En dépit d’épidémies répétées, il n’existe pas à ce jour de thérapeutique ayant démontré son efficacité dans la maladie à virus Ebola. Sur la base d’expérimentations réalisées chez la souris et le macaque dans le cadre du consortium Reaction!, l’objectif de cette thèse visait à caractériser l’effet d’une molécule antivirale, le favipiravir, via l’implémentation de modèles mathématiques mécanistiques de l’infection et de la réponse immunitaire associée. L’approche utilisée pour construire ces modèles et en estimer les paramètres reposait sur les modèles non linéaires à effets mixtes. Un premier travail a permis d’explorer la relation concentration-effet sur la charge virale plasmatique chez la souris. Le second projet a conduit à caractériser la pharmacocinétique non linéaire dose et temps dépendante du favipiravir chez le macaque, en vue d’identifier les schémas posologiques pertinents pour la réalisation des études d’efficacité chez l’animal infecté. Au décours de leur réalisation, l’intégration des données virologiques et immunitaires générées au sein d’un modèle conjoint a permis de caractériser un effet modéré du favipiravir sur la réplication virale, mais suffisant pour limiter le développement d’une réaction inflammatoire délétère, et ainsi améliorer le taux de survie des animaux traités. Les simulations réalisées avec ce modèle ont pu souligner l’impact déterminant du délai d’initiation du traitement sur la survie. Ces résultats incitent à la poursuite de l’évaluation clinique du favipiravir, en favorisant des essais de prophylaxie ou post exposition. Enfin, un dernier travail a démontré l’absence de potentialisation du favipiravir par la ribavirine dans Ebola. / In spite of recurrent outbreaks, no therapeutics with demonstrated clinical efficacy are available in Ebola virus disease. Based on experimentations performed by Reaction! Consortium in mice and macaques, this thesis aimed to characterize the effect of an antiviral drug, favipiravir, using mechanistic mathematical models of the infection and associated immune response. The approach to build models and estimate parameters relied on nonlinear mixed effect models. The first project of this thesis explored the concentration-effect relationship on the viremia in mice. Then, a second project allowed to characterize the pharmacokinetics of favipiravir in macaques, underlying dose and time non linearity, and to identify relevant dosing regimen for efficacy experiments in infected animals. Once these experiments completed, the integration of the virological and immunological data into a mechanistic joint model shed light on the effect of favipiravir. The moderate inhibition of the viral replication resulting from the favipiravir plasma concentrations was enough to limit the development of a deleterious inflammatory response, and thus improve the survival rate of treated macaques. Simulations performed with this model underlined the crucial impact of the treatment initiation delay on survival. These results encourage the pursuit of the clinical evaluation of favipiravir in prophylaxis or post exposure trials. Finally, a last project demonstrated the lack of benefit of ribavirin addition to favipiravir in Ebola virus disease.

Cette thèse porte sur la famille des nombres dits multizêtas, et sur les relations qu'ils vérifient.Le premier chapitre est une introduction générale au domaine et se donne pour objectif de présenter brièvement les différents cadres dans lesquels s'inscrivent les résultats des trois autres chapitres, et d'énoncer ces résultats.Dans le chapitre 2, on étudie les relations linéaires entre zêtas simples et zêtas doubles, en établissant un lien rigoureux entre ces relations, les relations linéaires entre crochets de Poisson d'éléments de profondeur 1 de l'algèbre de Lie libre à deux générateurs, et l'espace des formes modulaires. Il s'agit en grande partie d'algèbre linéaire élémentaire sur des matrices définies explicitement.Le résultat principal du chapitre 3 a trait à une algèbre de Lie de dérivations déduite de l'étude de la catégorie des motifs elliptiques mixtes introduite par Hain et Matsumoto. Il démontre l'existence de relations linéaires observées par Pollack dans cette algèbre et provenant elles aussi des formes modulaires. Les démonstrations consistent majoritairement à adapter des techniques introduites par Ecalle à l'étude des propriétés de certains polynômes non commutatifs.Le quatrième et dernier chapitre propose une construction d'une algèbre de multizêtas elliptiques formels, en analogie avec les travaux de Hain et Matsumoto sur les motifs elliptiques mixtes et d'Enriquez sur les associateurs elliptiques. Celle-ci se place dans le formalisme écallien des moules ; on prouve deux résultats partiels qui corroborent la validité de cette dernière construction. / This thesis deals with the family of numbers called multiple zeta values, and on the relations they satisfy. The first chapter is a general introduction to the field and has the goal of briefly presenting the different settings into which the results of the three other chapters fit, and stating these results. In chapter 2, we study the linear relations between simple and double zeta values, establishing a rigorous connection between these relations, the linear relations between Poisson bracket of depth 1 elements of the free Lie algebra on two generators, and the space of modular forms. The proofs consist mainly in performing elementary linear algebra on explicitly defined matrices. The main result of chapter 3 involves a Lie algebra of derivations derived from the study of the category of mixed elliptic motives introduced by Hain and Matsumoto. We prove the existence of linear relations observed by Pollack in this algebra and which also come from modular forms. The bulk of the proofs rely on applying techniques introduced by Ecalle to the study of the properties of certain non-commutative polynomials. The fourth and last chapter proposes a construction of an elliptic formal multizeta algebra, in analogy with work by Hain and Matsumoto on mixed elliptic motives and Enriquez on elliptic associators. The latter falls within the écallian formalism of moulds, we prove two partial results which support the validity of said construction.

En s'inspirant du point de vue adopté par Francis Brown, nous examinons la structure d'algèbre de Hopf des multizêtas motiviques cyclotomiques, qui sont des périodes motiviques du groupoïde fondamental de la droite projective moins 0, l'infini et les racines Nèmes de l'unité. Par application d'un morphisme période surjectif (conjecturé isomorphisme), nous pouvons déduire des résultats (identités, familles génératrices, etc.) sur les multizêtas cyclotomiques (complexes). La coaction de cette algèbre de Hopf (formule combinatoire explicite) est duale à l'action d'un dénommé groupe de Galois motivique sur ces périodes motiviques. Ces recherches sont ainsi motivées par l'espoir d'une théorie de Galois pour les périodes, étendant la théorie de Galois usuelle pour les nombres algébriques. (i) Nous présentons de nouvelles relations entre les sommes d'Euler (N=2) motiviques et deux nouvelles bases (conjecturées identiques) pour les multizêtas motiviques (N=1): Hoffman star (sous une conjecture analytique) et une seconde via les sommes d'Euler motiviques. (ii) Nous appliquons des idées de descentes galoisiennes à l'étude de ces périodes, en regardant notamment comment les multizêtas motiviques relatifs aux racines N' èmes de l'unité se plongent dans ceux associés aux racines Nèmes, lorsque N' divise N. Après avoir fourni des critères généraux, nous nous tournons vers les cas N égal à 2,3,4,6, 8, pour lesquels le groupoïde fondamental motivique engendre la catégorie des motifs de Tate mixtes sur l'anneau des entiers du Nème corps cyclotomique ramifié en N (non ramifié pour 6). Pour ces valeurs, nous explicitons les descentes galoisiennes, et étendons les résultats de Pierre Deligne / Following F. Brown's point of view, we look at the Hopf algebra structure of motivic cyclotomic multiple zeta values, which are motivic periods of the fundamental groupoid of the projective line minus 0, infinity and N roots of unity. By application of a surjective period map (conjectured isomorphism), we deduce results (generating families, identities, etc.) on cyclotomic multiple zeta values, which are complex numbers. The coaction of this Hopf algebra (explicit combinatorial formula) is the dual of the action of a so-called motivic Galois group on these specific motivic periods. This entire study was motivated by the hope of a Galois theory for periods, which should extend the usual one for algebraic numbers.(i)In the first part, we focus on the case of motivic multiple zeta values (N = 1) and Euler sums (N = 2). In particular, we present new bases for motivic multiple zeta values: one via motivic Euler sums, and another (depending on an analytic conjecture) which is known as the Hoffman star basis; under a general motivic identity that we conjecture, these bases are identical.
(ii)In the second part, we apply some Galois descents ideas to the study of these periods, and examine how multiple zeta values relative to N' roots of unity are embedded into those relative to N roots, when N' divide N. After giving some general criteria for any N, we focus on the cases N=2,3,4, 6, 8, for which the motivic fundamental group generates the category of mixed Tate motives on the ring of integer of the N cyclotomic field ramified in N (unramified if N=6). For those N, we are able to construct Galois descents explicitly, and extend P. Deligne's results.

Quel est l’état des relations entre les Autochtones et les nouveaux immigrants au Canada ? Existe-t-il une communauté de destin entre les populations nouvellement arrivées au Canada et les premiers peuples qui y étaient présents avant l’arrivée des colons européens ? Au-delà de leur différence, existe-t-il des similarités historiques, culturelles ou spirituelles entre ces deux groupes ? Ce sont les questions auxquelles se propose de répondre ce travail de recherche en se focalisant sur les mariages mixtes entre Autochtones et nouveaux immigrants. Après être revenus sur l’historique des relations entre ces deux entités et leur évolution jusqu’à nos jours, et avoir présenté les problématiques et les concepts liés à la notion de couple mixte, nous analyserons les extraits de différents d’entretiens réalisés avec des membres d’unions entre Autochtone et nouveaux immigrants ainsi que leurs enfants, afin de dégager des éléments de réponse relative à nos questionnements et tenter d’établir des faits concernant ce type d’unions. Ce travail de recherche se focalisera moins sur les couples en tant que tels que sur le ressenti qu’ils inspirent à leur entourage et aux communautés auxquelles ils appartiennent. De nombreux points seront abordé dans ce mémoire, notamment la question de la rencontre, celle de l’éducation des enfants ou encore les stratégies interculturelles mises en place par les membres de ces couples pour surmonter les éventuelles difficultés auxquelles ils doivent faire face dans leur vie quotidienne. / What is the state of relationships between Aboriginal people and new immigrants in Canada? Is there a community of destiny between the newly arrived populations in Canada and the first peoples who were there before the arrival of European settlers? Beyond their difference, are there historical, cultural or spiritual similarities between these two “groups”? These are the questions to be answered in this research by focusing on mixed marriages between Aboriginal and recent immigrants. After reviewing the history of the relations between these two entities and their evolution until today, and presenting the issues and concepts related to the notion of mixed couple, we will analyze the samples of various interviews with members of mixed unions between Aboriginal people and new immigrants and their children, in order to find some answers to our questions and to try to establish facts concerning this type of unions. This research work will focus less on couples as such than on the feelings they inspire in their entourage and the communities to which they belong. Many points will be expressed in this memoir, especially the question of the meeting, of the education of the children or the intercultural strategies put in place by the members of these couples to overcome the possible difficulties that they have to face in their daily life.

Le modèle linéaire mixte a été formalisé il y a plus de 60 ans. Celui-ci permet d'estimer un modèle avec des effets fixes équivalents à ceux du modèle linéaire classique et des effets aléatoires. Ce type de modélisation, d'abord utilisé en génétique animale, est depuis quelques années largement utilisé en génétique humaine. Les utilisations de ce modèle sont nombreuses. En effet, il peut être utilisé en étude de liaison, d'association, pour l'estimation de l'héritabilité ou encore dans la recherche d'empreinte parentale et peut s'adapter à des données familiales ou en population.Le but de mon doctorat est d'exploiter différentes méthodes basées sur les modèles mixtes d'abord sur des données génétiques en population puis sur des données génétiques familiales.Dans un premier temps, nous explorons dans ce manuscrit la théorie des modèles linéaires mixtes et leur utilisation en génétique. Nous adaptons aussi certaines méthodes pour les appliquer à notre recherche. Ce travail a donné lieu au développement informatique d'un package R permettant d'utiliser ces modèles dans le cadre des études génétiques.Dans un deuxième temps, nous utilisons les modèles linéaires mixtes pour l'estimation de l'héritabilité dans une étude en population française, l'étude Trois-Cités. Nous disposons dans cette étude des génotypes des tag-SNPs habituellement utilisés dans les études d'association ainsi que des lieux de naissance et de plusieurs traits anthropométriques quantitatifs tels que la taille. L'objectif est alors d'étudier la présence et la prise en compte dans l'analyse de stratification de population dans cette étude. Dans ce manuscrit, nous analysons les coordonnées géographiques des lieux de naissance. Nos résultats mettent en évidence la difficulté pour corriger correctement la stratification de population avec les méthodes classiques dans certains cas. Nous analysons ensuite les traits anthropométriques en particulier la taille dont nous estimons l'héritabilité à 39% dans la population de l'étude Trois-Cités.Dans la dernière partie de ce manuscrit, nous nous concentrons sur les données familiales. Nous montrons le gain d’information que peut apporter ce type de données dans la recherche des variants causaux. Puis, nous explorons l'utilisation des modèles mixtes sur des données familiales en appliquant certaines des méthodes associées dans la recherche de signaux d'association pour la Sclérose en Plaques, une maladie auto-immune, en utilisant un échantillon d’une centaine de familles nucléaires avec au moins deux germains atteints. Nous avons alors mis en évidence l’inadéquation des méthodes classiques basées sur les modèles mixtes à ce type de données. Afin de mieux comprendre ce biais de sélection et de le corriger, plus d’investigations sont nécessaires. / Linear mixed models have been formalized 60 years ago. These models allow to estimate fixed effects, as in the linear models, and random effects. First used in animal genetics, this type of modelling have been widely used in human genetics since a few years. Mixed models can be used in many genetic analysis; linkage and association studies, heritability estimations and Parent-of Origin effects studies for population or familial data.My thesis’ aim is to investigate mixed models based methods, for genetic data in population and, for familial genetic data.In the first part of my thesis, we investigated the mixed model statistical theory and their multiple uses in human genetics. We also adapted methods for our own work. An R package have been created which permits to analyze genetic data in R environment with mixed models.In a second part, we applied mixed models on Three-Cities data, a French longitudinal study, to estimate heritability of several traits. For this analysis, we have access to tag-SNPs typically used in genome-wide association studies, birthplaces and several anthropometric traits. The aim of our study is to analyze presence of population stratification and evaluate methods to correct it. In the one hand, we analyzed birthplace geographic coordinates and showed that the correction for population stratification by classical method is not sufficient in this case. In the other hand, we analyzed anthropometric traits, in particular the height for which we estimated heritability to 39% in Three-Cities study population.In the last part, we focused on family data. In a first work, we exploited familial information in causal variant research. In a second work, we explored mixed models uses for familial data, in particular association study, on Multiple Sclerosis data. We showed that mixed model methods can not be used without taking account the ascertainment scheme: in our data, all families have at least two affected sibs. To understand and correct this phenomenon, more investigations are needed.

Cette thèse vise à contribuer à l'adoption du virtual testing, pratique industrielle encore embryonnaire qui consistera à optimiser et certifier par la simulation numérique le dimensionnement de pièces industrielles critiques. Le virtual testing permettra des économies colossales dans la conception des pièces mécaniques et un plus grand respect de l'environnement grâce à des designs optimisés. Afin d'atteindre un tel objectif, de nouvelles méthodes de calcul doivent être mises en place, plus sûres, plus respectueuses des architectures matérielles, plus rapides, compatibles avec les contraintes temporelles de l'ingénierie. Nous nous intéressons à la résolution parallèle de problèmes non linéaires de grande taille par des méthodes de décomposition de domaine. Notre objectif est d'atteindre une approximation de la solution exacte en minimisant les communications entre les sous-domaines. Pour cela nous souhaitons maximiser les calculs réalisés indépendamment par sous-domaine à l'aide d'approches de relocalisation non linéaire, contrôler les critères de convergence des solveurs imbriqués de manière à éviter la sur-résolution et les divergences, améliorer la construction de conditions d'interface mixtes, et non linéariser l'étape de préconditionnement du solveur. L'objectif à terme étant de traiter des problèmes de complexité industrielle, la robustesse des méthodes sera un souci constant. De manière classique, les problèmes non linéaires sont résolus en construisant une suite de systèmes linéaires qui peuvent être résolus en parallèle à l'aide de méthodes itératives, telles que les solveurs de Krylov. Nous souhaitons remettre en question cette procédure usuelle en essayant de construire une suite de petits systèmes non linéaires indépendants à résoudre en parallèle. Une telle technique implique l'utilisation de solveurs itératifs imbriqués dont les critères de convergence doivent être syntonisés dynamiquement de manière à éviter à la fois la sur-résolution et la perte de convergence. La robustesse de la méthode pourra notamment être assurée par l'emploi de conditions d'interface mixtes bien construites et de préconditionneurs bien choisis. / This thesis is aimed to contribute to the adoption of virtual testing, an industrial practice still embryonic which consists in optimizing and certifying by numerical simulations the dimensioning of critical industrial structures. The virtual testing will allow colossal savings in the design of mechanical parts and a greater respect for the environment, thanks to optimized designs. In order to achieve this goal, new calculation methods must be implemented, satisfying more requirements concerning safety, respect for hardware architectures, fastness, and compatibility with the time constraints of engineering.We are interested in the parallel resolution of large nonlinear problems by domain decomposition methods. Our goal is to approximate the exact solution by minimizing communication between subdomains. In order to do this, we want to maximize the computations performed independently by subdomain, using nonlinear relocation approaches. We also try to control the convergence criteria of the nested solvers in order to avoid over-resolution and divergences, to improve the construction of conditions Of mixed interface, and non-linearizing the preconditioning step of the solver. The ultimate objective being to deal with problems of industrial complexity, the robustness of the methods we develop will be a constant concern.Conventionally, non-linear problems are solved by constructing a sequence of linear systems that can be solved in parallel using iterative methods, such as Krylov solvers. We wish to question this usual procedure by trying to construct a sequence of small independent nonlinear systems to be solved in parallel. Such a technique involves the use of interleaved iterative solvers, whose convergence criteria must be dynamically tuned in order to avoid both over-resolution and loss of convergence. The robustness of the method can be ensured in particular by the use of well-constructed mixed interface conditions and well-chosen preconditioners;

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Ce mémoire s'intéresse à la communication amoureuse au sein des couples interculturels dans Les nuits de Strasbourg d'Assia Djebar. Nous visons à montrer que la communication se divise en deux volets. Elle s'illustre de manière négative et malaisée, ou positive et poétique. Dans un premier temps, notre étude se penche sur les sources des problèmes communicationnels dans les relations amoureuses à travers l'analyse de l'énonciation des discours des narrateurs et des personnages, et celle des rapports de pouvoir entre l'homme et la femme dans le couple. Dans un deuxième temps, la communication se révèle renouvelée par un changement d'approche de la part des personnages. Cette fois-ci, ils développent des échanges où règne la poéticité. En effet, les couples façonnent une communication poétique en laissant interagir entre eux les silences, les corps, les langages et les langues dans le but de s'ouvrir et de s'unir à l'autre dans l'amour.

Le Groupe de recherche en appareillage médical de Sherbrooke possède une expertise unique dans la conception de scanners à tomographie d’émission par positrons. Le fonctionnement de la tomographie d’émission par positrons repose sur la détection de photons d’annihilation colinéaires par un agencement de cristaux scintillateurs, photodétecteurs, convertisseurs temps-numérique et électronique de traitement. Une partie du groupe de recherche s’oriente vers l’utilisation des matrices de photodiodes à avalanches opérées en mode Geiger, afin d’obtenir une meilleure résolution temporelle du système et un seuil de détection plus faible que les générations précédentes,ce qui permet de détecter les premiers photons émis par le cristal scintillateur. Le convertisseur temps-numérique (TDC) développé se veut un bloc polyvalent et réutilisable mesurant des intervalles de temps avec grande précision. Son développement cible des applications de détection monophotoniques avec estampilles temporelles comme la tomographie optique dffuse, les caméras 3D ou la tomographie d’émission par positrons. Il s’intègre ici dans un circuit intégré en CMOS 130 nm assemblé verticalement avec plusieurs gaufres et dédié à la détection en tomographie d’émission par positron. La méthodologie de conception du convertisseur temps-numérique s’inspire d’une approche en signaux mixtes avec suprématie du numérique. En simulation, le TDC développé arbore une résolution de 14,5 ps, une non-linéarité différentielle de 1 bits de poids faible, une non-linéarité intégrale de 2,2 bits de poids faible, une fréquence de conversion de 11,1 millions d’échantillons par seconde, une plage dynamique de 5 ns, une puissance moyenne consommée en moyenne de 4,5 mW et une taille de 0,029 mm². Un mécanisme pour améliorer la résolution du TDC a été intégré dans un exemplaire du TDC. Son utilisation a permis d’obtenir une résolution de 12,6 ps sur un exemplaire du circuit fabriqué. Ces travaux ont permis d’explorer l’architecture en oscillateur vernier avec anneaux et d’en faire ressortir plus clairement les avantages, les inconvénients et les écueils à surveiller lors de la conception.

L'objectif de cette thèse est le développement d'un modèle numérique fiable et précis pour prédire l'évolution de l'endommagement jusqu'à la rupture dans une structure soumise à des grandes déformations plastiques. Ces développements contribuent à l'enrichissement d'une librairie EF parallèle appelée CIMLib. Pour mieux traiter l'incompressibilité des déformations plastiques, une approximation éléments finis mixtes vitesse-pression avec une discrétisation stabilisée P1+/P1 est utilisée pour la résolution des équations mécaniques. L'intégration d'une loi de comportement élastoplastique endommageable dans cette approximation a été largement abordée. L'évolution de l'endommagement obéit à un modèle de Lemaitre enrichi, où les phénomènes dissipatifs sont couplés et qui prend en compte la nature des sollicitations et l'effet de refermeture des fissures en compression. L'approximation éléments finis avec un comportement adoucissant est fortement dépendante de la discrétisation spatiale dans la phase post-critique. Pour pallier à ce problème, nous avons adopté une méthode de régularisation non locale du gradient implicite. Nous avons choisi un exemple où la localisation est très marquée en bande de cisaillement pour montrer la fiabilité de notre modèle à prédire l'évolution de l'endommagement jusqu'à la rupture de la structure. Un autre axe principal de cette thèse est l'adaptation anisotrope de maillage au phénomène d'endommagement. Une stratégie d'adaptation anisotrope de maillage pilotée par un estimateur de l'erreur d'interpolation a été utilisée afin d'améliorer la précision pour l'endommagement avec un temps de calcul minimal. L'apport de l'adaptation de maillage permet de garantir une meilleure prédiction de l'évolution de l'endommagement jusqu'à la rupture. Son utilisation nous a permis de retrouver numériquement des modes de rupture observés expérimentalement. Dans le cadre de grands cas industriels irréductibles, par exemple à cause de la croissance de l'endommagement, le temps de calcul peut devenir pénalisant. Nous nous sommes donc intéressé à l'accélération de la résolution des grands systèmes linéaires issus d'une approximation éléments finis par les méthodes multigrilles. Un préconditionneur multigrille géométrique a été mis en place. Les premières validations ont montré que ce préconditionneur permet d'avoir une complexité quasi-linéaire en fonction des degrés de liberté. Le modèle numérique ainsi développé peut servir à la simulation des procédés de pose de points d'assemblage des tôles par déformations plastiques, à l'étude de leur tenue mécanique en les soumettant à des sollicitations variées, et à la simulation des procédés de mises en forme à froid des corps solides (emboutissage, forgeage, hydroformage, semi découpe ou découpe des tôles ...)