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???Menschenleer.??? The Aesthetics of Humanity in the Novels of Christoph Ransmayr: Die Schrecken des Eises und der Finsternis, Die letzte Welt and Morbus Kitahara

Cook, Lynne Patricia, School of German & Russian Studies, UNSW January 2001 (has links)
This dissertation is a comparative study which traces the development of a distinctive aesthetics in the late twentieth century novels of the Austrian writer, Christoph Ransmayr. The three novels, Die Schrecken des Eises und der Finsternis, Die letzte Welt and Morbus Kitahara, while quite different in terms of spatial and temporal orientation, share several key features which contribute to the operation of what I define and examine as the aesthetics of humility in the texts. These recurrent thematic, structural and symbolic elements in the three novels relate to the texts??? critique of scientific modernity, their privileging of myth (both thematically and stylistically), the representation of nature and the texts??? readings of apocalypse and transformation. The theory of myth developed by Hans Blumenberg in Arbeit am Mythos provides an interpretative framework to explain the re-emergence of myth as a contemporary response to the ???absolutism of reality??? which the systems and technologies of scientific modernity have produced in the twentieth century. The first part of this thesis examines the representation in individual novels of the collapse and breakdown of selected metanarratives of modernity. The second part consists of an examination of three core myths which function to restructure the narrative of human existence in each novel. This thesis determines that the development of the aesthetics of humility in Ransmayr???s novels is dependent on the reader???s recognition of the changed perspective and the changed perception which characters in each novel experience. To different extents the characters in each novel abandon a rational perception of reality. The aesthetics of reality acknowledges a textual consciousness and privileging of the projected Other of reason; nature, myth, fantasy, irrationality and barbarity. The human subject no longer occupies the privileged central position in humanist cosmology. Displaced from the centre to the periphery of civilization, the human subject is also represented as having lost control of its physical and psychical environment. Human pretensions to power and influence over itself and its environment are negated in the texts??? revelation of the transience of life. This loss of status and place is related on a seemingly moral level to the novels??? representation of the human potential for brutality and cruelty. The ultimate disappearance of the human subject in each novel is related to the subject???s gradual objectification in the text and the final dissolution of its identity.
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Barlow’s Mitral Valve Disease: A Comparison of Neochordal (Loop) and Edge-To-Edge (Alfieri) Minimally Invasive Repair Techniques

da Rocha e Silva, Jaqueline Grace 04 January 2016 (has links)
Background. Barlow’s mitral valve (MV) disease re- mains a surgical challenge. We compared short- and medium-term outcomes of neochordal (“loop”) versus edge-to-edge (“Alfieri”) minimally invasive MV repair in patients with Barlow’s disease. Methods. From January 2009 to April 2014, 123 consecutive patients with Barlow’s disease (defined as bileaflet billowing or prolapse [or both], excessive leaflet tissue, and annular dilatation with or without calcifica- tion) underwent minimally invasive MV operations for severe mitral regurgitation (MR) at our institution. Three patients (2.4%) underwent MV replacement during the study period and were excluded from subsequent anal- ysis. The loop MV repair technique was used in 68 pa- tients (55.3%) and an edge-to-edge repair was performed in 44 patients (35.8%). Patients who underwent a combi- nation of these 2 techniques (n [ 8 [6.5%]) were excluded. The median age was 48 years, and 62.5% of patients were men. Concomitant procedures included closure of a patent foramen ovale or atrial septal defect (n [ 19), tricuspid valve repair (n [ 5), and atrial fibril- lation ablation (n [ 15). Follow-up was performed 24.7 ± 17 months postoperatively and was 98% complete. Results. No deaths occurred perioperatively or during follow-up. Aortic cross-clamp time (64.1 ± 17.6 minutes versus 95.9 ± 29.5 minutes) and cardiopulmonary bypass (CPB) time (110.0 ± 24.2 minutes versus 146.4 ± 39.1 mi- nutes) were significantly shorter (p < 0.001) in patients who received edge-to-edge repair. Although patients who underwent edge-to-edge repair received a larger annulo- plasty ring (38.6 ± 1.5 mm versus 35.8 ± 2.7 mm; p < 0.001), the early postoperative resting mean gradients were higher(3.3±1.2mmHgversus2.6±1.2mmHg;p[ 0.007) and the mitral orifice area tended to be smaller in this group (2.8 ± 0.7 cm2 versus 3.0 ± 0.7 cm2; p [ 0.06). The amount of residual MR was similar between groups (0.3 ± 0.6 versus 0.6 ± 1.0 for edge-to-edge versus loop procedures, respectively; p [ 0.08). More than mild MR requiring early MV reoperation was present in 3 patients who underwent loop procedures (4.4%) and in no patients who had edge-to-edge procedures (p [ 0.51). During follow-up, 2 patients (1 in each group) required MV replacement for severe MR. The 4-year freedom from MV reoperation was 92.8% ± 5.0% in the Alfieri group compared with 90.9% ± 4.6% in the loop group (p [ 0.94). Conclusions. Minimally invasive MV repair can be accomplished with excellent early and medium-term outcomes in patients with Barlow’s disease. The edge- to-edge (Alfieri) repair can be performed with reduced operative times when compared with the loop technique, but it results in mildly increased transvalvular gradients and mildly decreased valve opening areas without any difference in residual MR.
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CNI-1493 inhibits Aβ production, plaque formation, and cognitive deterioration in an animal model of Alzheimer's disease

Bacher, Michael, Dodel, Richard, Aljabari, Bayan, Keyvani, Kathy, Marambaud, Phillippe, Kayed, Rakez, Glabe, Charles, Goertz, Nicole, Hoppmann, Anne, Sachser, Norbert, Klotsche, Jens, Schnell, Susanne, Lewejohann, Lars, Al-Abed, Yousef January 2008 (has links)
Alzheimer's disease (AD) is characterized by neuronal atrophy caused by soluble amyloid β protein (Aβ) peptide "oligomers" and a microglial-mediated inflammatory response elicited by extensive amyloid deposition in the brain. We show that CNI-1493, a tetravalent guanylhydrazone with established antiinflammatory properties, interferes with Aβ assembly and protects neuronal cells from the toxic effect of soluble Aβ oligomers. Administration of CNI-1493 to TgCRND8 mice overexpressing human amyloid precursor protein (APP) for a treatment period of 8 wk significantly reduced Aβ deposition. CNI-1493 treatment resulted in 70% reduction of amyloid plaque area in the cortex and 87% reduction in the hippocampus of these animals. Administration of CNI-1493 significantly improved memory performance in a cognition task compared with vehicle-treated mice. In vitro analysis of CNI-1493 on APP processing in an APP-overexpressing cell line revealed a significant dose-dependent decrease of total Aβ accumulation. This study indicates that the antiinflammatory agent CNI-1493 can ameliorate the pathophysiology and cognitive defects in a murine model of AD.
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Tissue engineering for reconstructing the central dopaminergic nigro-striatal pathway in Parkinson’s disease: Cutting edge cell culture studies

Schurig, Katja 11 June 2012 (has links)
Although neurotransplantation of primary fetal cells into the striatum of patients with Parkinson’s disease (PD) has been reported to be effective, poor clinical outcome and severe side effects lower clinical long-term results. A major drawback of cell replacement therapies in PD is the low cell survival and lacking regeneration of the neuronal circuitries due to the ectopic transplantation of cells into the host striatum. More anatomic and functional integration could potentially be reached by an orthotopic cell transplantation into their natural position within the rostral mesencephalon at the site of the Substantia nigra, where dopaminergic cells get lost in PD. The aim of the thesis was to provide the scientific basis for the use of injectable bioscaffols containing chemo-attractants promoting cell survival, differentiation and axo-dendritic outgrowth of dopaminergic cells. With the so called “bridging” transplantation technology an artificial axon pathway between the substantia nigra and the striatum with targeted nigro-striatal re-innervation should be generated. Thereby, the central dopaminergic nigro-striatal pathway would be reconstructed enabling a fully integration of grafted neurons into the basal ganglia circuitries. The main focus of the thesis was to explore the influence of bioscaffolds on cell survival and morphology of dopaminergic neurons in vitro. The investigations included isolation of primary fetal mesencephalic cells and fetal mesencephalic neural stem cells (NSCs) from embryonic (E14) mouse brain and their culture on ECM compounds and starPEG-heparin hydrogels. Initial characterizations of the gels showed separate as well as simultaneous immobilization and release of growth factors demonstrating that hydrogels could serve as an efficient storage and delivery system for growth factors. The axo-dendritic outgrowth of dopaminergic cells including primary branching, total branching and neurite elongation; cell survival studies; cell type analysis and cell migration were analyzed by immunostaining. Both cell sources showed distinct growth properties depending on the stiffness of the gel material and the presence of biomolecules with increased cell survival by the presence of RGD and FGF-2 in the hydrogel independent of network characteristic. Moreover, the presence of RGD on hydrogels was found to initiate differentiation of NSCs, whereas FGF-2 bound to hydrogels was shown to promote the viability of undifferentiated cells. Additionally, survival and axo-dendritic outgrowth of dopaminergic cells were observed to be affected by the gel properties: RGD or FGF-2 modification of hydrogels with intermediate network density showed the best results for dopaminergic growth. With the addition of GDNF to hydrogels the total amount of cells decreased strongly by an equal quantity of dead cells compared to FGF-2 bound hydrogels. Furthermore, differential effects were found for the survival of different brain cells depending on the growth factor which is loaded. GDNF was found to increase the survival of astrocytes, whereas FGF-2 bound to gels stimulated the viability of oligodendrocyte precursor cells. No differential effects were found for the survival of NSCs and mature neuronal cells on GDNF or FGF-2 bound gels. By showing the penetration of primary fetal mesencephalic cells expressing MMPs as endogenous endopeptidases into MMP-cleavable hydrogels, the potential biodegradability of the starPEG-heparin hydrogels was demonstrated. Together the findings provide the in vitro proof-of-principle data for combining dopaminergic neurons or predopaminergic NSCs with biomaterials for reconstructing the central dopaminergic nigro-striatal pathway by the “bridging” transplantation strategy as an alternative transplantation approach in PD. Further studies should focus on three-dimensional cell culture studies using starPEG-heparin hydrogels with cleavable peptide sequences and their functionalization with gradients of axon guidance molecules to selectively promote dopaminergic outgrowth.
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Einfluss der intraoperativen Sedierung auf den klinischen Effekt der tiefen Hirnstimulation des Nucleus subthalamicus bei Patienten mit idiopatischem Parkinson-Syndrom

Braun, Maria 30 June 2011 (has links)
Ziel: Diese retrospektive Analyse sollte die Besserung nach tiefer Hirnstimulation in Abhängigkeit der verwendeten Medikamente zur Sedierung während der Elektrodenplatzierung vergleichen. Einführung: Deep brain stimulation (DBS) stellt eine effektive Therapieoption für Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Parkinson dar. Sowohl die intraoperative Aktivität der subcortikalen Neurone als auch die intraoperative klinische Testung ist wichtig, um die exakte Elektrodenplatzierung zu kontrollieren. Beides könnte durch die Gabe von Sedativa, die intraoperativ zur Gewährleistung des Patientenkomforts und zur Optimierung der Operationsbedingungen verabreicht werden, beeinflußt werden. Material und Methoden: Wir analysierten retrospektiv die Daten von 47 Patienten, die Elektroden zur DBS implantiert bekamen. 7 Patienten erhielten während des Eingriffes keinerlei sedierende Medikation, 40 Patienten wurden Sedativa und/oder Analgetika verabreicht.( Propofol allein: n=13, Propofol und Remifentanyl: n=9, Propofol und Alfentanil: n=1, Remifentanil allein: n=13, Alfentanil und Midazolam: n=4) Ergebnisse: Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den 5 Patientengruppen bezüglich der Besserung der Parkinson Symptome, gemessen an Hand der Unified Parkinson`s Disease Rating Scale Part III (UPDRS III) oder der Reduktion der Parkinson Medikamentendosis, analysiert als Levodopa Äquivalent Units (LEU). Untersuchten wir die Daten der Patienten, die Propofol während der Platzierung erhielten, zeigte sich ein signifikant schlechteres Ergebnis sowohl determiniert in der UPDRS III als auch in der LEU, verglichen mit den Patienten, die kein Propofol erhielten. Bei Einteilung der Patienten in Gruppen, die ein Opioid während der Platzierung erhielten, und Patienten die kein Opioid erhielten fielen keine signifikanten Unterschiede auf. Ergebnisse: Diese Daten könnten ein erster Hinweis sein, Propofol vorsichtig bei der Platzierung der Elektroden zur tiefen Hirnstimulation einzusetzen. Ein möglicher negativer Effekt des Propofols auf den klinischen Effekt der tiefen Hirnstimulation des Nucleus subthalamicus sollte aber in prospektiven Studien analysiert werden.
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Funktionelle Untersuchungen der Auswirkung von Mutationen auf das humane Kupfertransportprotein ATP7B (Wilson ATPase)

Kühne, Angelika 29 November 2012 (has links)
Das Schwermetall Kupfer ist von essentieller Bedeutung für zahlreiche zelluläre Funktionen. Aufgrund seines Redoxpotentials muss die Kupferhomöostase im Organismus eng reguliert werden. Die Schlüsselrolle spielt dabei das Kupfertransportprotein ATP7B (Wilson ATPase) in der Leber. Ein Funktionsverlust dieses Proteins wird in der autosomal-rezessiv vererbten Erkrankung Morbus Wilson deutlich. Der Kupfertransportdefekt der Hepatozyten führt zu einer Kupferüberladung in der Leber mit nachfolgender Schädigung. Ferner kommt es zu einer Kupferakkumulation im Zentralnervensystem mit neurologischen Störungen. Das bei der Erkrankung betroffene Gen ATP7B wurde 1993 kloniert. Bis heute sind über 500 krankheitsverursachende Genmutationen entdeckt worden. Eine Schlüsselfunktion dieser Enzymgruppe ist die katalytische Phosphorylierung. Die Auswirkungen von Mutationen auf die Funktion des Proteins sind jedoch nur unzureichend verstanden. ATP7B kann mit Hilfe des Baculovirusexpressionssystems hergestellt und anschließend proteinbiochemischen Untersuchungen unterzogen werden. In dieser experimentellen Arbeit wurde untersucht, ob Punktmutationen diesen Phosphorylierungsmechanismus von ATP7B beeinflussen. Dafür wurden, neben dem Wildtyp-Protein, 25 patientenspezifische und eine noch nicht beim Menschen beobachtete Mutation der Phosphorylierungsstelle D1027A als Negativkontrolle generiert und die katalytische Aktivität in einem Phosphorylierungsassay untersucht. In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass bestimmte Punktmutationen zum Funktionsverlust von ATP7B führen. Als weiterer Mechanismus der Mutationswirkung wurde, neben der Inaktivierung von ATP7B, die Hyperphosphorylierung entdeckt. Die biochemische Charakterisierung dieser Mutationen führt zu einem tieferen Verständnis in der Pathophysiologie des Morbus Wilson und ebnet den Weg für detaillierte Untersuchungen der Genotyp-Phänotyp-Korrelation sowie für innovative Diagnostik- und Therapiestrategien.
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Tiefe Hirnstimulation mittels simultaner stereotaktischer Elektrodenplatzierung - eine Alternative zur konventionellen funktionellen Stereotaxie?

Matzke, Thea Carmen Cornelia 23 August 2017 (has links)
Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Darstellung neuer technischer Lösungen im Bereich der stereotaktischen funktionellen Neurochirurgie. Exemplarisch soll sich der Fokus auf die neurochirurgische Behandlung des idiopathischen Morbus Parkinson mittels tiefer Hirnstimulation richten. Die hier vorgestellten Technologien bzw. Verfahrensweisen wurden und werden in der Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie der Universität Leipzig im Rahmen der funktionellen Stereotaxie angewandt und weiterentwickelt und stützen sich auf zwei Schwerpunkte: 1. Einführung individuell gefertigter Stereotaxieplattformen als Beispiel einer Automation im operativen Fachbereich „funktionelle Neurochirurgie“ (Vergleich: konventionelle Rahmenstereotaxie) 2. simultane, bihemisphärielle Registrierung typischer, den Nc. subthalamicus repräsentierender Hirnsignale als Grundlage der sich anschließenden Makrostimulation der jeweiligen Zielstruktur (Vergleich: „side by side“ Registrierung und klinische Testung) Gradmesser für die Praxistauglichkeit der genannten Entwicklungsschwerpunkte soll der konkrete Vergleich zum bisherigen konventionellen Vorgehen sein. Sowohl klinisch-neurologische wie operative Daten als auch die Akzeptanz bei Patient und Neurochirurgen sollen Grundlage der Bewertung sein.:1. Inhaltsverzeichnis 2 2. Bibliographische Beschreibung 3 3. Abkürzungsverzeichnis 4 4. Begriffserklärungen 5 5. Einführung in die Thematik 6 5.1 Hintergrund 6 5.2 Tiefe Hirnstimulation am Beispiel des idiopathischen Mb. Parkinson 8 5.2.1 Konventionelles stereotaktisches Verfahren 8 5.2.1.1 Präoperative Bildgebung und Trajektorienplanung 8 5.2.1.2 Operatives Vorgehen 10 5.2.1.3 Limitierungen des konventionellen Verfahrens 10 5.2.2 Funktionelle Neurochirurgie mittels individuell gefertigten stereotaktischen Rahmens (Starfix® - Plattform) 12 5.2.2.1 Präoperative Bildgebung und Trajektorienplanung 12 5.2.2.2 Operatives Vorgehen 12 5.2.2.3 Besonderheiten in der Anwendung einer individualisierten Stereo- taxieplattform 13 5.3. Ziel der Arbeit 14 6. Publikationsmanuskript 15 7. Zusammenfassung der Arbeit 33 8. Literaturverzeichnis 39 9. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 41 10. Lebenslauf 42 11. Publikationen 43 12. Danksagung 44
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Vergleichende 3D-kephalometrische Untersuchungen an Gesichtsschädeln von Patienten mit und ohne endokrine Orbitopathie

Hierl, Konstantin Volker 11 April 2023 (has links)
In dieser Arbeit wurde die Bedeutung anatomischer Parameter der Orbita für die Ätiologie und Ausprägung der endokrinen Orbitopathie und des Exophthalmus bei Morbus Basedow untersucht. Zusätzlich wurden geschlechtsspezifische Unterschiede der Orbita analysiert. Hierzu erfolgte eine 3D-kephalometrische Untersuchung an 123 computertomographischen (CT) Datensätzen (52 mit endokriner Orbitopathie, 71 Kontrolldatensätze). Mittels 56 anatomischer Landmarken wurden 155 Strecken und 20 Winkel je Datensatz bestimmt und statistisch evaluiert. Es zeigte sich eine symmetrische Anatomie mit deutlichen Geschlechtsunterschieden bei 39 Strecken, zwei Winkeln sowie bei Orbitavolumen und –fläche. Hierbei lagen bei Männern signifikant größere Werte vor. Hinsichtlich der Gruppen mit und ohne endokrine Orbitopathie fanden sich bei Frauen Unterschiede bei 13 Strecken und zwei Winkeln, bei Männern hingegen nur bei einer Strecke. Bezüglich der Position des Bulbus oculi korrelierten größere Orbitadimensionen mit einem größeren Bulbusabstand zur Trichterspitze. Die sagittale Konfiguration des Orbitarandes zeigte einen signifikanten Einfluss auf die jeweiligen Hertel-Exophthalmometriewerte. Hinsichtlich der anatomischen Parameter der knöchernen Orbita konnte somit keine wesentliche Bedeutung für die Ätiologie der endokrinen Orbitopathie gefunden werden. Andererseits stellt die anatomische Konfiguration des Orbitarandes eine bedeutsame Einflussgröße für die klinische Exophthalmometrie dar. Die Ergebnisse dieser Untersuchung können zur Orbitaanalyse und Operationsplanung sowie zur Einschätzung postoperativer Ergebnisse genutzt werden.:Inhaltsverzeichnis 1 1 Bibliographische Beschreibung 2 2 Einführung 3 2.1 Morbus Basedow und endokrine Orbitopathie 3 2.2 Fragestellung 6 3 Material und Methoden 7 3.1 Patienten 7 3.2 3D-Kephalometrie und Volumenbestimmung der Orbita 7 3.3 Statistik 11 4 Publikation 12 5 Zusammenfassung 33 6 Literaturverzeichnis 34 7 Darstellung des eigenen Beitrags 46 8 Selbstständigkeitserklärung 47 9 Curriculum vitae 48 10 Publikationsliste 49 11 Danksagung 50
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Surfactant-Protein C: Altersabhängige Veränderungen seines Hirngehalts und seiner hippokampalen Ablagerungen in Wildtyp- und 3xTg-Mäusen sowie Assoziation mit perineuronalen Netzen

Puchta, Joana 19 December 2022 (has links)
Das Surfactant-Protein C (SP-C) moduliert die Rheologie der Liquor cerebrospinalis (CSF). Während des Alterns geht sein abnehmender Spiegel mit einer erhöhten Belastung durch Läsionen der weißen Substanz einher. Pulmonale SP-C-Zwischenprodukte, die die BRICHOS-Domäne enthalten, verhindern Proteinfehlfaltung in der Lunge. So könnten zerebrale SP-C-Zwischenprodukte der zerebralen β-Amyloidose, einem Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit, entgegenwirken. Es fehlen jedoch Daten über die molekulare Neuroanatomie von SP-C und seine Veränderungen in Wildtyp- und triple-transgenen (3xTg) Mäusen, die wesentliche Elemente der AD-Neuropathologie aufweisen. In dieser Studie wurden daher SP-C-haltige Strukturen im Vorderhirn von Mäusen und ihre räumlichen Beziehungen zu vaskulären, glialen und neuronalen Komponenten der neurovaskulären Einheit untersucht. Durch Fluoreszenzmarkierung wurde neuronales SP-C in der medialen Habenula, dem Indusium griseum und dem Hippocampus nachgewiesen. Die Glia-Gegenfärbung zeigte Astrozyten im Corpus callosum, die SP-C und S100β gemeinsam exprimieren. Insbesondere waren perineuronale Netze mit SP-C im Nucleus reticularis thalami, im lateralen Hypothalamus und im retrosplenialen Kortex assoziiert. Im Hippocampus älterer 3xTg-Mäuse wurden neben AD-ähnlichen Läsionen vermehrt punktförmige Ablagerungen gefunden, die SP-C und Reelin enthielten, aber keine BRICHOS-Immunreaktivität aufwiesen. Wildtyp- und 3xTg-Mäuse zeigten eine altersabhängige Zunahme solcher Ablagerungen, die bei etwa 24 Monate alten 3xTg-Mäusen deutlich ausgeprägt war. Die SP-C-Konzentrationen in den intra- und extrazellulären Kompartimenten jeder Gruppe zeigten eine umgekehrte Korrelation zwischen SP-C und Reelin, wobei insbesondere bei 3xTg-Mäusen eine altersabhängige Abnahme von SP-C und eine Zunahme von Reelin zu beobachten war. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass extrazelluläres SP-C als Modulator der glymphatischen Clearance und potenzieller Ligand von PNs während des Alterns bei 3xTg-Mäusen abnimmt.:Inhaltsverzeichnis 1. Einführung...........................................................................................................1 2. Grundlagen .........................................................................................................4 2.1 Alzheimersche Erkrankung ...............................................................................4 2.2 Glymphatisches System....................................................................................6 2.3 Surfactant-Protein C..........................................................................................8 3. Zielsetzung..........................................................................................................12 4. Material und Methoden .......................................................................................13 4.1 Versuchstiere ....................................................................................................13 4.2 Gewebeaufbereitung für die Histochemie .........................................................14 4.3 Immunhistochemische Färbungen ....................................................................14 4.4 SP-C, gliale und neurovaskuläre Marker............................................................15 4.5 Doppelfärbungen in Kombination mit der Cy2-Markierung von SP-C................16 4.6 Mikroskopie und Bildgebung ..............................................................................17 4.7 Semiquantifizierung der SP-C-Ablagerungen im Hippokampus ........................18 4.8 Biochemische Analyse des SP-C- und Reelin-Gehalts in Mäusehirnen.............19 4.9 Statistische Auswertung der ELISA-Ergebnisse.................................................20 5. Ergebnisse ...........................................................................................................22 5.1 Qualitative Analyse der SP-C-Verteilung im Vorderhirn von Mäusen.................22 5.2 Semiquantitative Auswertung hippokampaler SP-C-Ablagerungen ..................39 5.3 Quantitative Analyse des SP-C- und Reelin-Gehalts in Mäusehirnen...............41 6. Diskussion............................................................................................................52 6.1 Technische Betrachtungen.................................................................................52 6.2 SP-C bei Drainage und Amyloidogenese ..........................................................53 6.3 SP-C und gliale Marker .....................................................................................55 6.4 SP-C und perineuronale Netze .........................................................................56 7. Zusammenfassung der Arbeit .............................................................................58 8. Literaturverzeichnis..............................................................................................63 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit..........................................80 Lebenslauf................................................................................................................81 Danksagung ............................................................................................................83
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Synthese von Inositderivaten für die Manipulation von Sphingolipid-metabolisierenden Enzymen

Prause, Kevin 12 February 2024 (has links)
Ceramid, ein zentrales Signalmolekül des Sphingolipidstoffwechsels, ist neben der de novo Synthese über die enzymatische Spaltung von Sphingomyelin und Glucosylceramid zugänglich. Genetische Mutationen, die eine Fehlfaltung der verantwortlichen Enzyme saure Sphingomyelinase (aSMase) und Glucocerebrosidase (GCase) begünstigen, könnten somit zu einer Dysregulation des gesamten Sphingolipidstoffwechsels und den damit verbundenen Signaltransduktionsprozessen führen. Niedermolekulare Inhibitoren können in Zellstudien einen Einblick in diese Prozesse geben und den Defekt eines Enzyms simulieren oder eine etwaige Überaktivität derselben Enzyme verhindern. Für derartige Studien ist die Möglichkeit einer zeitaufgelösten Inhibition von Vorteil. Für diese Methode müssten photolabile Schutzgruppen in eine bereits bekannte Inhibitorstruktur integriert werden. Im Fall der aSMase würden sich hierfür myo-Inosit-bisphosphat-Derivate anbieten, die starke, kompetitive Inhibitoren des Enzyms darstellen. Auf dieser Grundlage werden in der vorliegenden Arbeit die Synthese sowie die in vitro und in cellulo Wirkung des ersten zellpermeablen, photoaktivierbaren Inhibitors für die aSMase präsentiert. Kompetitive Inhibitoren können ebenso als sogenannte pharmakologische Chaperone fungieren, welche Proteine durch Herabsetzung der freien Energie des jeweiligen Faltungszustandes stabilisieren. Dies ist besonders bei von Mutationen betroffenen lysosomalen Enzymen von Interesse, um diese vor einem proteasomalen Abbau zu bewahren und einen geregelten Transport in die Lysosomen zu gewährleisten. So wurden in der vorliegenden Arbeit verschiedene myo-Inositderivate als potenzielle pharmakologische Chaperone für die aSMase und GCase synthetisiert. Um eine Verdrängung der Verbindungen vom aktiven Zentrum des Enzyms durch das natürliche Substrat zu beschleunigen, wurde eine Orthoesterfunktion in die Seitenkette der Inhibitorstruktur integriert, die im sauren Milieu der Lysosomen gespalten werden kann. / Ceramide, a central signaling molecule in sphingolipid metabolism, is in addition to the novo synthesis accessible via the enzymatic cleavage of sphingomyelin and glucosylceramide. Genetic mutations that promote misfolding of the responsible enzymes acid sphingomyelinase (aSMase) and glucocerebrosidase (GCase) could thus lead to a dysregulation of the entire sphingolipid metabolism and the associated signal transduction processes. Small molecule inhibitors can provide insight into these processes in cell studies and simulate the defect of an enzyme or prevent eventual overactivity of the same enzyme. For such studies, the possibility of a time-resolved inhibition would be advantageous. For this method, photolabile protecting groups would have to be integrated into the structure of a known inhibitor. In the case of aSMase, myo-inositol-diphosphate derivatives, which represent strong, competitive inhibitors of the enzyme, would be suitable for this purpose. On this basis, the synthesis as well as the in vitro and in cellulo effects of the first cell-permeable photocaged inhibitor for acid sphingomyelinase are presented in this work. Competitive inhibitors can also act as so-called pharmacological chaperones, which stabilize proteins by reducing the free energy of the respective folding state. This is of particular interest in the case of lysosomal enzymes affected by mutations, in order to protect them from proteasomal degradation and to ensure regulated transport into the lysosomes. In the present work, various myo-inositol derivatives were synthesized as potential pharmacological chaperones for aSMase and GCase. To accelerate displacement of the compounds from the enzyme's active site by the natural substrate, an orthoester function was integrated into the side chain of the inhibitor structure, which can be cleaved in the acidic environment of the lysosome.

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