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L’analyse de texture est une composante du traitement d’image qui suscite beaucoup d’intérêt tant les applications qu’elle recouvre sont diverses. En imagerie médicale, les signaux enregistrés sous forme d’images telles que les radiographies de l’os ou les mammographies, présentent une micro-architecture fortement irrégulière qui invite à considérer la formation de ces textures comme la réalisation d’un champ aléatoire. Suite aux travaux précurseurs de Benoit Mandelbrot, de nombreux modèles dérivés du champ brownien fractionnaire ont été proposés pour caractériser l’aspect fractal des images et synthétiser des textures à rugosité prescrite. Ainsi l’estimation des paramètres de ces modèles, a notamment permis de relier la dimension fractale des images à la détection de modifications de la structure osseuse telle qu’on l’observe en cas d’ostéoporose. Plus récemment, d’autres modèles de champs aléatoires, dits anisotropes, ont été utilisés pour décrire des phénomènes présentant des directions privilégiées, et détecter par exemple des anomalies dans les tissus mammaires.Cette thèse porte sur l’élaboration de nouveaux modèles de champs anisotropes, permettant de contrôler localement l’anisotropie des textures. Une première contribution a consisté à définir un champ brownien fractionnaire anisotrope généralisé (GAFBF), et un second modèle basé sur une déformation de champs élémentaires (WAFBF), permettant tous deux de prescrire l’orientation locale de la texture. L’étude de la structure locale de ces champs est menée à l’aide du formalisme des champs tangents. Des procédures de simulation sont mises en oeuvres pour en observer concrètement le comportement, et servir de benchmark à la validation d’outils de détection de l’anisotropie. En effet l’étude de l’orientation locale et de l’anisotropie dans le cadre des textures soulève encore de nombreux problèmes mathématiques, à commencer par la définition rigoureuse de cette orientation. Notre seconde contribution s’inscrit dans cette perspective. En transposant les méthodes de détection de l’orientation basées sur la transformée en ondelettes monogéniques, nous avons été en mesure, pour une vaste classe de champs aléatoires, de définir une notion d’orientation intrinsèque. En particulier l’étude des deux nouveaux modèles de champs anisotropes introduits précédemment, a permis de relier formellement cette notion d’orientation aux paramètres d’anisotropie de ces modèles. Des connexions avec les statistiques directionnelles sont également établies, de façon à caractériser la loi de probabilité des estimateurs d’orientation.Enfin une troisième partie de la thèse est consacrée au problème de la détection de lignes dans les images. Le modèle sous jacent est celui d’une superposition de lignes diffractées (c-a-d convoluées par un noyau de flou) et bruitées, dont il s’agit de retrouver les paramètres de position et d’intensité avec une précision sub-pixel. Nous avons développé dans cet objectif une méthode basée sur le paradigme de la super-résolution. La reformulation du problème en termes d’atomes 1-D a permis de dégager un problème d’optimisation sous contraintes, et de reconstruire ces lignes en atteignant cette précision. Les algorithmes employés pour effectuer la minimisation appartiennent à la famille des algorithmes dits proximaux. La formalisation de ce problème inverse et sa résolution, constituent une preuve de concept ouvrant des perspectives à l’élaboration d’une transformée de Hough revisitée pour la détection ‘continue’ de lignes dans les images. / Texture analysis is a component of image processing which hold the interest in the various applications it covers. In medical imaging, the images recorded such as bone X-rays or mammograms show a highly irregular micro-architecture, which invites to consider these textures formation as a realization of a random field. Following Benoit Mandelbrot’s pioneer work, many models derived from the fractional Brownian field have been proposed to characterize the fractal behavior of images and to synthesize textures with prescribed roughness. Thus, the parameters estimation of these models has made possible to link the fractal dimension of these images to the detection of bone structure alteration as it is observed in the case of osteoporosis. More recently, other models known as anisotropic random fields have been used to describe phenomena with preferred directions, for example for detecting abnormalities in the mammary tissues.This thesis deals with the development of new models of anisotropic fields, allowing to locally control the anisotropy of the textures. A first contribution was to define a generalized anisotropic fractional Brownian field (GAFBF), and a second model based on an elementary field deformation (WAFBF), both allowing to prescribe the local orientation of the texture. The study of the local structure of these fields is carried out using the tangent fields formalism. Simulation procedures are implemented to concretely observe the behavior, and serve as a benchmark for the validation of anisotropy detection tools. Indeed, the investigation of local orientation and anisotropy in the context of textures still raises many mathematical problems, starting with the rigorous definition of this orientation. Our second contribution is in this perspective. By transposing the orientation detection methods based on the monogenic wavelet transform, we have been able, for a wide class of random fields, to define an intrinsic notion of orientation. In particular, the study of the two new models of anisotropic fields introduced previously allowed to formally link this notion of orientation with the anisotropy parameters of these models. Connections with directional statistics are also established, in order to characterize the probability distribution of orientation estimators.Finally, a third part of this thesis was devoted to the problem of the lines detection in images. The underlying model is that of a superposition of diffracted lines (i.e, convoluted by a blur kernel) with presence of noise, whose position and intensity parameters must be recovered with sub-pixel precision. We have developed a method based on the super-resolution paradigm. The reformulation of the problem in the framework of 1-D atoms lead to an optimization problem under constraints, and enables to reconstruct these lines by reaching this precision. The algorithms used to perform the minimization belong to the family of algorithms known as proximal algorithms. The modelization and the resolution of this inverse problem, provides a proof of concept opening perspectives to the development of a revised Hough transform for the continuous detection of lines in images.

Les superpositions d'ondes modulées en amplitude et en fréquence (modes AM--FM) sont couramment utilisées pour modéliser de nombreux signaux du monde réel : cela inclut des signaux audio (musique, parole), médicaux (ECG), ou diverses séries temporelles (températures, consommation électrique). L'objectif de ce travail est l'analyse et la compréhension fine de tels signaux, dits "multicomposantes" car ils contiennent plusieurs modes. Les méthodes mises en oeuvre vont permettre de les représenter efficacement, d'identifier les différents modes puis de les démoduler (c'est-à-dire déterminer leur amplitude et fréquence instantanée), et enfin de les reconstruire. On se place pour cela dans le cadre bien établi de l'analyse temps-fréquence (avec la transformée de Fourier à court terme) ou temps-échelle (transformée en ondelettes continue). On s'intéressera également à une méthode plus algorithmique et moins fondée mathématiquement, basée sur la notion de symétrie des enveloppes des modes : la décomposition modale empirique. La première contribution de la thèse propose une alternative au processus dit ``de tamisage'' dans la décomposition modale empirique, dont la convergence et la stabilité ne sont pas garanties. \`A la place, une étape d'optimisation sous contraintes ainsi qu'une meilleure détection des extrema locaux du mode haute fréquence garantissent l'existence mathématique du mode, tout en donnant de bons résultats empiriques. La deuxième contribution concerne l'analyse des signaux multicomposantes par la transformée de Fourier à court terme et à la transformée en ondelettes continues, en exploitant leur structure particulière ``en ridge'' dans le plan temps-fréquence. Plus précisément, nous proposons une nouvelle méthode de reconstruction des modes par intégration locale, adaptée à la modulation fréquentielle, avec des garanties théoriques. Cette technique donne lieu à une nouvelle méthode de débruitage des signaux multicomposantes. La troisième contribution concerne l'amélioration de la qualité de la représentation au moyen de la ``réallocation'' et du ``synchrosqueezing''. Nous prolongeons le synchrosqueezing à la transformée de Fourier à court terme, et en proposons deux extensions inversibles et adaptées à des modulations fréquentielles importantes, que nous comparons aux méthodes originelles. Une généralisation du synchrosqueezing à la dimension 2 est enfin proposée, qui utilise le cadre de la transformée en ondelettes monogène. / Many signals from the physical world can be modeled accurately as a superposition of amplitude- and frequency-modulated waves. This includes audio signals (speech, music), medical data (ECG) as well as temporal series (temperature or electric consumption). This thesis deals with the analysis of such signals, called multicomponent because they contain several modes. The techniques involved allow for the detection of the different modes, their demodulation (ie, determination of their instantaneous amplitude and frequency) and reconstruction. The thesis uses the well-known framework of time-frequency and time-scale analysis through the use of the short-time Fourier and the continuous wavelet transforms. We will also consider a more recent algorithmic method based on the symmetry of the enveloppes : the empirical mode decomposition. The first contribution proposes a new way to avoid the iterative ``Sifting Process'' in the empirical mode decomposition, whose convergence and stability are not guaranteed. Instead, one uses a constrained optimization step together with an enhanced detection of the local extrema of the high-frequency mode. The second contribution analyses multicomponent signals through the short-time Fourier transform and the continuous wavelet transform, taking advantage of the ``ridge'' structure of such signals in the time-frequency or time-scale planes. More precisely, we propose a new reconstruction method based on local integration, adapted to the local frequency modulation. Some theoretical guarantees for this reconstruction are provided, as well as an application to multicomponent signal denoising. The third contribution deals with the quality of the time-frequency representation, using the reassignment method and the synchrosqueezing transform: we propose two extensions of the synchrosqueezing, that enable mode reconstruction while remaining efficient for strongly modulated waves. A generalization of the synchrosqueezing in dimension 2 is also proposed, based on the so-called monogenic wavelet transform.

O diabetes mellitus tipo MODY (maturity-onset diabetes of the young) é caracterizado por defeito na secreção de insulina, herança autossômica dominante, hiperglicemia de início precoce e anticorpos anti-células beta negativos. Até o momento, já foram descritas mutações em 14 genes diferentes. A confirmação do diagnóstico de MODY é feita por estudo genético-molecular, tradicionalmente pelo método de Sanger. Diante da grande heterogeneidade genética de MODY, acrescida da dificuldade de estudo de alguns genes por seu grande tamanho e ausência de hotspots, o sequenciamento em larga escala (SLE) mostra-se promissor para uma análise genética custo-efetiva na suspeita de MODY. No Brasil, existem poucos estudos genéticos de rastreamento de MODY e uma alta prevalência de casos sem mutações identificadas nos genes testados (MODY X). Os objetivos deste estudo foram: 1) analisar simultaneamente todos os genes associados a MODY em uma coorte de pacientes com suspeita clínica, utilizando um painel de SLE; 2) avaliar a patogenicidade das variantes alélicas identificadas de acordo com os critérios da Sociedade Americana de Genética Médica (ACMG). Foram selecionados 80 casos com fenótipo de MODY e análise prévia negativa dos 2 genes mais prevalentes, GCK e HNF1A, pelo método de sequenciamento de Sanger. Estes casos foram analisados pelo método de SLE, direcionado para regiões gênicas alvo, por meio de um painel customizado, com sequenciamento simultâneo de 51 genes nucleares e do genoma mitocondrial. As mutações identificadas foram correlacionadas com o fenótipo e foi realizada a segregação familiar. Uma cobertura de no mínimo 20x foi obtida em 98% das regiões alvo. Dos 80 pacientes avaliados, foram detectadas variantes patogênicas/potencialmente patogênicas em 16 casos (20%), confirmando o diagnóstico genético de MODY. Em 15 dos 80 pacientes foram identificadas 16 variantes de significado incerto, restando ainda 42 casos com diagnóstico molecular não esclarecido. Dos 16 casos confirmados geneticamente: 6 foram no gene GCK, 1 no HNF1A, 1 no HNF4A, 1 no HNF1B, 6 em genes raros associados a MODY (1 no ABCC8, 1 no KCNJ11, 1 no PDX1, 2 no PAX4, 1 no NEUROD1), e 1 no NEUROG3, gene associado a diabetes neonatal. Dentre estas 16 variantes, 2 não haviam sido descritas previamente. As 6 mutações no GCK não tinham sido detectadas na análise prévia por: a) 4 casos falso negativos no sequenciamento por Sanger (3 devido ao fenômeno genético de allelic dropout e 1 por erro na leitura do eletroferograma); b) 2 erros na hipótese clínica inicial do subtipo de MODY (baseada no padrão glicêmico e na resposta terapêutica dos pacientes), levando ao sequenciamento prévio de outro gene. A variante no HNF1A não foi detectada previamente por erro na leitura do eletroferograma (caso falso negativo no Sanger). Uma variante foi identificada no gene HNF4A, que não tinha sido sequenciado anteriormente e apresenta fenótipo semelhante ao do HNF1A. O paciente com variante no HNF1B não apresentava relato prévio de cistos renais ou malformações genito-urinárias e por isso não tinha sido considerada a hipótese clínica de MODY5. Além disso, o SLE confirmou o diagnóstico genético de 6 pacientes com variantes em genes de MODY considerados raros, que habitualmente não são sequenciados na rotina de Sanger e ainda detectou uma variante em um gene de diabetes neonatal (sendo necessário maiores estudos para estabelecer uma relação causal com MODY). Em 13 dos 16 casos índices diagnosticados, os familiares encontravam-se disponíveis para exame genético e a co-segregação foi concordante em 8 famílias. Todos os probandos avaliados apresentavam características clínico-laboratoriais típicas de MODY. Os achados deste estudo mostraram que o SLE foi capaz de aumentar a acurácia no diagnóstico de MODY, permitindo a confirmação molecular de 20% dos casos antes negativos e reduzindo, assim, o número de casos MODY X no Brasil. A abordagem genética por painel de SLE para diagnosticar casos com suspeita clínica de MODY mostrou-se promissora para elucidar as bases genéticas desse tipo de diabetes monogênico / Diabetes mellitus type MODY (maturity-onset diabetes of the young) is characterized by defects in insulin secretion, autosomal dominant inheritance, early onset of hyperglycemia, and negative anti-beta cell antibodies. To date, mutations in 14 genes are associated with MODY. The definitive diagnosis relies on genetic tests, traditionally by Sanger sequencing. However, given the genetic heterogeneity of this condition, added to the difficulty of studying some genes due to their large size and lack of hotspots, large-scale sequencing (LSS) seems promising for cost-effective genetic analysis on suspicion of MODY. In Brazil, there are few cohorts screened for MODY and a high prevalence of MODY X (unclear genetic diagnosis). This study aimed to analyze simultaneously all MODY genes in a cohort of clinically suspected patients using a LSS panel; and to evaluate the pathogenicity of identified allelic variants according to the criteria of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). We selected 80 subjects with MODY phenotype and negative previous analysis of the 2 most prevalent genes, GCK and HNF1A, by Sanger sequencing method. These cases were analyzed by LSS method, with simultaneous sequencing of target genes. We designed a customized panel, including 51 nuclear genes and the mitochondrial genome. The identified mutations were correlated to the phenotype and family segregation was evaluated. At least 20x coverage was obtained in 98% of the targeted regions. Of 80 evaluated subjects, pathogenic/probably pathogenic variants were detected in 16 cases (20%), confirming the genetic diagnosis of MODY. In 15 of 80 patients, 16 variants of uncertain significance were identified, remaining 42 cases with unexplained molecular diagnosis. Of the 16 genetically confirmed cases: 6 were in the GCK gene, 1 in HNF1A, 1 in HNF4A, 1 in HNF1B, and 6 in rare genes associated with MODY (1 in ABCC8, 1 in KCNJ11, 1 in PDX1, 2 in PAX4 and 1 in NEUROD1), and 1 in NEUROG3, a gene associated with neonatal diabetes. Of these 16 variants, 2 had not been previously described. Those 6 variants in GCK were not detected in the prior analysis because of: a) 4 false negative cases in Sanger sequencing (allelic dropout had occurred in 3 cases and one variant was overlooked, due to electropherogram interpretation failure); b) 2 errors in the initial clinical hypothesis of the MODY subtype (based on the glycemic pattern and therapeutic response), leading to the prior sequencing of another gene. The variant in HNF1A was not previously identified due to misinterpretation in electropherogram (Sanger false negative case). One variant were detected in the HNF4A gene, not formerly sequenced, and had a similar phenotype to that of HNF1A. The patient with HNF1B variant did not have a previous report of renal cysts or genito-urinary malformations and therefore the clinical hypothesis of MODY5 was not considered. In addition, LSS confirmed the genetic diagnosis of 6 patients harboring variants in MODY genes considered to be rare, which are not usually sequenced in the Sanger routine, and also detected one variant in a neonatal diabetes gene (further studies are necessary to establish a causal relationship with MODY). Relatives were available for genetic testing in 13 of these 16 index cases diagnosed and co-segregation was concordant in 8 families. All probands evaluated showed typical clinical and laboratory characteristics of MODY. These study findings showed that targeted-LSS could increase accuracy in MODY diagnosis, enabling molecular confirmation of 20% of previous negative cases and thus reducing the number of MODY X cases in Brazil. The genetic approach of LSS panel to diagnose cases with clinical suspicion of MODY has shown promise for elucidating the genetic basis of this type of monogenic diabetes

ABSTRACTThe prevalence of diabetes is increasing dramatically, incurring a major health and socioeconomic burden. Type 2 diabetes (T2D), the most prevalent form of diabetes, results from a variable combination of insulin resistance and insulin deficiency, secondary to pancreatic β-cell failure. These defects are caused by a complex interplay between genetic and environmental/ lifestyle factors. Among the latter, poor dietary quality is a crucial driver of T2D development. Although adopting healthy dietary habits is considered as a mainstay for T2D prevention, what constitutes a healthy diet remains controversial. Epidemiological studies examining the association of dietary fat quality with T2D incidence have yielded equivocal results and may suffer from confounding. On the other hand, randomized trials assessing the impact of dietary fat saturation on glucose homeostasis have major methodological shortcomings, precluding reliable conclusions. In order to elucidate this question, we compared the effects of palm oil vs olive oil on glucose homeostasis and other relevant metabolic parameters, in a mouse model of high-fat diet-induced obesity. The saturated fatty acid-rich palm oil is the most abundantly used oil worldwide. Olive oil is a staple food of the Mediterranean diet, rich in monounsaturated fatty acids and widely regarded as healthful. In this model, palm oil was not more harmful than olive oil with regard to glucose/insulin homeostasis. However, palm oil was associated with increased visceral adiposity and triglyceridemia compared to olive oil. Circulating and tissue free fatty acid (FFA) concentration and composition are determined by dietary factors, as well as genetic and metabolic factors. There is accumulating evidence indicating that increased FFA levels and/or an unbalanced FFA composition with excess palmitate, induce β-cell dysfunction and apoptosis (lipotoxicity). To characterize the mechanisms underlying lipotoxicity, we combined RNA-sequencing with proteomics of β-cells exposed to palmitate, the most prevalent SFA in humans. This cross-omics study showed that palmitate altered lipid and amino-acid metabolism, and affected amplifying pathways of insulin secretion and exocytosis. Furthermore, palmitate induced stress pathways, including mitochondrial dysfunction, oxidative stress and endoplasmic reticulum (ER) stress. ER stress is triggered when protein folding demand exceeds ER folding capacity. This response aims to restore ER homeostasis but if unresolved, it can become deleterious. Islets from T2D patients display signs of ER stress, pointing to a potentially pathogenic role of the latter.Monogenic and neonatal diabetes are rare forms of diabetes caused by single gene mutations. These forms are of particular interest, as they can serve as ‘human knockout’ models of diabetes. Recent evidence shows that there is overlap in the genetic basis of monogenic diabetes and T2D, suggesting that they may be part of a pathologic continuum. To explore the role of ER stress in diabetes pathogenesis, we studied two different genetic syndromes involving neonatal or early-onset diabetes, caused by mutations in genes related to ER function (DNAJC3 and YIPF5). Using in vitro knockdown models, we showed that ER stress elicited by impaired chaperone function (DNAJC3) or by impaired ER-to-Golgi protein transport (YIFP5) causes β-cell apoptosis. Altogether, our findings support that lipotoxic and genetic ER stress contribute to diabetes pathogenesis. Preventing or modulating ER stress thus holds anti-diabetic therapeutic potential. Future research should focus on defining optimal strategies to restore a balanced FFA profile and enhance ER function, aiming to prevent ER-stress induced β-cell failure. RésuméLa prévalence du diabète progresse constamment, posant un défi sanitaire et socioéconomique majeur. Le diabète de type 2 (DT2), la forme la plus courante de diabète, résulte de la résistance à l’insuline, en association avec un déficit insulinique dû à la défaillance des cellules β pancréatiques. Ces anomalies découlent d’une interaction complexe entre des facteurs génétiques et des facteurs liés au mode de vie. Parmi ces derniers, la qualité du régime alimentaire est un facteur crucial pour le développement du DT2. Bien que le suivi d’un régime alimentaire sain est considéré comme le pilier pour la prévention du DT2, ce qui constitue un régime sain demeure un sujet de controverse.Les études épidémiologiques examinant l’association entre la qualité de la graisse alimentaire et l’incidence du DT2 ont donné des résultats équivoques, affectés éventuellement par des facteurs confondants. En outre, les études randomisées évaluant l’impact du degré de saturation de la graisse alimentaire sur l’homéostasie du glucose comportent des limitations méthodologiques majeures. Afin d’élucider cette question, on a comparé les effets de l’huile de palme aux effets de l’huile d’olive sur l’homéostasie du glucose et d’autres paramètres métaboliques pertinents. Dans ce but, on a utilisé un modèle murin d’obésité induite par un régime riche en graisse. L’huile de palme est riche en acides gras saturés et elle est l’huile la plus utilisée globalement. L’huile d’olive est un aliment phare du régime Méditerranéen, riche en acides gras monoinsaturés et généralement reconnu comme un aliment sain. Dans notre modèle murin, la consommation d’huile de palme n’était pas plus néfaste que celle de l’huile d’olive sur l’homéostasie du glucose, la sensibilité à l’insuline et l’insulinosécrétion. Par contre, l’huile de palme était associée à une adiposité viscérale et une triglycéridémie plus élevée comparée à l’huile d’olive.La concentration et la composition des acides gras libres (AGL) sont déterminées par des facteurs alimentaires, génétiques et métaboliques. Des données abondantes démontrent que la présence des niveaux élevés d’AGL et/ou d’une composition déséquilibrée d’AGL induit la dysfonction et l’apoptose des cellules β (lipotoxicité). Pour caractériser les mécanismes sous-jacents de la lipotoxicité, on a combiné un séquençage ARN à une étude protéomique des cellules β exposées au palmitate, l’AGL saturé le plus courant chez l’homme. Cette étude conjointe a montré que le palmitate altère le métabolisme des lipides et des acides aminés, les voies d’amplification de la sécrétion d’insuline et l’exocytose. Le palmitate induit également des voies de stress cellulaires, telles que la dysfonction mitochondriale, le stress oxydatif et le stress du réticulum endoplasmique (RE). Le stress du RE est activé quand les besoins en sécrétion protéique dépassent les capacités de l’organite. Cette réponse a pour but de rétablir l’homéostasie du RE mais si le stress reste non résolu, ceci peut s’avérer délétère. Des îlots des patients avec un DT2 montrent des signes de stress du RE, évoquant un rôle potentiellement pathogénique de ce dernier.Le diabète monogénique et néonatal sont des formes rares de diabète causées par des mutations d’un seul gène. Ces formes sont particulièrement intéressantes sur le plan physiopathologique car elles représentent des ‘knockout’ humains. Des données récentes montrent que la base génétique du diabète monogénique n’est pas complètement distincte de celle du diabète de type 2 et les deux entités pourraient faire partie d’un continuum. Afin d’explorer le rôle du stress du RE dans la pathogénèse du diabète, on a étudié deux syndromes génétiques entraînant un diabète néonatal ou à début très précoce. Ces syndromes sont causés par des mutations dans des gènes impliqués dans la fonction du RE (DNAJC3 et YIPF5). En silençant ces gènes in vitro, on a montré que le stress du RE, déclenché soit par une dysfonction des chaperones (DNAJC3), soit par un retard du trafic de protéines du RE vers le Golgi (YIPF5), induit l’apoptose des cellules β.Ces résultats suggèrent que le stress du RE génétique et lipotoxique contribuent à la pathogénèse du diabète. La prévention ou modulation du stress du RE présente donc un potentiel thérapeutique anti-diabétique. Des études futures pourraient permettre de définir des stratégies optimales pour rétablir un profil d’AGL équilibré ou renforcer la fonction du RE, en vue de prévenir la défaillance des cellules β. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Despite advances in nuclease-based genome editing technologies, correcting human disease-causing genomic inversions remains a challenge. Here, we describe the potential use of a recombinase-based system to correct the 140 kb inversion of the F8 gene frequently found in patients diagnosed with severe Hemophilia A. Employing substrate-linked directed molecular evolution, we develop a coupled heterodimeric recombinase system (RecF8) achieving 30% inversion of the target sequence in human tissue culture cells. Transient RecF8 treatment of endothelial cells, differentiated from patient-derived induced pluripotent stem cells (iPSCs) of a hemophilic donor, results in 12% correction of the inversion and restores Factor VIII mRNA expression. In this work, we present designer-recombinases as an efficient and specific means towards treatment of monogenic diseases caused by large gene inversions.

The work is situated within the theory of slice analysis, a generalization of complex analysis for hypercomplex numbers, considering function of both quaternionic and Clifford variables, in both one and several variables. %We first characterize some partial slice sets of The primary focus of the thesis is on the harmonic and polyharmonic properties of slice regular functions. We derive explicit formulas for the iteration of the Laplacian on slice regular functions, proving that their degree of harmonicity increases with the dimension of the algebra. Consequently, we present Almansi-type decompositions for slice functions in several variables. Additionally, using the harmonic properties of the partial spherical derivatives and their connection with the Dirac operator in Clifford analysis, we achieve a generalization of the Fueter and Fueter-Sce theorems in the several variables context. Finally, we establish that regular polynomials of sufficiently low degree are the unique slice regular functions in the kernel of the iteration of the Laplacian, whose power is less than Sce index.

Dans cette thèse, une nouvelle représentation des images couleur basée sur une généralisation du signal analytique est introduite. En utilisant l'analogie entre les conditions de Cauchy-Riemann, qui définissent le caractère holomorphe d'une fonction, et l'équation de Dirac dans l'algèbre de Clifford R_{5,0}, un système d'équations dont la solution est le signal monogène couleur est obtenu. Ce signal est notamment basé sur des noyaux de Riesz ainsi que de Poisson 2D, et une représentation polaire, basée sur un produit géométrique, peut lui être associée. Les applications envisagées reposent majoritairement sur cette représentation polaire et sur les informations de couleur et de structures locales s'y rattachant. Des problématiques liées au flot optique couleur, à la segmentation couleur multi-échelle, au suivi d'objets couleur et à la détection de points d'intérêt sont abordées. En ce qui concerne le flot optique, nous nous intéressons à l'extraction du mouvement d'objets d'une certaine couleur en remplaçant la contrainte de conservation de l'intensité par une contrainte de conservation d'angles. Pour la segmentation, une méthode de détection de contours basée sur de la géométrie différentielle et plus particulièrement sur la première forme fondamentale d'une surface, est proposée afin de déterminer les contours d'objets d'une couleur choisie. Pour le suivi d'objets, nous définissons un nouveau critère de similarité utilisant le produit géométrique que nous insérons dans un filtrage particulaire. Enfin, nous resituons la définition du détecteur de Harris dans le cadre de la géométrie différentielle en faisant le lien entre ce dernier et une version "relaxée" du discriminant du polynôme caractéristique de la première forme fondamentale. Ensuite nous proposons une nouvelle version multi-échelle de ce détecteur en traitant le paramètre d'échelle comme une variable d'une variété de dimension 3. / In this thesis, a novel framework for color image processing is introduced based on the generalization of the analytic signal. Using the analogy between the Cauchy-Riemann conditions and the Dirac equation in the Clifford algebra R_{5,0}, a system of equations which leads to the color monogenic signal is obtained. This latter is based on the Riesz and 2D Poisson kernels, and a polar representation based on the geometric product can be associated to this signal. Some applications using color and local structure information provided by the polar representation are presented. Namely, color optical flow, color segmentation, color object tracking and points of interest are developed. Extraction of optical flow in a chosen color is obtained by replacing the brightness constancy assumption by an angle constancy. Edge detection is based on the first fundamental form from differential geometry in order to segment object in a predefined color. Object tracking application uses a new similarity criterion defined by geometric product of block of vectors. This latter is viewed as the likelyhood measure of a particle filter. Last part of the thesis is devoted to the definition of the Harris detector in the framework of differential geometry and a link between this definition and a relaxed version of the characteristic polynomial discriminant of the first fundamental form is given. In this context, a new scale-space detector is provided as the result of handling the scale parameter as a variable in a 3-manifold.

Gowers, dans son article sur les matrices quasi-aléatoires, étudie la question, posée par Babai et Sos, de l'existence d'une constante $c>0$ telle que tout groupe fini possède un sous-ensemble sans produit de taille supérieure ou égale a $c|G|$. En prouvant que, pour tout nombre premier $p$ assez grand, le groupe $PSL_2(\mathbb{F}_p)$ (d'ordre noté $n$) ne posséde aucun sous-ensemble sans produit de taille $c n^{8/9}$, il y répond par la négative. Nous allons considérer le probléme dans le cas des groupes compacts finis, et plus particuliérement des groupes profinis $SL_k(\mathbb{Z}_p)$ et $Sp_{2k}(\mathbb{Z}_p)$. La premiére partie de cette thése est dédiée à l'obtention de bornes inférieures et supérieures exponentielles pour la mesure suprémale des ensembles sans produit. La preuve nécessite d'établir préalablement une borne inférieure sur la dimension des représentations non-triviales des groupes finis $SL_k(\mathbb{Z}/(p^n\mathbb{Z}))$ et $Sp_{2k}(\mathbb{Z}/(p^n\mathbb{Z}))$. Notre théoréme prolonge le travail de Landazuri et Seitz, qui considérent le degré minimal des représentations pour les groupes de Chevalley sur les corps finis, tout en offrant une preuve plus simple que la leur. La seconde partie de la thése à trait à la théorie algébrique des nombres. Un polynome monogéne $f$ est un polynome unitaire irréductible à coefficients entiers qui endengre un corps de nombres monogéne. Pour un nombre premier $q$ donné, nous allons montrer, en utilisant le théoréme de densité de Tchebotariov, que la densité des nombres premiers $p$ tels que $t^q -p$ soit monogéne est supérieure ou égale à $(q-1)/q$. Nous allons également démontrer que, quand $q=3$, la densité des nombres premiers $p$ tels que $\mathbb{Q}(\sqrt[3]{p})$ soit non monogéne est supérieure ou égale à $1/9$. / Gowers in his paper on quasirandom groups studies a question of Babai and Sos asking whether there exists a constant $c > 0$ such that every finite group $G$ has a product-free subset of size at least $c|G|$. Answering the question negatively, he proves that for sufficiently large prime $p$, the group $\mathrm{PSL}_2(\mathbb{F}_p)$ has no product-free subset of size $\geq cn^{8/9}$, where $n$ is the order of $\mathrm{PSL}_2(\mathbb{F}_p)$. We will consider the problem for compact groups and in particular for the profinite groups $\SL_k(\mathh{Z}_p)$ and $\Sp_{2k}(\mathbb{Z}_p)$. In Part I of this thesis, we obtain lower and upper exponential bounds for the supremal measure of the product-free sets. The proof involves establishing a lower bound for the dimension of non-trivial representations of the finite groups $\SL_k(\mathbb{Z}/(p^n\mathbb{Z}))$ and $\Sp_{2k}(\mathbb{Z}/(p^n\mathbb{Z}))$. Indeed, our theorem extends and simplifies previous work of Landazuri and Seitz, where they consider the minimal degree of representations for Chevalley groups over a finite field. In Part II of this thesis, we move to algebraic number theory. A monogenic polynomial $f$ is a monic irreducible polynomial with integer coefficients which produces a monogenic number field. For a given prime $q$, using the Chebotarev density theorem, we will show the density of primes $p$, such that $t^q-p$ is monogenic, is greater than or equal to $(q-1)/q$. We will also prove that, when $q=3$, the density of primes $p$, which $\mathbb{Q}(\sqrt[3]{p})$ is non-monogenic, is at least $1/9$.