Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-06-01T13:56:25Z No. of bitstreams: 1 caiocesardesouzaalves.pdf: 1713151 bytes, checksum: fa162d2abe08bab5803054d440f9df69 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-07-02T12:58:48Z (GMT) No. of bitstreams: 1 caiocesardesouzaalves.pdf: 1713151 bytes, checksum: fa162d2abe08bab5803054d440f9df69 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-02T12:58:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 caiocesardesouzaalves.pdf: 1713151 bytes, checksum: fa162d2abe08bab5803054d440f9df69 (MD5) Previous issue date: 2012-08-28 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A mitoxantrona é um agente antineoplásico da família das antracenodionas, capaz de reduzir o número de células T, suprimir a imunidade humoral e in vivo ativar células T supressoras. A Esclerose Múltipla (EM) afeta mais de um milhão de pessoas em todo o mundo, caracterizando-se por ser uma doença inflamatória crônica desmielinizante do sistema nervoso central, de natureza auto-imune, sendo, na maioria dos casos, grave e incapacitante. Além disso, a terapêutica atual para a EM freqüentemente tem efeitos insatisfatórios, mostrando-se ainda ineficaz em relação à sua cura e total recuperação dos pacientes em fase avançada. A asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas que afeta cerca de 300 milhões de pessoas em todo o mundo. Atualmente, os medicamentos disponíveis para o tratamento da asma apenas controlam da doença e apresentam efeitos colaterais sistêmicos que, em geral, são observados com a utilização de doses elevadas por tempo prolongado. Dentro deste contexto, este trabalho teve por objetivo avaliar o efeito de uma série de derivados antraquinônicos análogos da mitoxantrona na modulação da resposta in vitro de macrófagos murinos ativados com lipopolissacarídeo e IFN-g, e verificar a ação na modulação da resposta imune in vivo no modelo de encefalomielite autoimune experimental (EAE) e de alergia pulmonar (AP). Na etapa in vitro foi avaliada a citotoxicidade dos compostos e nos sobrenadantes da cultura foram quantificados os níveis de óxido nítrico. Na etapa in vivo foi investigado o uso do derivado O,O’-di-(3’-iodopropil)-1,4-dihidroxiantraquinona (CS56) na evolução da EAE induzida em camundongos C57Bl/6 através da aplicação do MOG35–55, e na modulação da AP e da exacerbação por vírus da AP, induzidas em camundongos BALB/c por inalação de alérgenos da poeira. Os resultados obtidos demonstraram que as modificações estruturais realizadas nos derivados antraquinônicos originaram análogos menos citotóxicos, com elevada capacidade de inibir a concentração de NO. Os dados obtidos in vivo indicam que o tratamento da EAE com o CS56 melhora o escore clínico da doença e isto pode ser correlacionado com uma redução na liberação de citocinas inflamatórias e quimiocinas envolvidas no aumento de células no sistema nervoso central. Os resultados obtidos do modelo de AP demonstram que o tratamento com CS56 melhora o quadro respirátorio dos camundongos através da redução dos parâmetros da alergia pulmonar, como hiperresponsividade brônquica, hipersecreção de muco e infiltração de eosinófilos. Desta forma, os dados sugerem um papel imunomodulatório do derivado na EAE e na AP com potencial aplicabilidade terapeutica para a asma e a esclerose múltipla. / Mitoxantrone is an antineoplasic agent of the anthracenedione family, capable of reduce T cell numbers, suppress humoral immunity and in vivo activate suppressor T cells. Multiple Sclerosis (MS) affects about one million people worldwide, is characterized by an autoimmune chronic inflammatory demyelinating disease of the central nervous system, and, in most cases, severe and disabling. Moreover, the current therapy for MS has often unsatisfactory effects, being still ineffective in relation to its healing and full recovery of patients in advanced stages. Asthma is a chronic inflammatory disease of the airways that affects approximately 300 million people worldwide. Currently, the treatment of asthma is intended to control the disease and the drugs used show systemic side effects that are generally observed with the use of high doses for long time. In this context, this study aimed to evaluate the effect of a series of anthraquinone derivatives, analogs of mitoxantrone, in the modulation of in vitro response of murine macrophages activated with lipopolysaccharide and IFN-g, and check the action in the modulation of the in vivo immune response of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) and pulmonary allergy (PA). In the in vitro stage was evaluated the cytotoxicity of the compounds and the levels of nitric oxide produced. In the in vivo stage, the O,O’-bis-(3’-iodopropyl)-1,4-dihidroxyanthraquinone (CS56) derivative was investigated in the evolution of EAE induced in C57Bl/6 mice by applying MOG35-55, and in the modulation of PA and PA exacerbation by Rhinovirus, induced in BALB/c mice by inhalation of dust allergens. The results showed that the structural modifications performed on the anthraquinone derivatives produced less cytotoxic analogs with high ability to inhibit the NO concentration. The data obtained in vivo indicate that treatment of EAE with CS56 improves the clinical score of disease and this may be correlated with a reduction in the release of inflammatory cytokines and chemokines involved in the increase of cells in the central nervous system. The results of PA model demonstrate that treatment with CS56 improves respiratory mice by reducing the parameters of pulmonary allergy, such as bronchial hyperresponsiveness, mucus hypersecretion and infiltration of eosinophils. Thus, the data suggest an immunomodulatory role of the derivative in EAE and PA with potential therapeutic applicability for asthma and multiple sclerosis.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-10-11T14:54:00Z No. of bitstreams: 1 larissaalbuquerquedeoliveira.pdf: 6821961 bytes, checksum: e1edff2fb674ae0aef7703387d259bf8 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-10-16T13:50:15Z (GMT) No. of bitstreams: 1 larissaalbuquerquedeoliveira.pdf: 6821961 bytes, checksum: e1edff2fb674ae0aef7703387d259bf8 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-16T13:50:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 larissaalbuquerquedeoliveira.pdf: 6821961 bytes, checksum: e1edff2fb674ae0aef7703387d259bf8 (MD5) Previous issue date: 2017-07-31 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A síntese de derivados antraquinônicos tem sido alvo de vários grupos de pesquisas por apresentarem diversas propriedades biológicas como anticancerígenas, anti-inflamatórias, imunossupressoras, antifúngicas, etc. Neste trabalho são descritas as sínteses de derivados antraquinônicos N-alquilados e O-alquilados com estruturas análogas à da mitoxantrona que possuem diferentes cadeias carbônicas a partir dos precursores 1,4-diaminoantraquinona, 1,4diidroxiantraquinona e 1,5-diamino-4,8-diidroxiantraquinona. Duas séries de compostos foram obtidas por reação de N-alquilação da 1,4-diaminoantraquinona e duas séries por reação de O-alquilação da 1,4-diidroxiantraquinona com epicloridrina. As etapas seguintes consistiram na formação de epóxidos via reação intramolecular de éter de Williamson e abertura destes utilizando-se aminas alifáticas, cíclicas e aromáticas. Após a purificação e caracterização dos compostos através de métodos espectroscópicos disponíveis (RMN de 1H, 13C, COSY, HMQC e Infravermelho), a primeira série de derivados antraquinônicos Nalquilados foi avaliada quanto às suas propriedades antibacterianas e citotóxicas e, posteriormente, os demais compostos também foram avaliados quanto as suas atividades citotóxicas. De um modo geral, as modificações estruturais propostas neste conjunto de moléculas mostraram um aumento na atividade antibacteriana e citotóxica para derivados contendo menor cadeia carbônica lateral, resultado oposto ao esperado para estas moléculas. Além disso, os resultados para estes compostos mostraram atividade citotóxica superior à da mitoxantrona, entretanto apresentaram citotoxicidade para a célula normal testada. / The synthesis of anthraquinone derivatives have been the target of several research groups because they have several biological properties as anticancer, anti-inflammatory, immunosuppressive, antifungal, etc. In this work is described the synthesis of N-alkylated and O-alkylated anthraquinone derivatives with structures analogous to mitoxantrone bearing different carbon chains from 1,4-diaminoanthraquinone, 1,4-dihydroxyanthraquinone and 1,5diamino-4, 8-dihydroxyanthraquinone. Two series of compounds were obtained by Nalkylation reaction of 1,4-diaminoanthraquinone and two series by O-alkylation reaction of 1,4-dihydroxyanthraquinone with epichlorohydrin. The following steps consisted in the formation of epoxides via the intramolecular reaction of Williamson's ether and opening thereof using aliphatic, cyclic and aromatic amines. After purification and characterization of the compounds by available spectroscopic methods (1H, 13C NMR, COSY, HMQC and Infrared), the first series of N-alkylated anthraquinone derivatives was evaluated for their antibacterial and cytotoxic properties and, subsequently, the other compounds were also evaluated for their cytotoxic activities. In general, the structural modifications proposed in this set of molecules showed an increase in the antibacterial and cytotoxic activity for derivatives containing less lateral carbonic chain, an opposite result than expected for these molecules. In addition, the results for these compounds showed higher cytotoxic activity than mitoxantrone, however, they showed cytotoxicity for the normal cell tested.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-05-02T19:44:17Z No. of bitstreams: 1 taisarthurcorrea.pdf: 15535064 bytes, checksum: bc51d525d36c8791fdee90743f4d27c6 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-13T13:12:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 taisarthurcorrea.pdf: 15535064 bytes, checksum: bc51d525d36c8791fdee90743f4d27c6 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-13T13:12:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 taisarthurcorrea.pdf: 15535064 bytes, checksum: bc51d525d36c8791fdee90743f4d27c6 (MD5) Previous issue date: 2014-01-31 / FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais / As antraquinonas constituem uma importante classe de compostos orgânicos, devido a sua ocorrência na natureza e por serem versáteis na preparação de novos compostos bioativos. Tal fato pode ser confirmado pelo grande número de moléculas sintetizadas a cada ano pertencentes a essa classe, dando destaque aos compostos com atividade antitumoral, antiinflamatória e imunossupressora. Neste trabalho são descritas as sínteses de aminas, amidas, éteres e amino-álcoois a partir das antraquinonas 1,4-diaminoantraquinona, 1,4-diidroxiantraquinona e 1,5-diamino-4,8-diidroxiantraquinona, usando a mitoxantrona como composto protótipo. Duas séries foram obtidas por reação de O-alquilação da 1,4-diidroxiantraquinona com posterior substituição do grupo abandonador presente no grupo alquila ou mesmo dos grupos O-alquila ligados ao anel antraquinônico por diferentes aminas ou amino-álcoois. Uma terceira série de compostos foi obtida através da preparação de dois intermediários reativos “leucoquinizarim” e sua posterior condensação com diferentes amino-álcoois. As quarta e quinta séries tratam da síntese de diferentes compostos a partir da 1,4-diaminoantraquinona como monoamidas, diamidas e amino-álcoois, via condensação empregando reagentes de acoplamento, cloreto de acila e abertura de epóxido, respectivamente. Após a purificação e caracterização dos compostos através de métodos espectroscópicos usuais (RMN de 1H e de 13C, infravermelho e massas) suas propriedades citotóxicas, antiinflamatória e imunossupressora foram avaliadas in vitro e as substâncias mais ativas estão sendo avaliadas quanto a sua atividade frente à modulação da resposta imune in vivo no modelo de encefalomielite autoimune experimental (EAE). Em geral, as modificações estruturais propostas neste conjunto de moléculas apresentaram uma diminuição no processo inflamatório através da diminuição na produção de NO, que é uma melhoria quando comparado com a mitoxantrona, além de apresentarem inibição de mediadores inflamatórios (TNF-α e IL-1β), sugerindo um caráter imunossupressor. / Anthraquinone is an important class of organic compounds due to their common occurrence in nature, as well as being versatile in the preparation of novel bioactive compounds. This can be confirmed by the large number of molecules synthesized each year containing this group, emphasizing compounds with immunosuppressive, antitumor and anti-inflammatory activity. This work describes the synthesis of amines, amides, ethers and amino alcohols derived from anthraquinones such as 1,4-diaminoanthraquinone, 1,4-dihydroxianthraquinone and 1-5-dihydroxi-4,8-diaminoanthraquinone using mitoxantrone as a prototype compound. Two series were obtained by O-alkylation reaction of 1,4-dihydroxianthraquinona with subsequent replacement of the leaving group or the same group attached to the alkyl-anthraquinone ring with different amino alcohols or amines. A third series of compounds was obtained by preparing two reactive intermediate "leucoquinizarim" and subsequent condensation to various amino-alcohols. The fourth and fifth series reports the synthesis of different compounds from the 1,4-diaminoanthraquinones as monoamides, diamides and amino alcohols, via condensation with coupling reagents, acyl chloride and epoxide opening, respectively. After purification and characterization of the compounds though the usual spectroscopic methods (1H and 13C NMR, Infrared and mass spectra) their immunosuppressive, anti-inflammatory and cytotoxic properties were evaluated in vitro and the most active substances are being evaluated and check the action in the modulation of the in vivo immune response of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). In general, structural modifications proposed in this set of molecules showed a decrease in inflammation by reducing the production of NO, which is an improvement compared to the mitoxantrone, besides presenting inhibition of inflammatory mediators (TNF-α and IL-1β), suggesting an immunosuppressive character.

Orientadores: Eneida de Paula, Marcelo Bispo de Jesus / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-21T18:01:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Radaic_Allan_M.pdf: 4265854 bytes, checksum: c076b4c5a6bc95bdcef69dea768f492f (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: O câncer é a doença genética responsável pelo maior número de mortes em países desenvolvidos e a segunda maior causa mortis em países em desenvolvimento. Uma das principais formas de tratamento do câncer é a quimioterapia, que se utiliza de fármacos para induzir a morte em células cancerígenas, impedindo, assim, seu crescimento anormal. Para ultrapassar desvantagens das tratamentos atuais, novas terapias vêm sendo desenvolvidas. Dentre elas, a terapia gênica e o uso de sistemas de liberação de fármacos foram as abordagens escolhidas em nossa pesquisa. Carreadores Lipídicos Nanoestruturados (CLN) e Nanopartículas Lipídicas Sólidas (NLS) são alternativas interessantes para viabilizar tais terapias, por conseguirem entregar material genético de forma efetiva e segura de genes, fármacos e proteínas em células alvo. Portanto, esta dissertação teve por objetivos i) desenvolver e aperfeiçoar um novo método de produção de CLN e NLS: a extrusão de microemulsão e ii) produzir nanopartículas capazes de carrear genes (gene codificante para PTEN) e fármacos (mitoxantrona) concomitantemente em células de câncer. Os resultados demonstram que a extrusão de microemulsão é um método factível para a produção de tais partículas, sendo que 15 passagens pela membrana de 100 nm, 5 ºC acima da temperatura de fusão dos lipídios sólidos são os melhores parâmetros para otimização deste processo. As nanopartículas lipídicas produzidas apresentaram diâmetro médio em torno de 140 nm e foram estáveis por, pelo menos, 180 dias estocadas a 4 ºC. Além disso, CLN e NLS mostraram-se semelhantes quanto ao tamanho, potencial Zeta e polidispersão (PDI). Apesar de não apresentarem diferenças quanto a transição de fase, as nanopartículas lipídicas apresentaram uma ultraestrutura monolítica bastante distinta dos lipossomas, o que garantiu uma alta eficiência de encapsulamento para o fármaco mitoxantrona: de 81% em CLN e 64 % em NLS. Finalmente, o carreamento concomitante do fármaco mitoxantrona e do gene da PTEN diminuiu a viabilidade celular em linhagens de câncer de mama (MCF-7) e de próstata (PC3), de maneira mais eficiente que formulações lipossomais / Abstract: Cancer is the genetic disease responsible for major death causes in developed countries and it is the second leading cause of death in developing countries. One of the main forms of cancer treatment is chemotherapy, which uses drugs to induce death in neoplastic cells, thereby preventing their overgrowth. To overcome disadvantages of current treatments, new therapies have been developed. Among them, gene therapy and the use of drug delivery systems were the approaches used in our research. Nanostructured Lipid Carriers (NLC) and Solid Lipid Nanoparticles (SLN) are suitable carriers for such therapies since they can effectively and safely deliver genetic material, drugs and proteins in target cells. Therefore, this work was aimed i) to develop and optimize a new method of production of NLC and SLN: the microemulsion extrusion and ii) to produce nanoparticles capable of co-delivery genes (the coding gene for PTEN) and drugs (mitoxantrone) into cancer cells. The results demonstrate that microemulsion extrusion is a reliable method for the production of such particles, being 15 passages through 100 nm membrane, at 5 °C above the solid lipid melting temperature, are the best parameters for process optimization. The lipid nanoparticles showed average diameter of 140 nm and they were stable up to 180 days of storage at 4 °C. Moreover, NLC and SLN showed similar size, Zeta potential and polydispersity (PDI). While calorimetry did not reveal great differences among the formulations tested, transmission electron microscopy revealed a monolithic structure for lipid nanoparticles distinct from lipossomes, which allowed NLC and SLN to encapsulate 81 and 64 %, respectively, of mitoxantrone. Finally, concomitant entrapment of mitoxantrone and PTEN gene in lipid nanoparticles led to a decrease in the cell viability of breast (MCF-7) and prostate (PC3) cancer cells, more efficiently than liposomal formulations / Mestrado / Bioquimica / Mestre em Biologia Funcional e Molecular