AN ABSTRACT OF THE THESIS OF Linnea Anderson, for the Masters of Science degree in Communication Disorders and Sciences, presented on 4/3/2013, at Southern Illinois University Carbondale. TITLE: The Use of Melodic Intonation Therapy in the Clinical Setting MAJOR PROFESSOR: Kenneth O. Simpson Melodic Intonation Therapy (MIT) is a popular published program for Broca's aphasia. This investigation focused on the clinical use of MIT. Five participants were selected to take part in a survey. Of these five, none had purchased the program and all had created a modified MIT program. Some of the participants used their modified MIT program with individuals who do not have Broca's aphasia. Varying levels of effectiveness were indicated by the participants about their modified MIT program.

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The prefrontal cortex (PFC) is thought to play a central role in higher order executive function important in everyday life, such as planning, problem solving and decision-making. Disturbances in such abilities are seen after frontal lobe damage as well as in a variety of neuropsychiatric conditions, ranging from drug addiction to Parkinson's disease, and can have a significant impact on autonomy and quality of life. Despite this broad clinical importance, the component processes underlying executive function and their neural substrates within the PFC are poorly understood. Recent advances in cognitive neuroscience provide the opportunity to develop a more detailed understanding of the component processes of executive function, and to relate these processes to particular sub-regions within the frontal lobes. This doctoral work examined the frontal lobe substrates of executive function in human participants with focal brain damage. The hypothesis of this thesis was that specific cognitive processes would be affected by damage to specific sub-regions within PFC. This hypothesis was tested by administering a set of tasks isolating specific cognitive processes to a large group of patients with lesions affecting various sectors of the frontal lobes. Individual findings from different tasks identified several specific structure-function relationships. These included novel findings regarding distinct roles of left lateral and dorsomedial PFC in n-back task performance, a role for ventromedial PFC in flexible stimulus-reinforcement learning, and separable contributions of left lateral and ventromedial PFC to facial emotion recognition. In addition to the findings from individual tasks, this work also identified shared and dissociable PFC contributions to performance of three classic tests of executive function hypothesized to measure distinct component processes. These findings validate behavioural measures of region-specific component processes that will be applicable to other conditions marked by executive dysfunction. This work provides converging evidence for component process accounts of executive function, and contributes to our understanding of human frontal lobe function in both health and disease. / Le cortex préfrontal joue un rôle central dans la fonction exécutive quotidienne de haut niveau telles que la planification, la résolution de problème et la prise de décision. Ces aptitudes peuvent être perturbées lorsque les lobes frontaux sont endommagés, ou lorsque le patient est atteint de conditions comme la dépendance de drogue ou la maladie de Parkinson; la perturbation de ces aptitudes peut avoir d'importantes conséquences sur l'autonomie et la qualité de vie du patient. Bien que les dommages aux lobes frontaux aient des répercussions cliniques significatives, notre compréhension des processus sous-jacents et des substrats neuronaux de la fonction exécutive affectée demeure insatisfaisante. Les récents avancements en neurosciences cognitives nous ont permis de développer une compréhension beaucoup plus détaillée des fonctions exécutives et de leurs processus sous-jacents. Ils nous ont aussi permis de lier ces processus à des subdivisions spécifiques des lobes frontaux. Ce travail de doctorat examine les substrats neuronaux des fonctions exécutives frontales chez des sujets humains ayant subi des dommages localisés au cerveau. Cette thèse stipule que des dommages à certaines subdivisions spécifiques du cortex préfrontal mènent, à leur tour, au disfonctionnement de processus cognitifs spécifiques. Nous avons vérifié cette hypothèse en soumettant un large groupe de patients avec des lésions aux lobes frontaux à une série de tests cognitifs. Les résultats de ces expériences ont permis d'associer des processus cognitifs à des secteurs spécifiques des lobes frontaux, identifiant ainsi des relations entre structure et fonction dans les lobes frontaux. Celles-ci incluent les découvertes de rôles distincts pour les cortex préfrontal gauche latéral et dorsomédial dans la performance du n-back task, du rôle que joue le cortex préfrontal ventromédial dans l'apprentissage flexible du renforcement du stimulus, et des contributions différentielles du cortex préfrontal gauche latéral et ventromédial dans la reconnaissance des émotions faciales. Mis à part les découvertes des tests individuels, cet ensemble de travail a aussi identifié des contributions partagées et dissociables du cortex préfrontal à la performance des trois tests classiques de fonctions exécutives. Ces découvertes servent aussi à valider les tests utilisés comme des mesures comportementales des différentes composantes des fonctions exécutives régies par des subdivisions spécifiques des lobes frontaux. Ces mesures pourront ensuite s'appliquer aux autres conditions marquées par la dysfonction exécutive. Ce travail doctoral fournit des preuves convergentes pour un processus composant de fonction exécutive, et contribue à notre compréhension du fonctionnement normal et pathologique des lobes frontaux.

Ce travail porte sur la fonction des éducateurs spécialisés en institution. Malgré les différents profils des éducateurs et leurs différents cadres d’intervention (spatiaux et temporels), la fonction éducative peut être définie comme fonction « chorale », en référence au choeur de la tragédie grecque, dans sa qualité première d’institution. La métaphore tragique a permis d’envisager cette fonction selon le paradigme groupal proposé par la métapsychologie. Les théories psychanalytiques du groupe rendent possible l’examen du travail du lien intersubjectif et de la question des transferts dans l’éducation spécialisée, tant du coté de l’équipe éducative que du coté des « confiés ». La fonction éducative conçue comme fonction « chorale », fonction d’une psyché groupale, permet de penser les relations éducatives plurielles dans leur potentiel de figuration, contribuant à la tâche primaire. La problématique du lien intersubjectif s’avère pertinente pour fonder une « clinique éducative ». / This work concerns the educative function of caseworkers in institution. Despite the caseworkers‘ different profiles and their different frameworks (time and space related), the educative function could be described as a choral function in reference to the Greek tragedy’s choir, in its institution first quality. The tragic metaphor made it possible to think this function according to the group paradigm offered by metapsychology(psychoanalysis). Group psychoanalytical theories made it possible to examine the inter‐subjective link and the question of transfer in social work, so much for the caseworkers than the “users”. The educative function, as a choral function, function of group psyche, allowed us to think the plural educative relationship in their conformation potential, contributing to the primary task. The inter‐subjective link problematic turns out to be relevant to found a “clinic of education”.

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Le CD40 est un membre de la famille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale ("Tumour necrosis factor", TNF), initialement identifié sur des cellules de carcinome de la vessie. L'interaction du CD40 avec son ligand (CD40L) est d'une importance cruciale pour le développement des cellules B et de la commutation d'isotype au cours de la réponse immunitaire acquise. L'expression du complexe CD40/CD40L était initialement cru d'être limiter aux cellules du système immunitaire, mais aujourd'hui il est bien connu que ce complexe est également exprimé sur les cellules du système circulatoire et vasculaire, et est impliqué dans diverses réactions inflammatoires; de sorte que le CD40L est maintenant considéré comme une molécule thrombo-inflammatoire prédictive des événements cardiovasculaires. Les plaquettes expriment constitutivement le CD40, alors que le CD40L n'est exprimé que suite à leur l'activation. Il est ensuite clivé en sa forme soluble (sCD40L) qui représente la majorité du sCD40L en circulation. Il fut démontré que le sCD40L influence l'activation plaquettaire mais son effet exact sur la fonction plaquettaire, ainsi que les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à son action demeurent inconnus. Ainsi, ce projet a été entrepris dans le but d’adresser les objectifs spécifiques suivants: 1) évaluer les effets in vitro du sCD40L sur l'activation et l'agrégation plaquettaire; 2) identifier les récepteurs plaquettaires impliqués dans l’action du sCD40L; 3) élucider les voies signalétiques intracellulaires induits par le sCD40L; 4) évaluer les effets du sCD40L sur la formation de thrombus in vivo. Nous avons trouvé que le sCD40L augmente fortement l'activation et l'agrégation des plaquettes en réponse à de faibles concentrations d'agonistes. Les plaquettes humaines traitées avec une forme mutante du sCD40L qui n'interagit pas avec le CD40, et les plaquettes de souris déficientes en CD40 ne furent pas en mesure d'induire de telles réponses, indiquant que le récepteur principal du sCD40L au niveau des plaquettes est le CD40. En plus, nous avons identifié la présence de plusieurs membres de la famille du facteur associé du récepteur du TNF ("TNF receptor-associated factor", TRAF) dans les plaquettes et nous avons montré que seulement le TRAF2 s'associe avec le CD40 suite à la stimulation par le sCD40L. Nos résultats indiquent aussi que le sCD40L agisse sur les plaquettes au repos par l'entremise de deux voies signalétiques distinctes. La première voie implique l'activation de la petite GTPase Rac1 et de sa cible en aval, soit la protéine kinase p38 activée par le mitogène ("p38 mitogen-activated protein kinase", p38 MAPK ), menant au changement de forme plaquettaire et à la polymérisation de l'actine; alors que la deuxième voie implique l'activation de la cascade signalétique du NF-kB. Par ailleurs, à la suite d'une lésion artérielle induite par le chlorure de fer, le sCD40L exacerbe la formation de thrombus et l'infiltration leucocytaire au sein du thrombus dans les souris du type sauvage, mais pas chez les souris déficientes en CD40. En conclusion, ce projet a permis d'identifier pour la première fois deux voies signalétiques distinctes en aval du CD40 plaquettaire et a permis d'établir leur implication dans l'activation et l'agrégation plaquettaire en réponse au sCD40L. De manière plus importante, ce projet nous a permis d'établir un lien direct entre les niveaux élevés du sCD40L circulant et la formation de thrombus in vivo, tout en soulignant l'importance du CD40 dans ce processus. Par conséquent, l'axe CD40/CD40L joue un rôle important dans l'activation des plaquettes, les prédisposant à une thrombose accrue en réponse à une lésion vasculaire. Ces résultats peuvent expliquer en partie la corrélation entre les taux circulants élevés du sCD40L et l'incidence des maladies cardiovasculaires. / CD40 is a member of the tumour necrosis factor (TNF) receptor family, originally identified on human bladder carcinoma cells. Interaction of CD40 with its ligand (CD40L) is of crucial importance for B cell development and immunoglobulin isotype switching during the adaptive immune response. Expression of the CD40/CD40L dyad was initially thought to be restricted to cells of the immune system, but today it is known to be also expressed on cells of the circulatory and vascular systems, and have important implications in various inflammatory reactions, such that CD40L is now regarded as a thrombo-inflammatory molecule and a reliable predictor of cardiovascular events. Platelets constitutively express CD40, whereas CD40L is expressed upon activation and subsequently cleaved into its soluble form (sCD40L), accounting for the majority of circulating sCD40L. Soluble CD40L has been shown to influence platelet activation but its precise effect on platelet function, and the underlying cellular and molecular mechanisms remain undefined; hence the purpose of this project. The specific aims of this study are: 1) to evaluate the in vitro effects of sCD40L on platelet activation and aggregation; 2) to determine the receptor(s) on platelets involved in the action of sCD40L; 3) to elucidate the intracellular signalling pathways induced by sCD40L; and 4) to evaluate the in vivo effects of sCD40L on thrombus formation. We have showed that sCD40L strongly enhances activation and aggregation of washed human platelets in response to sub-threshold concentrations of agonists. Human platelets treated with a mutated form of sCD40L that lacks CD40 binding, and platelets from CD40 deficient mice failed to elicit such responses, indicating that CD40 is the major platelet receptor for sCD40L. Moreover, we identified the presence of multiple members of the TNF receptor-associated factor (TRAF) in platelets and showed that only TRAF2 associates with CD40 after sCD40L stimulation. Interestingly, sCD40L primes resting platelets through two distinct signalling pathways. The first pathway involves activation of the small GTPase Rac1 and its downstream target p38 mitogen-activated protein kinase, leading to platelet shape change and actin polymerization; whereas the second pathway involves activation of the NF-κB signalling cascade. Furthermore, sCD40L exacerbates thrombus formation and leukocyte infiltration within the thrombus mass in wild-type mice but not in CD40 deficient mice following ferric chloride-induced arterial injury. In conclusion, we have identified for the first time two distinct signalling pathways downstream of platelet CD40, and established their implication in platelet activation and aggregation in response to sCD40L. Noticeably, we established a direct link between elevated levels of sCD40L and in vivo thrombus formation, while emphasizing the requirement of CD40 in this process. Therefore, the CD40/CD40L dyad plays an important role in platelet priming that predisposes platelets to enhanced thrombus formation in response to vascular injury. These results may partly explain the correlation between elevated circulating levels of sCD40L and the incidence of cardiovascular diseases.

L'athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique caractérisée par l'accumulation de cholestérol dans la paroi artérielle et associée à une réponse immunitaire anormale dans laquelle les macrophages jouent un rôle important. Récemment, il a été démontré que les vaisseaux lymphatiques jouent un rôle primordial dans le transport inverse du cholestérol (Martel et al. JCI 2013). L’objectif global de mon stage de maîtrise a été de mieux caractériser la dysfonction lymphatique associée à l’athérosclérose, en étudiant de plus près l’origine physiologique et temporelle de ce mauvais fonctionnement. Notre approche a été d’étudier, depuis l’initiation de l’athérosclérose jusqu’à la progression d’une lésion athérosclérotique tardive, la physiologie des deux constituants principaux qui forment les vaisseaux lymphatiques : les capillaires et collecteurs lymphatiques. En utilisant comme modèle principal des souris Ldlr-/-; hApoB100+/+, nous avons pu démontrer que la dysfonction lymphatique est présente avant même l’apparition de l’athérosclérose, et que cette dysfonction est principalement associée avec un défaut au niveau des vaisseaux collecteurs, limitant ainsi le transport de la lymphe des tissus périphériques vers le sang. De plus, nous avons démontré pour la première fois l’expression du récepteur au LDL par les cellules endothéliales lymphatiques. Nos travaux subséquents démontrent que ce défaut de propulsion de la lymphe pourrait être attribuable à l’absence du récepteur au LDL, et que la dysfonction lymphatique observée précocement dans l’athérosclérose peut être limitée par des injections systémiques de VEGF (vascular endothelial growth factor) –C. Ces résultats suggèrent que la caractérisation fonctionnelle de la capacité de pompage des vaisseaux collecteurs serait une condition préalable à la compréhension de l'interaction entre la fonction du système lymphatique et la progression de l'athérosclérose. Ultimement, nos travaux nous ont amené à considérer de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles dans la prévention et le traitement de l’athérosclérose. / Atherosclerosis is driven by the accumulation of cholesterol in the arterial wall, which triggers an inappropriate immune response in which macrophages play an important role. It has now been shown that the lymphatic vessels play an important role in reverse cholesterol transport (Martel et al. JCI 2013). The overall objective of my Master internship was to better characterize lymphatic dysfunction associated with atherosclerosis, studying closely the physiological and temporal origin of this pathological feature. Our approach was to study, from the initiation of atherosclerosis to the progression of the atherosclerotic lesion, the physiology of the two main components that form the lymphatic vessels: the lymphatic capillaries and collectors. Using a mouse model that closely resembles human atherosclerosis (Ldlr-/-; hApoB100+/+) we have demonstrated that lymphatic dysfunction is present before the onset of atherosclerosis, and that this dysfunction is primarily associated with a defect in the collecting vessels, thereby limiting the lymph transport from peripheral tissues to the blood. In addition, we have clearly demonstrated, for the first time to our knowledge, the presence of the LDL receptor on lymphatic endothelial cells. Our subsequent work shows that this reduction in lymph flow could be due to the absence of the LDL receptor, and that lymphatic transport can be restored by systemic injections of VEGF (vascular endothelial growth factor) –C. These results suggest that the functional characterization of the pumping capacity of the collecting vessels would be a prerequisite for the understanding of the interactions between the function of the lymphatic system and the progression of atherosclerosis. Altogether, our work unveils new potential therapeutic targets for the prevention and treatment of atherosclerosis.

Cette thèse s'inscrit dans la problématique de la reconstruction de surfaces à partir de nuages de points. Les récentes avancées faites dans le domaine de l'acquisition de formes 3D à l'aide de scanners donnent lieu à de nouveaux besoins en termes d'algorithmes de reconstruction. Il faut être capable de traiter de grands nuages de points bruités tout en donnant une représentation compacte de la surface reconstruite.<br>La surface est reconstruite comme le niveau zéro d'une fonction. Représenter une surface implicitement en utilisant des fonctions de base radiales (Radial Basis Functions) est devenu une approche standard ces dix dernières années. Une problématique intéressante est la réduction du nombre de fonctions de base pour obtenir une représentation la plus compacte possible et réduire les temps d'évaluation.<br>Réduire le nombre de fonctions de base revient à réduire le nombre de points (centres) sur lesquels elles sont centrées. L'objectif que l'on s'est fixé consiste à sélectionner un "petit" ensemble de centres, les plus pertinents possible. Pour réduire le nombre de centres tout en gardant un maximum d'information, nous nous sommes affranchis de la correspondance entre centres des fonctions et points de donnée, qui est imposée dans la quasi-totalité des approches RBF. Au contraire, nous avons décidé de placer les centres sur l'axe médian de l'ensemble des points de donnée et de montrer que ce choix était approprié.<br>Pour cela, nous avons utilisé les outils donnés par la géométrie algorithmique et approximé l'axe médian par un sous-ensemble des sommets du diagramme de Voronoi des points de donnée. Nous avons aussi proposé deux approches différentes qui échantillonnent de manière appropriée l'axe médian pour adapter le niveau de détail de la surface reconstruite au budget de centres alloué par l'utilisateur.

Cette thèse s´inscrit dans la problématique de la reconstruction de surfaces à partir de nuages de points. Les récentes avancées faites dans le domaine de l´acquisition de formes 3D à l´aide de scanners donnent lieu à de nouveaux besoins en termes d´algorithmes de reconstruction. Il faut être capable de traiter de grands nuages de points bruités tout en donnant une représentation compacte de la surface reconstruite. La surface est reconstruite comme le niveau zéro d´une fonction. Représenter une surface implicitement en utilisant des fonctions de base radiales (Radial Basis Functions) est devenu une approche standard ces dix dernières années. Une problématique intéressante est la réduction du nombre de fonctions de base pour obtenir une représentation la plus compacte possible et réduire les temps d´évaluation. Réduire le nombre de fonctions de base revient à réduire le nombre de points (centres) sur lesquels elles sont centrées. L´objectif que l´on s´est fixé consiste à sélectionner un "petit" ensemble de centres, les plus pertinents possible. Pour réduire le nombre de centres tout en gardant un maximum d´information, nous nous sommes affranchis de la correspondance entre centres des fonctions et points de donnée, qui est imposée dans la quasi-totalité des approches RBF. Au contraire, nous avons décidé de placer les centres sur l´axe médian de l´ensemble des points de donnée et de montrer que ce choix était approprié. Pour cela, nous avons utilisé les outils donnés par la géométrie algorithmique et approximé l´axe médian par un sous-ensemble des sommets du diagramme de Voronoi des points de donnée. Nous avons aussi proposé deux approches diférentes qui échantillonnent de manière appropriée l´axe médian pour adapter le niveau de détail de la surface reconstruite au budget de centres alloué par l´utilisateur.