On s’intéresse dans cette thèse à l’étude des fonctions thêta intervenant dans la preuve de l’équation fonctionnelle des fonctions L de Dirichlet. En particulier, on adapte certains résultats obtenus dans le cadre des fonctions L au cas des fonctions thêta. S. Chowla a conjecturé que les fonctions L de Dirichlet associées à des caractères χ primitifs ne doivent pas s’annuler au point central de leur équation fonctionnelle. De façon analogue, il est conjecturé que les fonctions thêta ne s'annulent pas au point 1. Dans le but de prouver cette conjecture pour beaucoup de caractères, on étudie les moments de fonctions thêta dans plusieurs familles. On se focalise sur deux familles importantes. La première considérée est l’ensemble des caractères de Dirichlet modulo p où p est un nombre premier. On prouve des formules asymptotiques pour les moments d'ordre 2 et 4 en se ramenant à des problèmes de nature diophantienne. La seconde famille considérée est celle des caractères primitifs et quadratiques associés à des discriminants fondamentaux d inférieurs à une certaine borne fixée. On donne une formule asymptotique pour le premier moment et une majoration pour le moment d'ordre 2 en utilisant des techniques de transformée de Mellin ainsi que des estimations sur les sommes de caractères. Dans les deux cas, on en déduit des résultats de non-annulation des fonctions thêta. On propose également un algorithme qui, pour beaucoup de caractères, se révèle en pratique efficace pour prouver la non-annulation sur l'axe réel positif des fonctions thêta ce qui entraîne la non-annulation sur le même axe des fonctions L associées. / In this thesis, we focus on the study of theta functions involved in the proof of the functional equation of Dirichlet L- functions. In particular, we adapt some results obtained for L-functions to the case of theta functions. S. Chowla conjectured that Dirichlet L- functions associated to primitive characters χ don’t vanish at the central point of their functional equation. In a similar way to Chowla’s conjecture, it is conjectured that theta functions don't vanish at the central point of their functional equation for each primitive character. With the aim of proving this conjecture for a lot of characters, we study moments of theta functions in various families. We concentrate on two important families. The first one which we consider is the family of all Dirichlet characters modulo p where p is a prime number. In this case, we prove asymptotic formulae for the second and fourth moment of theta functions using diophantine techniques. The second family which we consider is the set of primitive quadratic characters associated to a fundamental discriminant less than a fixed bound. We give an asymptotic formula for the first moment and an upper bound for the second moment using techniques of Mellin transforms and estimation of character sums. In both cases, we deduce some results of non-vanishing. We also give an algorithm which, in practice, works well for a lot of characters to prove the non-vanishing of theta functions on the positive real axis. In this case, this implies in particular that the associated L-functions don’t vanish on the same axis.

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) sont une famille de protéines hautement conservée chez les eucaryotes et constituent la plus grande famille de récepteurs. Ces récepteurs sont impliqués dans presque tous les processus physiologiques, mais leur capacité à réguler un vaste éventail de processus biologiques différents fait l'objet de recherches intenses. Bien qu'ils soient classiquement considérés comme des récepteurs de la membrane plasmique, les RCPG sont présents dans tous les organites membranaires intracellulaires et certains d'entre eux ont la capacité de transduire des signaux à partir de ces organites. La signalisation d'un RCPG à partir de ces organelles intracellulaires est appelée signalisation biaisée par la localisation et cette signalisation peut avoir un résultat fonctionnel différent de celui des événements de signalisation du récepteur localisé dans la membrane plasmique. La signalisation biaisée par la localisation est un concept émergent en biologie des RCPG et peut ajouter une couche supplémentaire à la fonction du récepteur. D'autre part, avec la détection de certains RCPG à l'intérieur de différents organites, y compris le noyau, une modalité fonctionnelle non réceptrice pour les RCPG pourrait être postulée et pourrait également expliquer les divers rôles de cette famille. Cependant, cet aspect est presque entièrement inexploré. HCAR1 (GPR81), en tant que RCPG, est activé de manière endogène par le lactate et il a été démontré qu'il favorise la malignité du cancer en favorisant un niveau plus élevé de glycolyse dû à l'effet Warburg et cela par différentes voies. Son niveau d'expression est très élevé dans de nombreux cancers et présente une corrélation négative avec le pronostic du patient. Cependant, son mécanisme d'action n'est pas bien compris. Dans cette thèse, nous avons étudié la localisation nucléaire et les rôles potentiels du HCAR1 et nous avons découvert que ce récepteur est localisé à la membrane nucléaire et à l'intérieur du noyau, en plus de sa localisation à la membrane plasmique. Le HCAR1 nucléaire (N-HCAR1) est capable d'induire une signalisation intranucléaire basée sur la localisation pour induire la phosphorylation de ERK et d’AKT dans le noyau. En utilisant des approches protéomiques et génomiques, nous avons découvert que N-HCAR1 est impliqué dans plusieurs fonctions non réceptrices régulant différents processus à travers ses interactomes nucléaires. Ce regroupement nucléaire de HCAR1, en fonction de ses facteurs de liaison, favorise la traduction des protéines, la biogenèse ribosomale et la réparation des dommages à l'ADN. De manière intéressante, N-HCAR1 interagit également avec des facteurs de remodelage de la chromatine et régule directement l'expression des gènes d'après notre séquençage ChIP à l'échelle du génome. Nous avons également effectué un séquençage de l’ARN et les résultats montrent que N-HCAR1 régule l'expression d'un réseau de gènes plus large que son homologue de la membrane plasmique. Notamment, l'exclusion nucléaire de HCAR1 s'est avérée avoir le même effet que son knockdown complet sur la croissance tumorale et les métastases in vivo. Nos données révèlent une signalisation basée sur la localisation et des fonctions non canoniques pour un RCPG dans le noyau par lesquelles HCAR1 peut réguler différents processus cellulaires. / G Protein-Coupled Receptors (GPCR) are a highly conserved protein family in eukaryotes through evolution and they are the largest receptor family. These receptors are virtually involved in every physiological processes, but their ability to regulate such a vast array of different biological processes is under intense investigation. Although classically considered a plasma membrane receptor, GPCRs are found in every intracellular membranous organelle and some of them are shown to have the capacity for signal transduction from those organelles. The signaling of a GPCR from these intracellular organelles is called location-biased signaling and this signaling could have a different functional output than the signaling events from the plasma membrane-localized receptor. Location-biased signaling is an emerging concept in the GPCR biology and can add an extra layer to the receptor function. On the other hand, with the detection of some GPCRs inside different organelles including the nucleus, a non-receptor functional modality for GPCRs could be postulated and could also account for the diverse roles of this family. However, this aspect is almost entirely unexplored. HCAR1 (GPR81), as a GPCR, is endogenously activated by lactate and has been shown to promote cancer malignancy via a higher level of glycolysis due to the Warburg effect, through different pathways. Its expression level is highly elevated in many cancers and negatively correlates with the patient’s prognosis. However, its mechanism of action is not well understood. In this thesis, we investigated the nuclear localization and potential roles of HCAR1 therein and we found this receptor is localized to the nuclear membrane and inside the nucleus, besides its plasma membrane localization. The Nuclear HCAR1 (N-HCAR1) is capable of inducing location-biased signaling intranuclearly to induce nuclear-ERK and AKT phosphorylation. Using proteomics and genomics approaches, we discovered that N-HCAR1 is involved in several different non-receptor functions regulating different processes through its nuclear interactomes. This nuclear pool of HCAR1, depending on its binding factors, promotes protein translation, ribosomal biogenesis, and DNA-damage repair. Interestingly, N-HCAR1 also interacts with chromatin remodeling factors and directly regulates gene expression based on our genome-wide ChIP-sequencing. We also performed RNA-seq, and the results show N-HCAR1 regulates the expression of a broader gene network than its plasma membrane counterpart. Notably, nuclear exclusion of HCAR1 proved to have the same effect as its complete knockdown on tumor growth and metastasis in vivo. Our data reveal location-biased signaling and non-canonical functions for a GPCR in the nucleus by which HCAR1 can regulate different cellular processes.

Thesis (Ph. D.)--University of Missouri-Columbia, 1998. / Typescript. Vita. Includes bibliographical references (leaves 99-109). Also available on the Internet.

Thesis (Ph. D.)--University of Missouri-Columbia, 1998. / Typescript. Vita. Includes bibliographical references (leaves 99-109). Also available on the Internet.

Submitted by Gesiel Vilarubia Pereira (35345734801) on 2017-08-23T13:24:32Z No. of bitstreams: 1 Dissertação - Gesiel Vilarubia Pereira.pdf: 134882582 bytes, checksum: 1b452379542030a7180799844b4e877a (MD5) / Approved for entry into archive by Monique Sasaki (sayumi_sasaki@hotmail.com) on 2017-08-23T18:10:15Z (GMT) No. of bitstreams: 1 pereira_gv_me_ia.pdf: 134882582 bytes, checksum: 1b452379542030a7180799844b4e877a (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-23T18:10:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 pereira_gv_me_ia.pdf: 134882582 bytes, checksum: 1b452379542030a7180799844b4e877a (MD5) Previous issue date: 2017-06-30 / Tendo como objeto de estudo os 50 Ponteios para piano de Camargo Guarnieri, este trabalho se concentra na análise de suas estruturações melódicas e harmônicas, almejando compreender aspectos estruturais da poética do compositor neste ciclo de peças. Apresenta-se, inicialmente, um diálogo entre as transformações sofridas pela escritura melódico-harmônica de Guarnieri durante o período de composição desta coleção e uma contextualização histórico-estilística, na qual são focalizadas, principalmente, suas buscas por um nacionalismo influenciado por Mário de Andrade e suas experiências com diferentes idiomas harmônicos. Propõe-se, ainda como texto preparatório para as análises, uma classificação textural dos 50 Ponteios e, ainda, a verificação de algumas constâncias formais dentro desta coleção. Nos capítulos seguintes, esta dissertação se direciona para a verificação das escolhas dos materiais presentes na construção das melodias e harmonias e se estende sobre observação dos procedimentos composicionais característicos de Guarnieri – sua poética. A partir desta investigação analítica, constatamos, nos Ponteios e em outras obras do compositor, a recorrência de um motivo melódico o qual denominamos Motivo Guarnieri. Na dimensão harmônica, chamou-nos a atenção a reincidência de uma determinada estrutura harmônica simétrica, utilizada com função Dominante nos momentos cadenciais, além do cuidado, por parte do compositor, em usar estruturas simétricas nos contextos escalares, harmônicos e formais. Sempre que possível, as análises foram permeadas por diálogos estabelecidos com pesquisadores da obra de Guarnieri e pela observação das relações entre suas decisões composicionais e seu posicionamento estético, diretamente influenciado pelo livro Ensaio sobre a música brasileira, de Mário de Andrade. / The aim of this work is to study the 50 Piano Ponteios of Camargo Guarnieri, focusing on the analysis of their melodic and harmonic structures, seeking to understand the structural aspects of the composer's poetics in this cycle of pieces. We initially examine the transformations incurred by Guarnieri's melodic-harmonic writing in the period that this collection was composed, and a produce a historical-stylistic contextualization. This contextualization focuses on the Brazilan nationalism which was influenced by Brazilian philosopher and critic Mário de Andrade, and Guarnieri’s experiences with different harmonic languages. In preparation for the analysis, a textural classification of the 50 Ponteios is performed, as well as a verification of some formal consistencies within this collection. The dissertation is also directed to the examination of the choices of the materials present in the construction of the melodies and harmonies, and extends to the observation of the compositional procedures characteristic of Guarnieri – in other words, his poetics. From this analytical investigation we can observe, in the Ponteios and in other works by this composer, the recurrence of a melodic motif which we call The Guarnieri Motive. In terms of harmony, we are struck by the recurrence of a specific symmetrical harmonic structure, used as dominant function in cadential moments. We may also verify the care the composer took to use symmetrical structures in scalar, harmonic and formal contexts. Whenever possible, the analysis was permeated by dialogues established with researchers on Guarnieri’s work, and by the observation of the relationship between Guarnieri’s compositional decisions and his aesthetic opinion, as influenced directly by the book Ensaio sobre a música brasileira by Mário de Andrade.

The present research utilised five tasks to investigate non-musicians' perception of phrase, rhythm, pitch and beat structure in unaccompanied Gaelic melodies and musical sequences. Perception of phrase structure was examined using: i) a segmentation task in which listeners segmented Gaelic melodies into a series of meaningful units and ii) a novel click localisation task whereby listeners indicated where they perceived a superimposed click in the melody had occurred. Listeners consistently segmented the melodies into units of 2.4 - 5.4 seconds. Clicks which were positioned before and after perceived boundaries (identified by segmentation) were perceptually migrated towards the boundary. These results suggest that listeners perceptually differentiate between phrasal groups in melodies (See Sloboda & Gregory, 1980; Stoffer, 1985, for similar results with musicians). Short term memory for rhythmic structure was examined using rhythm recall of computer generated sequences and Gaelic melodies. Computer generated rhythms with small tonal pitch intervals (1 - 4 semitones) were easier to recall than large atonal intervals (predominantly greater than 4 semitones). Recall of Gaelic melodies, containing repetitive rhythmic units, was better than recall of computer sequences. Pitch reversal of Gaelic melodies did not effect recall. Beat-tapping with three Gaelic melodies revealed that the majority of listeners established the underlying beat 1.5 - 3 seconds (5 - 6 notes) after the start of the melodies. Perception of meaning and content in two note melodic intervals and three Gaelic melodies was examined using an adjective pair two-alternative forced choice task. Responses to musical intervals showed evidence of perceptual similarity based mainly on interval size. Perceived information content in the melodies increased significantly by the fourth note. The results suggest that the amounts of Gaelic melody which are: i) required to establish an underlying beat, ii) remembered after one hearing, and iii) perceptually grouped into a meaningful unit, include the unit of melody which is necessary to establish a basic meaning.

No description available.

Gamma-tubulin is a conserved component of microtubule-organizing center (MTOC) and functions in microtubule nucleation in vivo. Recent studies suggest that gamma-tubulin might have additional roles in microtubule organization. For example, the deletion of DSYL domain at the acidic unstructured C-terminal of Tub4 abrogates the Kar9-dependent pathway for spindle positioning. In vivo, gamma-tubulin is modulated via phosphorylation and the tyrosine 445 residue was found to be one of the phosphorylation sites of Tub4. In addition, the phospho-mimetic mutation (tub4-Y445D) causes defects in chromosome segregation. We hypothesize that differential phosphorylation of Tyr445 could control the non-canonical functions of Tub4. If this is the case, it is expected that phospho-mimetic and phospho-inhibiting mutants at Tyr445 would yield specific defects that report on the distinctive functions of Tub4. / In order to test this hypothesis, Genome Scale Structure Function (GSSF) analysis has been performed. This method consists of two main steps, first high-throughput Synthetic Genetic Array (SGA) analysis and second, data clustering using hierarchical algorithm. SGA is a powerful method to reveal genetic interacting partners of gene of interest. We have extended the SGA method by using known or predicted separation-of-function query alleles to cross into the deletion collection, which facilitates not only the study of essential genes but also the dissection of different functional modalities of genes. SGA analysis was conducted between a phospho-inhibiting tub4 mutant (tub4-Y445F) and ~4600 deletion mutants. Next, data clustering using hierarchical algorithm was performed on gene interaction matrix to identify major pathways that Tub4 is involved in. In addition to tub4 mutant, the GSSF analysis has been performed on conditional alleles from two different essential genes Glc7 (glc7-E101Q) and Ame1 (ame1-4), and has revealed genetic networks which recover known-regulated pathways as well as suggest new pathways that these two genes are involved. / Here, we present the GSSF analysis of the phospho-inhibiting allele tub4-Y445F. The results revealed previously known and expected pathways of gamma-tubulin including spindle positioning, actin organization, cell cycle checkpoints and interestingly, suggested new role of gamma-tubulin in DNA damage repair machinery. Preliminary data supporting the new role of gamma-tubulin in the DNA damage repair machinery is also presented, including genetic interactions with the MRX complex and HU sensitivity. / Altogether, the data outlined indicated that gamma-tubulin functions in a much more diverse network than would be expected if it were solely a MT nucleation factor. We propose that GSSF analysis on other tub4 separation-of-function mutants such as phospho-mimetic mutant tub4-Y445D will reveal how gamma-tubulin coordinates its multiple regulatory functions in cells. / La γ-tubuline est un composant du centre d'organisation des microtubules (COMT) et intervient dans la nucléation des microtubules in vivo. Des études récentes suggèrent que le rôle de la γ-tubuline pourrait s'étendre au-delà de cette fonction. Ainsi, la délétion du domaine DSYL à l'extrémité C-terminale acide et non structurée de Tub4 abolit la voie de positionnement du fuseau mitotique dépendant de Kar9. In vivo, la γ-tubuline est modulée par phosphorylation et le résidu tyrosine 445 est un site de phosphorylation de Tub4. De plus, une mutation phospho-mimétique (tub4-Y445D) provoque des défauts de ségrégation des chromosomes. Nous posons l'hypothèse que le phosphorylation différentielle de Tyr445 dicte les fonctions non-canoniques de Tub4. Par exemple, des mutants phospho-mimétiques ou inhibants la phosphorylation au site Tyr445 produiraient des défauts de diverses fonctions de Tub4. / Pour tester cette hypothèse, nous avons entrepris une étude structure-fonction à l'échelle du génome (GSSF) où une analyse du Synthetic Genetic Array (SGA) est suivie d'un regroupement des données par un algorithme hiérarchique. Le SGA est une technique permettant de révéler des interactions génétiques entre des gènes d'intérêt. Une analyse du SGA a été conduite entre un mutant de tub4 et ~4,600 mutants de délétion. Étant l'un des rares laboratoires à utiliser des mutations conditionnelles dans des analyses de SGA, nous pouvons étudier les gènes essentiels mais aussi disséquer les différentes fonctions des gènes. Dans un second temps, le regroupement des données par un algorithme hiérarchique a été réalisé à partir d'une matrice d'interactions génétiques dans le but d'identifier les principales voies d'action de Tub4. En plus de mutants tub4, une analyse GSSF a été conduite avec des allèles conditionnels des gènes essentiels Glc7 et Ame1, glc7-E101Q and ame1-4. Les réseaux d'interactions génétiques ainsi révélés comportent des voies connues pour être régulée par ces deux génes mais aussi suggèrent de nouvelles connexions. / Nous présentons ici l'analyse GSSF de l'allèle tub4-Y445F, inhibant la phosphorylation. Les résultats confirment le rôle de la γ-tubuline dans le positionnement du fuseau mitotique, l'organisation de l'actine et les points de contrôle du cycle cellulaire. Notre étude suggère que le γ-tubuline joue un rôle dans la machinerie de réparation des dommages à l'ADN. Des résultats préliminaires tels que des interactions génétique avec le complexe MRX et de test de sensibilité à HU sont présentées pour appuyer cette nouvelle fonction. Dans leur ensemble, nos données indiquent que la γ-tubuline a un rôle plus complexe que facteur de nucléation des microtubules. Nous pensons que les études GSSF d'autres allèles conditionnels de tub4 tel que tub4-Y445D (phospho-mimétique) permettront de mieux comprendre la coordination de ses multiples fonctions.

The Prion Protein (PrP) prevents Bax activation in primary human neurons and in MCF-7 breast carcinoma cells. To identify the PrP elements necessary for this anti-Bax function, we performed structure-function analyses on cytosolic PrP (CyPrP). Partial but not complete deletion of the N-terminal BH2-like octapeptide repeats (BORs) abolish CyPrP's anti-Bax function. Deletion of the third and last alpha-helix (PrP23-199) eliminates CyPrP's protection against Bax-mediated cell death, as do further C-terminal deletions. Substitution of helix 3 residues K204, V210, and E219 by prolines inhibits the anti-Bax function of CyPrP while replacement of these three residues by alanines causes a loss of function only for the K204A mutant. Expression of PrP's helix 3 displays anti-Bax activity in both MCF-7 cells and human neurons. Together, these results indicate that although the BOR domain is implicated, helix 3 is necessary and sufficient for the anti-Bax function of CyPrP. Identification of helix 3 as the structural element for the anti-Bax function thus provides a molecular target to modulate PrP's anti-Bax function in cancer and neurodegeneration. / RÉSUMÉ La protéine du prion (PrP) empêche l'activation de Bax dans les neurones humains primaires et dans les cellules de carcinome du sein MCF-7. Afin d'identifier les éléments de PrP requis pour cette fonction anti-Bax, nous avons étudié la relation structure-fonction de la forme cytosolique de PrP (CyPrP). La délétion partielle mais non complète d'une série d'octapeptides du fragment N-terminal semblables au domaine BH2 abolit la fonction anti-Bax de CyPrP. La délétion de la troisième et dernière hélice ainsi que des délétions plus importantes à partir du bout C-terminal éliminent également l'action protectrice de CyPrP contre la mort cellulaire médiée par Bax. Le remplacement des acides aminés de l'hélice 3 K204, V210 et E219 par des prolines inhibe la fonction anti-Bax de CyPrP. Lorsque ces trois acides sont remplacés par des alanines, seul le mutant K204A perd la fonction anti-Bax. L'expression de l'hélice 3 de PrP montre une activité anti-Bax chez les cellules MCF-7 et les neurones humains. Ensemble, ces résultats indiquent que malgré l'implication des octapeptides dans la fonction anti-Bax de PrP, l'hélice 3 est nécessaire et suffisante pour ce rôle protecteur de CyPrP. L'identification de l'hélice 3 come élément-clé de la fonction anti-Bax de PrP donne une cible moléculaire pour moduler la mort cellulaire. Ainsi, cette hélice peut mener vers des avancées dans la lutte contre le cancer ou contre les maladies neurodégénératives.

Cette thèse comporte deux parties. Tout d'abord nous étudions la fonction de Hardy Z(t,\chi) liée à la série L(s,\chi) de Dirichlet. Cette fonction réelle a les mêmes zéros que la fonction L sur la droite critique. Nous regardons ici sa primitive F(T,\chi)=\int_{0}^{T} Z(t,\chi) dt. Dans le cas de la fonction zêta de Riemann, Ivic (2004) a montré la majoration F(T)=O(T^{\frac{1}{4}+\epsilon} et conjecturé que F(T)=\Omega_{\pm} T^{\frac{1}{4}. Cette dernière conjecture a été démontrée par Korolëv (2007) et d'une façon plus précise par Jutila (2011). Ces deux auteurs exhibent aussi un comportement surprenant de F(T). Jutila montre une formule de type Atkinson pour F(T) et en déduit les résultats de Korolëv. La preuve de Jutila demande des adaptations importantes mais nous parvenons à étendre ces résultats à une grande classe de fonctions L de Dirichlet. Nous montrons également que le comportement de F(T,\chi) dépend notamment de la parité de \chi et de celle du conducteur. Les modèles asymptotiques posent de nombreuses questions arithmétiques. Dans la seconde partie, nous étudions certaines fonctions sommatoires des nombres premiers en vue d'estimations explicites dans la lignée de Rosser et Shoenfeld (1962). Nous donnons des estimations explicites pour les sommes de Mertens \sum_{p\leq x} 1/p, \sum_{p\leq x} \log p/p, \sum_{n\leq x} \Lambda(n)/n et les produits eulériens \prod_{p\leq x} (1+z/p); des estimations explicites très précises sont données au moyen d'une région sans zéros pour la fonction zêta de Riemann. La méthode utilisée est celle suggérée par un récent article de Ramaré (Acta Arith., 2014). / This thesis consists of two parts. First of all, we study the Hardy function Z(t,\chi) associated to the Dirichlet L-function L(s,\chi). This real-valued function has the same zeros as L(s,\chi) on the critical line. We look at its primitive F(T,\chi)=\int_{0}^{T} Z(t,\chi) dt. In the case of the Riemann zeta function, Ivic (2004) showed the bound F(T)=O(T^{\frac{1}{4}+\epsilon} and conjectured that F(T)=\Omega_{\pm} T^{\frac{1}{4}. This last conjecture was proved by Korolëv (2007) and in a more precise way by Jutila (2011). These two authors also proved a surprising behaviour of F(T). Jutila proves an Atkinson-like formula for F(T) and deduces the results of Korolëv. Jutila's proof requires significant adaptations but we succeed to extend these results to a large class of Dirichlet L-functions. We also show that the behaviour of F(T,\chi) depends notably on the parity of \chi and of the conductor. The asymptotic models pose many arithmetical questions. In the second part, we study some summatory functions of primes in view of explicit estimates in the line of Rosser and Shoenfeld (1962). We give explicit estimates for the Mertens sums \sum_{p\leq x} 1/p, \sum_{p\leq x} \log p/p, \sum_{n\leq x} \Lambda(n)/n and the Euler products \prod_{p\leq x} (1+z/p); very precise explicit estimates are given by means of a zero-free region for the Riemann zeta function. The method used is suggested by a recent article of Ramaré (Acta Arith., 2014).