée par Toll protège contre les bactéries Gram-positives et les champignons en induisant la production de peptides antimicrobiens tels que Drosomycin. Pellino est une protéine hautement conservée qui interagit biochimiquement avec Pelle/IRAK, une kinase essentielle activée par Toll. Ici, nous reportons que Pellino 7T2, un mutant chimiquement induit, n'affecte pas la fonction de Toll durant l'établissement de la polarité dorsoventral dans les embryons précoces. Cependant, Pellino affecte l'induction de Drosomycin suite à une infection avec les bacteries Gram-positive Micrococcus luteus. Dans cette étude, nous reportons un nouveau rôle à Pellino, notamment, celui d'un élément de la voie de signal initiée par Toll qui impacte l'immunité innée.

The prefrontal cortex (PFC) is a brain region thought to mediate cognitive functions such as working memory. Chronic stress has been shown to reduce working memory. In this thesis study, the effect of chronic stress on PFC functions was assessed in adult rats. / First, contrary to previous evidences, chronic stress induces working memory performance alterations differentially in two populations of rats. One group displayed a decrease of performance only at 30 second delay, while the other had a decrease and increase at 0 and 30 seconds respectively. / Then, the effect of chronic stress on synaptic plasticity induction in the hippocampus-PFC network was investigated. High-frequency tetanic stimulation (HFS) of the dorsal hippocampus that induced long-term potentiation (LTP) in the prelimbic and infralimbic cortex in normal conditions was unable to induce LTP after chronic stress in the infralimbic cortex, whereas long-term depression (LTD) instead of LTP was induced in the prelimbic cortex. / Given that synaptic plasticity has been shown to depend on NMDA receptors in the PFC, NMDA subunit expressions before and after chronic stress was examined. There was a decrease of NR1 subunits expression in the prelimbic, but not infralimbic cortex. In contrast, the NR2A/NR2B ratio was increased in the infralimbic, but not prelimbic cortex. These results suggest that chronic stress disrupts PFC functions through dynamic modulation of distinct neural networks within the PFC. / Le cortex préfrontal (PFC) est une région du cerveau qui contrôle les fonctions cognitives comme la mémoire de travail. Dans cette thèse, l'effet du stress chronique sur des fonctions du PFC a été analysé chez des rats adultes. / Premièrement, les performances de la mémoire de travail ont été mesurées avant et après exposition au stress chronique. Nous avons constaté que le stress chronique induit des changements de performances de la mémoire de travail différemment selon deux populations de rats. Une des populations a démontré une diminution de performance seulement à 30 secondes de délai. Au contraire, l'autre a démontré une diminution de performance à 0 seconde et une amélioration de performance à 30 secondes. / En plus, nous avons évalué l'effet du stress chronique sur l'induction de la plasticité synaptique dans le réseau reliant l'hippocampe au PFC. Dans les conditions initiales, une stimulation tétanique à haute fréquence (HFS) dans l'hippocampe dorsal provoquait une potentialisation à long terme (LTP) dans le cortex prélimbique et infralimbique Or après exposition au stress chronique, une stimulation tétanique à haute fréquence n'a pas entraîné de potentialisation à long terme dans le cortex infralimbique. De plus, une exposition au stress chronique a provoqué l'apparition dans le cortex prélimbique d'une dépression à long terme (LTD) plutôt qu'une potentialisation à long terme. / Étant donné que la plasticité synaptique dépend des récepteurs de NMDA dans le PFC, nous avons examiné l'expression de sous-unité de NMDA avant et après exposition au stress chronique. En accord avec les changements synaptiques distincts de plasticité entre le cortex prélimbique et infralimbique après exposition au stress chronique, nous avons observé que l'expression de la sous-unité NR1 a diminué dans le prélimbique, mais non dans l'infralimbique. En revanche, le ratio de NR2A/NR2B a augmenté dans le cortex infralimbique, mais non dans le prélimbique. Ces résultats suggèrent que le stress chronique perturbe les fonctions du PFC par la modulation dynamique des réseaux distincts neurologiques dans le PFC.

Innate immunity stands at the front line of host defense and effects protection through constitutive and inducible means. Central to the host response to infection and injury is inflammation, a process initiated by various sensors of danger such as the NOD-like receptors (NLRs), a subfamily of cytosolic Pattern-Recognition Receptors (PRRs). NLRs are activated through oligomerization and assembly of cytosolic signaling platforms, including nodosomes and inflammasomes. While nodosomes activate inflammatory transcriptional pathways, inflammasomes interact with a subfamily of cytosolic enzymes called the inflammatory caspases. This thesis focuses on the functions of the inflammatory caspases within the context of the host response to infection. Expression of caspase-12, a member of the inflammatory caspase family that inhibits inflammasome signaling, is confined to a subset of individuals with African ancestry. This geographic restriction is thought to be related to an increased susceptibility to bacterial infection and sepsis lethality in individuals that express caspase-12. We found that caspase-12 dampened the mucosal immune response to the enteric attaching and effacing pathogen Citrobacter rodentium independently of its effects on the inflammasome. These effects were due to caspase-12 disrupting Nod signalosome assembly and downstream induction of antimicrobial effectors. We also show that High-mobility-group-box 1 (HMGB1), a previously identified mediator of sepsis lethality, is processed and activated by the inflammatory caspase-1. This processing releases two HMGB1 fragments with antagonistic activities that can modulate dendritic cell immunogenicity through the Rage and Tlr4 receptors in response to the tolerogenic signals transmitted by apoptotic cells. In a murine model of sepsis, we show that tolerance to a secondary infection and associated mortality can be regulated by adoptive transfer of dendritic cells treated with the caspase-1 generated HMGB1 fragments. This thesis therefore identifies novel functions of the inflammatory caspases and contributes to our understanding of inflammatory disease. / L'immunité innée se retrouve à la ligne de front des défenses de l'hôte. Ses protections sont conférées par l'entremise de défenses constitutives et inductibles. Centrale à la réponse de l'hôte à l'infection et aux stresses tissulaires est l'inflammation, un processus initié par différents capteurs cellulaires de dangers tels que les NLRs (NOD-like receptors), une sous-famille cytosolique de PRRs (Pattern-recognition receptors). Les NLRs sont activés par oligomerization et l'assemblage de plates-formes de signalisation cytoplasmiques, incluant les nodosomes et inflammasomes. Les nodosomes induisent l'activation de voies de transcription inflammatoires alors que les inflammasomes interagissent avec une sous-famille d'enzymes cytosoliques nommées les caspases inflammatoires. Cette thèse étudie les fonctions des caspases inflammatoires dans le cadre de la réponse de l'hôte à l'infection, l'inflammation et la mort cellulaire. Caspase-12, une caspase inflammatoire qui inhibe l'inflammasome, est exprimée uniquement dans un sous-ensemble de personnes d'ascendance africaine. Cette restriction géographique est crue être reliée à une susceptibilité accrue aux infections bactériennes et la septicémie chez les individus qui expriment cette enzyme. Nous avons constaté que la caspase-12 régule la réponse immunitaire au pathogène entérique Citrobacter rodentium indépendamment de ses effets sur l'inflammasome en diminuant la production de peptides antimicrobiens dans l'intestin. Ces effets sont dus à un assemblage défectueux du nodosome causé par la caspase-12 en aval de l'activation de NF-κB. Nous démontrons également que High-mobility-group-box-1 (HMGB1), un facteur cellulaire contribuant à la mortalité lors de la septicémie, est clivé et activé par la caspase inflammatoire caspase-1. Ce clivage libère deux fragments ayant des activités antagonistes pouvant moduler l'immunogénicité des cellules dendritiques par les récepteurs Rage et Tlr4 en réponse aux signaux tolérogènes transmis par les cellules apoptotiques. Dans un modèle murin de septicémie, nous démontrons que la tolérance à une infection secondaire ainsi que son taux de mortalité peuvent être réglementés par transfert adoptif de cellules dendritiques traitées avec les fragments HMGB1 produits par la caspase-1. Cette thèse contribue donc au savoir scientifique en identifiant des fonctions préalablement inconnues des caspases inflammatoires.

Biochemical regulatory networks are involved in many essential processes of life, such as maintaining homeostatic conditions, cell-cycle division, and responding to environmental stimuli. Such networks contain a staggering degree of complexity, inhibiting our ability to understand how they function. Two major challenges in quantitative biology are addressed in this thesis. First, the problem of identifying regulatory models from observational data. Second, characterizing how regulatory networks evolve. Making use of a simple regulatory model that is based on piecewise linear differential equations, investigations into these questions are undertaken. A novel method for inferring regulatory networks from knowledge of the dynamics is presented. This result is used to derive an atlas of networks with highly robust limit cycle dynamics in dimensions 3,4 and 5. Additionally, a new theoretical approach is used to identify two families of regulatory networks: cyclic, negative feedback and sequential disinhibition, with robust periodic dynamics that exist in all higher dimensions too. Smooth generalizations of the piecewise linear case, called continuous homologues, are also considered. For the family of cyclic, negative feedback networks it is shown that for the continuous homologue, a limit cycle exists and provided it is hyperbolic, it is asymptotically stable. Regulatory networks share many features across different species, raising the question of how they evolved. A simple evolutionary model in which piecewise linear networks are subject to mutation processes with selective pressure for chaotic dynamics is considered. Investigation into the evolutionary process reveals that the robustness (insensitivity of dynamics to mutations of the components of the network) has an important impact on the ability to innovate increasingly chaotic dynamics. An explicit analytical description of how evolutionary processes / Biochemical réglementaire des réseaux sont impliqués dans de nombreux processusessentiels de la vie, tels que les conditions en restant homéostatique, le cycle dedivision cellulaire, et de répondre 'a l'environnement stimuli. Ces réseaux contiennentun grand degré de complexité, qui nous empéche de comprendre comment ils fonctionnent.Deux défis majeurs dans la biologie quantitative sont abordées dans cetteth'ese. Tout d'abord, le probl'eme de l'identification des mod'eles de réglementation 'apartir de données d'observation. Deuxi'emement, révélant les processus par lesquelsles réseaux de régulation évoluent. L'utilisation d'une simple réglementation mod'elequi est basé sur les équations différentielles linéaires par morceaux; les enquêtes surces questions sont mises en oeuvre.Une nouvelle méthode pour déduire des réseaux de réglementation de la connaissancede la dynamique est présenté. Ce résultat est utilisé pour tirer un atlasdes réseaux tr'es robuste cycle de limite dynamiques dans les dimensions 3,4 et 5.En outre, une nouvelle approche théorique est également utilisé pour identifier deuxfamilles de réseaux de régulation: la rétroaction négative de réseaux et séquentieldisinhibition, avec de solides périodiques dynamiques qui existe aussi dans toutes lesdimensions supérieures aussi. Les généralisations de linéaire par lisse morceaux del'esp'ece, appelée continue homologues, sont également considérée. Pour la famillede cyclique, la rétroaction négative de réseaux, il est montré que, dans le homologuecontinue, un cycle de limite existe et il est prévu hyperbolique, il est alors asymptotiquementstable.Réglementaire des réseaux part de nombreuses fonctionnalités 'a travers les différentesesp'eces, ce qui soul'eve la question de savoir comment ils évoluent. Un mod'ele simpleévolutif dans lequel les réseaux sont linéaires par morceaux soumis 'a$

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Diss. Ph. D.--Music--Los Angeles--University of California, 1975. / Adresse et mention de collection translittérées du grec. Préf. en grec. Bibliogr. p. 257-287.

Th.--Méd.--Halle (Saale), 1892? / [Fonction des canaux semi-circulaire du labyrinthe.].

Nous avons proposé des mécanismes pour mettre en œuvre la mémoïsation de fonction au niveau logiciel dans le cadre de nos efforts pour améliorer les performances du code séquentiel. Nous avons analysé le potentiel de la mémoïsation de fonction sur des applications et le gain de performance qu'elle apporte sur des architectures actuelles. Nous avons proposé trois approches - une approche simple qui s'applique au chargement et qui fonctionne pour toute fonction de bibliothèque liée dynamiquement, une approche à la compilation utilisant LLVM qui peut permettre la mémoïsation pour toute fonction du programme, ainsi qu'une proposition d'implémentation de la mémoïsation en matériel et ses avantages potentiels. Nous avons démontré avec les fonctions transcendantales que l'approche au chargement est applicable et donne un bon avantage, même avec des architectures et des compilateurs (avec la restriction qu'elle ne peut être appliquée que pour les fonctions liées dynamiquement) modernes. Notre approche à la compilation étend la portée de la mémoïsation et en augmente également les bénéfices. Cela fonctionne pour les fonctions définies par l’utilisateur ainsi que pour les fonctions de bibliothèque. Nous pouvons gérer certains types de fonctions non pures comme les fonctions avec des arguments de type pointeur et l'utilisation de variables globales. La mémoïsation en matériel abaisse encore le seuil de profitabilité de la mémoïsation et donne plus de gain de performance en moyenne. / We have proposed mechanisms to implement function memoization at a software level as part of our effort to improve sequential code performance. We have analyzed the potential of function memoization on applications and its performance gain on current architectures. We have proposed three schemes - a simple load time approach which works for any dynamically linked function, a compile time approach using LLVM framework which can enable memoization for any program function and also a hardware proposal for doing memoization in hardware and its potential benefits. Demonstration of the link time approach with transcendental functions showed that memoization is applicable and gives good benefit even under modern architectures and compilers (with the restriction that it can be applied only for dynamically linked functions). Our compile time approach extends the scope of memoization and also increases the benefit due to memoization. This works for both user defined functions as well as library functions. It can handle certain kind of non pure functions like those functions with pointer arguments and global variable usage. Hardware memoization lowers the threshold for a function to be memoized and gives more performance gain on average.