La phylogénie moléculaire fournit un outil complémentaire aux études paléontologiques et géologiques en permettant la construction des relations phylogénétiques entre espèces ainsi que l’estimation du temps de leur divergence. Cependant lorsqu’un arbre phylogénétique est inféré, les chercheurs se focalisent surtout sur la topologie, c'est-à-dire l’ordre de branchement relatif des différents nœuds. Les longueurs des branches de cette phylogénie sont souvent considérées comme des sous-produits, des paramètres de nuisances apportant peu d’information. Elles constituent cependant l’information primaire pour réaliser des datations moléculaires. Or la saturation, la présence de substitutions multiples à une même position, est un artefact qui conduit à une sous-estimation systématique des longueurs de branche. Nous avons décidé d’estimer l‘influence de la saturation et son impact sur l’estimation de l’âge de divergence. Nous avons choisi d’étudier le génome mitochondrial des mammifères qui est supposé avoir un niveau élevé de saturation et qui est disponible pour de nombreuses espèces. De plus, les relations phylogénétiques des mammifères sont connues, ce qui nous a permis de fixer la topologie, contrôlant ainsi un des paramètres influant la longueur des branches. Nous avons utilisé principalement deux méthodes pour améliorer la détection des substitutions multiples : (i) l’augmentation du nombre d’espèces afin de briser les plus longues branches de l’arbre et (ii) des modèles d’évolution des séquences plus ou moins réalistes. Les résultats montrèrent que la sous-estimation des longueurs de branche était très importante (jusqu'à un facteur de 3) et que l’utilisation d'un grand nombre d’espèces est un facteur qui influence beaucoup plus la détection de substitutions multiples que l’amélioration des modèles d’évolutions de séquences. Cela suggère que même les modèles d’évolution les plus complexes disponibles actuellement, (exemple: modèle CAT+Covarion, qui prend en compte l’hétérogénéité des processus de substitution entre positions et des vitesses d’évolution au cours du temps) sont encore loin de capter toute la complexité des processus biologiques. Malgré l’importance de la sous-estimation des longueurs de branche, l’impact sur les datations est apparu être relativement faible, car la sous-estimation est plus ou moins homothétique. Cela est particulièrement vrai pour les modèles d’évolution. Cependant, comme les substitutions multiples sont le plus efficacement détectées en brisant les branches en fragments les plus courts possibles via l’ajout d’espèces, se pose le problème du biais dans l’échantillonnage taxonomique, biais dû à l‘extinction pendant l’histoire de la vie sur terre. Comme ce biais entraine une sous-estimation non-homothétique, nous considérons qu’il est indispensable d’améliorer les modèles d’évolution des séquences et proposons que le protocole élaboré dans ce travail permettra d’évaluer leur efficacité vis-à-vis de la saturation. / Molecular phylogeny provides an additional tool complementary to paleontological and geological studies, allowing the reconstruction of phylogenetic relationships between species and the estimate of their divergence time. Researchers are mainly focusing on the topology of a phylogenetic tree; i.e. the relative connection between different nodes. Whereas, the branch lengths of this phylogeny are often considered as secondary, i.e. as additional parameters containing little information. However, the branch lengths are the primary information for molecular dating. Importantly, saturation, the presence of multiple substitutions at the same position, is an artifact that leads to an underestimation of the branch length. We are therefore interested in estimating the magnitude of this phenomenon and its impact on divergence time. We chose to study the mammalian mitochondrial genome, which is available for many species and displays a high level of saturation. Furthermore, the phylogenetic relationships of mammalians are known, thus allowing us to fix the topology, thus eliminating one of the parameters influencing the branch lengths. We used two main approaches to improve the detection of multiple substitutions: (i) an increase in the number of species breaks the longest branches of the tree, (ii) more realistic models of sequence evolution. The results demonstrate that there is a very pronounced underestimation of branch lengths (up to a factor of 3). Furthermore, the use of a large number of species is the factor that influences most the detection of multiple substitutions, not the improvement of the model of sequence evolution. This suggests that even the most complex evolutionary models currently available, like the CAT+ Covarion model, which takes into account the heterogeneity of the substitution process between sites and the rates of evolution over time, are still far from taking the entire complexity of biological processes into account. Despite the important underestimation of branch lengths, the impact on dating appeared to be relatively limited, because the underestimation is more or less homothetic. This is obviously true for the complex evolutionary models. Since multiple substitutions are most effectively detected when breaking the long internal branches via the addition of species. This raises the problem of bias in the taxonomic sampling, due to the impact of extinction on the history of life on earth. Because this kind of bias leads to a non-homothetic underestimation, we consider it essential to improve models of sequence evolution and suggest that the protocol developed in this work will allow to evaluate their effectiveness towards saturation.

Dans ce travail nous étudions sous deux aspects la dépendance au contexte pour l'évolution par substitution des séquences nucléotidiques. Dans une première partie nous définissons un modèle évolutif simple intégrant la distinction entre transitions et transversions d'une part, et une dépendance des nucléotides à leur voisin de gauche modélisant l'effet CpG d'autre part. Nous montrons que ce modèle peut s'écrire sous la forme d'une chaîne de Markov cachée et estimons ses paramètres par la mise en oeuvre de l'algorithme de Baum-Welch. Nous appliquons enfin le modèle à l'estimation de taux de substitution mis en jeu dans l'évolution de séquences réelles. Dans une deuxième partie nous développons des corrections pour les statistiques classiques du test d'adéquation d'un échantillon à une loi multinomiale en présence de zéros aléatoires. En effet, les tests d'indépendance de l'évolution de triplets de nucléotides voisins impliquent des tables de contingence possédant de nombreuses cases nulles et se ramènent à des tests d'adéquation sur des vecteurs creux. Les statistiques de Pearson et de Kullback ne peuvent alors être employées. A partir de celles-ci, nous considérons des statistiques corrigées qui conservent le même comportement asymptotique. Nous les utilisons pour réaliser des tests d'indépendance, non seulement dans le cadre des données génomiques de la première partie, mais également pour des données écologiques et épidémiologiques.

Cette thèse a porté, d'une part, sur l'analyse des sur- et sous-représentations en dinucléotides au sein de différents génomes complets, en recherchant les liens éventuels avec des mécanismes connus de dommages causés à l'ADN qui soient liés à des sites avoisinants — particulièrement les voisins directs en 5' et 3'. L'étude de l'effet des UVs sur les génomes de micro-organismes, et sur l'effet de la méthylation sur les génomes de métazoaires en a été un des grands axes. D'autre part, les résultats récents de Bérard et al. sur des modèles d'évolution incorporant des dépendances entre bases adjacentes (pyrimidine suivie de purine) ont permis de développer une approche probabiliste d'estimation des substitutions liées au mécanisme de méthylation-désamination spontanée des dinucléotides CG.

La phylogénie moléculaire fournit un outil complémentaire aux études paléontologiques et géologiques en permettant la construction des relations phylogénétiques entre espèces ainsi que l’estimation du temps de leur divergence. Cependant lorsqu’un arbre phylogénétique est inféré, les chercheurs se focalisent surtout sur la topologie, c'est-à-dire l’ordre de branchement relatif des différents nœuds. Les longueurs des branches de cette phylogénie sont souvent considérées comme des sous-produits, des paramètres de nuisances apportant peu d’information. Elles constituent cependant l’information primaire pour réaliser des datations moléculaires. Or la saturation, la présence de substitutions multiples à une même position, est un artefact qui conduit à une sous-estimation systématique des longueurs de branche. Nous avons décidé d’estimer l‘influence de la saturation et son impact sur l’estimation de l’âge de divergence. Nous avons choisi d’étudier le génome mitochondrial des mammifères qui est supposé avoir un niveau élevé de saturation et qui est disponible pour de nombreuses espèces. De plus, les relations phylogénétiques des mammifères sont connues, ce qui nous a permis de fixer la topologie, contrôlant ainsi un des paramètres influant la longueur des branches. Nous avons utilisé principalement deux méthodes pour améliorer la détection des substitutions multiples : (i) l’augmentation du nombre d’espèces afin de briser les plus longues branches de l’arbre et (ii) des modèles d’évolution des séquences plus ou moins réalistes. Les résultats montrèrent que la sous-estimation des longueurs de branche était très importante (jusqu'à un facteur de 3) et que l’utilisation d'un grand nombre d’espèces est un facteur qui influence beaucoup plus la détection de substitutions multiples que l’amélioration des modèles d’évolutions de séquences. Cela suggère que même les modèles d’évolution les plus complexes disponibles actuellement, (exemple: modèle CAT+Covarion, qui prend en compte l’hétérogénéité des processus de substitution entre positions et des vitesses d’évolution au cours du temps) sont encore loin de capter toute la complexité des processus biologiques. Malgré l’importance de la sous-estimation des longueurs de branche, l’impact sur les datations est apparu être relativement faible, car la sous-estimation est plus ou moins homothétique. Cela est particulièrement vrai pour les modèles d’évolution. Cependant, comme les substitutions multiples sont le plus efficacement détectées en brisant les branches en fragments les plus courts possibles via l’ajout d’espèces, se pose le problème du biais dans l’échantillonnage taxonomique, biais dû à l‘extinction pendant l’histoire de la vie sur terre. Comme ce biais entraine une sous-estimation non-homothétique, nous considérons qu’il est indispensable d’améliorer les modèles d’évolution des séquences et proposons que le protocole élaboré dans ce travail permettra d’évaluer leur efficacité vis-à-vis de la saturation. / Molecular phylogeny provides an additional tool complementary to paleontological and geological studies, allowing the reconstruction of phylogenetic relationships between species and the estimate of their divergence time. Researchers are mainly focusing on the topology of a phylogenetic tree; i.e. the relative connection between different nodes. Whereas, the branch lengths of this phylogeny are often considered as secondary, i.e. as additional parameters containing little information. However, the branch lengths are the primary information for molecular dating. Importantly, saturation, the presence of multiple substitutions at the same position, is an artifact that leads to an underestimation of the branch length. We are therefore interested in estimating the magnitude of this phenomenon and its impact on divergence time. We chose to study the mammalian mitochondrial genome, which is available for many species and displays a high level of saturation. Furthermore, the phylogenetic relationships of mammalians are known, thus allowing us to fix the topology, thus eliminating one of the parameters influencing the branch lengths. We used two main approaches to improve the detection of multiple substitutions: (i) an increase in the number of species breaks the longest branches of the tree, (ii) more realistic models of sequence evolution. The results demonstrate that there is a very pronounced underestimation of branch lengths (up to a factor of 3). Furthermore, the use of a large number of species is the factor that influences most the detection of multiple substitutions, not the improvement of the model of sequence evolution. This suggests that even the most complex evolutionary models currently available, like the CAT+ Covarion model, which takes into account the heterogeneity of the substitution process between sites and the rates of evolution over time, are still far from taking the entire complexity of biological processes into account. Despite the important underestimation of branch lengths, the impact on dating appeared to be relatively limited, because the underestimation is more or less homothetic. This is obviously true for the complex evolutionary models. Since multiple substitutions are most effectively detected when breaking the long internal branches via the addition of species. This raises the problem of bias in the taxonomic sampling, due to the impact of extinction on the history of life on earth. Because this kind of bias leads to a non-homothetic underestimation, we consider it essential to improve models of sequence evolution and suggest that the protocol developed in this work will allow to evaluate their effectiveness towards saturation.

Cette thèse est consacrée à l'inférence de modèles stochastiques d'évolution de l'ADN avec dépendance au contexte, l'étude portant spécifiquement sur la classe de modèles stochastiques RN95+YpR. Cette classe de modèles repose sur un renforcement des taux d'occurrence de certaines substitutions en fonction du contexte local, ce qui introduit des phénomènes de dépendance dans l'évolution des différents sites de la séquence d'ADN. Du fait de cette dépendance, le calcul direct de la vraisemblance des séquences observées met en jeu des matrices de dimensions importantes, et est en général impraticable. Au moyen d'encodages spécifiques à la classe RN95+YpR, nous mettons en évidence de nouvelles structures de dépendance spatiales pour ces modèles, qui sont associées à l'évolution des séquences d'ADN sur toute leur histoire évolutive. Ceci rend notamment possible l'utilisation de méthodes numériques particulaires, développées dans le cadre des modèles de Markov cachés, afin d'obtenir des approximations consistantes de la vraisemblance recherchée. Un autre type d'approximation de la vraisemblance, basé sur des vraisemblances composites, est également introduit. Ces méthodes d'approximation de la vraisemblance sont implémentées au moyen d'un code en C++. Elles sont mises en œuvre sur des données simulées afin d'étudier empiriquement certaines de leurs propriétés, et sur des données génomiques, notamment à des fins de comparaison de modèles d'évolution

Cette thèse porte sur l'étude probabiliste de modèles écologiques appartenant à la récente théorie des "dynamiques adaptatives". Après avoir précisé et généralisé le cadre et l'heuristique biologique de ces modèles, nous obtenons une justification microscopique d'un modèle d'évolution par sauts à partir d'un système de particules en interaction à valeurs mesure, décrivant la dynamique de la population à l'échelle individuelle. Il s'agit d'un résultat de séparation d'échelles de temps lié à deux asymptotiques : mutations rares et grande population. Ensuite, nous retrouvons une équation différentielle ordinaire connue sous le nom d'"équation canonique des dynamiques adaptatives" en appliquant une asymptotique de petits sauts au processus précédent. Cette asymptotique nous conduit à introduire un modèle d'évolution par diffusion comme approximation diffusion du processus de saut, dont les coefficients présentent une mauvaise régularité : dérive discontinue et diffusion dégénérée aux mêmes points. Nous examinons d'abord l'existence faible, l'unicité en loi et la propriété de Markov forte pour ces processus, questions liées au problème d'atteinte de certains points isolés de l'espace. Enfin, nous démontrons un principe de grandes déviations pour ces diffusions qui permet d'étudier le temps et le lieu de sortie d'un domaine attracteur --- question biologique fondamentale.