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Title: Effect of exercise therapy to Morbus Bechtěrev patients Objectives: Aim of this Thesis is to collect and analyse the available information from Czech and foreign sources concerning the Morbus Bechtěrev disease. Aim of empiric part is to evaluate the effect of four-week spa therapy In the Lazne Bohdanec spa to the Morbus Bechtěrev patients. Methods: Method of work consists of the study of available sources, assembling of theory part, collection and analysing of data and their statistical evaluation. For this research was used the standardised questionnaire method with added questions needed for the evaluation of hypotheses. Results: By the analysing of 32 pairs of anonymous questionnaires was concluded that the effect of exercise therapy to patients is positive, but not permanent. It is necessary to look for new approaches to Morbus Bechtěrev cure and prevention. Keywords: Morbus Bechtěrev, ankylozing spondylitis, spa therapy, exercise therapy, physical therapy.

In der vorliegenden Arbeit wurde das spontane visuelle Explorationsverhalten von 31 Patienten mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom und von 17 gesunden Kontrollpersonen aus der gleichen Altersgruppe systematisch untersucht. Die Analyse der initialen visuellen Exploration (IVE) wurde mit Hilfe von Texturvorlagen durchgeführt, die aus Elementen der Texton-Forschung aufgebaut waren und die einen attentiven okulomotorischen Suchvorgang voraussetzten. Da ein Teil der Vorlagen differente Zielelemente in der linken und rechten Hälfte beinhaltete, konnte aus den Antworten der Versuchspersonen über das zuerst entdeckte Zielelement, auf die Seite der initialen Exploration geschlossen werden. In einer vorherigen Studie konnte gezeigt werden, dass die Mehrzahl der Normalpersonen ihre Exploration in der linken Hälfte der Vorlagen beginnt, während die meisten Neglect-Patienten mit rechtshemisphäralen Läsionen auf der rechten Seite anfangen. Standarduntersuchungen auf Neglect-Symptome (Linienteilungstest, Ausstreichtest, doppelseitige simultane Stimulation) wurden bei unseren Versuchspersonen als Referenztests ebenfalls durchgeführt. Bei der IVE-Aufgabe starteten 65 Prozent der gesunden Kontrollpersonen und 64 Prozent der Parkinson-Patienten mit überwiegender Beeinträchtigung der rechten Körperhälfte (RPD) und linkshemisphäral betontem Dopamindefizit den Suchvorgang erwartungsgemäß auf der linken Seite des Texturenfeldes. Im Gegensatz zu dieser Verteilung zeigten nur 12 Prozent der Parkinson-Patienten mit vornehmlicher linksseitiger Beteiligung (LPD) eine linksgerichtete IVE, während der Rest keine (35%) bzw. eine rechtsseitige (53%) Bevorzugung bei der initialen Exploration aufwies, die damit IVE-Veränderungen bei Neglect-Patienten glich. Die Ergebnisse der Referenztests ergaben bei keiner Untersuchungsgruppe einen Hinweis auf eine spatiale Vernachlässigung. Das atypische Explorationsverhalten der vornehmlich linksbetroffenen Parkinsongruppe sollte im Zusammenhang mit jüngst entwickelten Konzepten zur Aufmerksamkeitsregulation interpretiert werden, welche eine frühe automatische Orientierung in Richtung des ipsiläsionalen Halbraumes als milde Neglect-Manifestation bzw. als Residualzustand nach einem Hemineglect ansehen. Da dieser subtile Orientierungsvorzug, verglichen mit schwereren und offensichtlicheren klinischen Symptomen des Neglects, weniger einem Kompensationsmechanismus unterliegt, ist die Sensitivität der IVE-Untersuchung bei Patienten mit einem aus chronischen Störungen resultierenden subklinischen Neglect höher, als die der konventionellen Tests. Die vorliegenden Ergebnisse steuern dem komplexen Bild der kognitiven und visuospatialen Veränderungen bei Parkinson-Patienten wichtige neue Aspekte bei. Des weiteren ergänzen unsere Resultate das bisherige Wissen über Neglect-Mechanismen sowie über die Rolle dopaminerger Transmittersysteme bei der Regulation von Aufmerksamkeit. Über dies ermutigen die vorliegenden Ergebnisse zu systematischen Untersuchungen von Effekten dopaminerger Medikamente auf Neglect-Phänomene. / In the present study side preferences in spontaneous visual exploration were assessed systematically in 31 patients with idiopathic Parkinson's disease and 17 age-matched controls. The analysis of the initial visual exploration (IVE) was based on the exploration of texture-arrays derived from texton research requiring attentive oculomotor scanning. Since the left and right half of the arrays contained two different target-elements respectively the side of initial exploration could be deduced from the response of the subject which of the two target-elements was discovered at first. As shown in a previous study most healthy subjects exhibit a marked asymmetry of IVE with a strong left-sided bias when assessed by this paradigm while most neglect-patients with structural right hemispheric lesions initiate exploration in the right half of the arrays. Standard assessments for symptoms of neglect (i.e. line bisection, line cancellation and double simultaneous stimulation) were performed as reference tests in our patients. In the IVE-task 65 percent of normal controls and 64 percent of patients with predominant involvement of the right body half (RPD) started exploration expectedly on the left half of the arrays. In contrast to this distribution only 12 percent of patients with predominantly left-sided disease (LPD) showed a leftward IVE while the rest had an ambiguous (35%) or rightward (53%) directional bias for initial exploration and thus a behavior that corresponded to the IVE-abnormalities found in neglect-patients. The results of the reference-assessments did not reveal further signs of neglect in any of the patient-groups. The atypical IVE in patients with predominantly left-sided Parkinson's disease should be interpreted in the context of recent concepts of attention postulating that a bias in early spontaneous orientation directed to the ipsilesional hemifield reflects a mild and residual manifestation of hemineglect. Since this subtle orientational bias is less subject to compensation than more conspicuous clinical signs of neglect sensitivity is higher in IVE-testing than in conventional neglect-assessments in chronic disorders with subclinical neglect. The present findings contribute a new aspect to the complex picture of cognitive and visuospatial abnormalities in Parkinson's disease. Furthermore our results extend previous knowledge on the mechanisms of neglect and the role of dopamine in the mediation of attention. Additionally our results encourage systematic investigations on dopaminergic medication effects on neglect phenomena.

Die Psychoneuroimmunologie beschäftigt sich unter anderem mit der Frage, ob und unter welchen Bedingungen psychosozialer Stress krank macht. Humanstudien, die dieser Frage nachgehen, können dabei meist nur korrelative Zusammenhänge aufdecken. Um trotzdem Aussagen zu Mechanismen, Ursache-Wirkungsbeziehungen und klinische Relevanz treffen zu können, muss z.B. auf Befunde aus der Tierforschung oder aus in vitro-Studien zurückgegriffen werden. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, eine Methode zu finden, welche eine breitere Interpretationsgrundlage für korrelative Befunde aus Humanstudien liefert. Als besonders viel versprechend kann die Untersuchung von Patienten mit Morbus Addison angesehen werden. Patienten mit dieser Erkrankung können aufgrund zerstörter Nebennierenrinden kein Cortisol produzieren. Dieses Fehlen von Cortisol wird medikamentös ausgeglichen. Da bislang keine experimentellen Daten zu den aus der Substitutionstherapie resultierenden freien Cortisolkonzentrationen sowie den endokrinologischen Reaktionen auf Stress vorliegen, wurden in einem ersten Schritt diese beiden Fragestellungen bearbeitet. Anschließend wurde die Methode auf immunologische Fragestellungen angewandt. Die Ergebnisse der durchgeführten Studien zeigen zum einen, dass die medikamentöse Morbus Addison-Therapie in der momentanen Form nicht geeignet ist, den bei Gesunden zu beobachtenden zirkadianen Cortisolrhythmus optimal nachzustellen. Des weiteren bestätigte sich, dass psychosozialer Stress bei Patienten mit Morbus Addison lediglich eine Noradrenalinantwort auslöst, stress-induzierte Anstiege in Cortisol und Adrenalin jedoch ausbleiben. Eine Injektion von 0.03mg/kg Hydrocortison nach einem akuten Stresstest zeigte sich als geeignet, normale stressinduzierte Cortisolanstiege und Maximalwerte nachzustellen. In den untersuchten Immunparametern unterschieden sich gesunde Probanden und Patienten mit Morbus Addison vor Stressinduktion nicht. Stress-bedingte Veränderungen in peripheren Lymphozytenzahlen lassen sich dahingehend interpretieren, dass bei Patienten zwar akut eine Einwanderung von Lymphozyten aus dem Gewebe in das Blut stattfindet, aber Cortisol mitverantwortlich ist für die anschließende Redistribution. Bleibt eine Cortisolstressantwort aus, deutet dieser Befund auf ein erhöhtes Infektionsrisiko hin. Die Verläufe zur stimulierten Produktion des Entzündungsmediators Interleukin-6 stehen im Einklang mit der Hypothese, dass stress-induzierte Cortisolkonzentrationen vor einer überschießenden Entzündungsreaktion schützen. Des weiteren lässt sich bei gesunden Probanden das Absinken der NF-?B-Aktivität nach Stress durch Cortisolwerte direkt nach Stress, bei Morbus Addison-Patienten hingegen durch Veränderungen im Noradrenalin vorhersagen. Das vorliegende Dissertationsprojekt konnte zeigen, dass die Untersuchung von Patienten mit Morbus Addison ein Erfolg versprechender Ansatz ist, um die Gültigkeit von psychoneuroimmunologischen in vitro- und Tierbefunden im intakten menschlichen Organismus zu überprüfen. Die vorliegenden Daten deuten zudem auf eine erstaunliche Anpassungsfähigkeit des Immunsystems hin, was die Notwendigkeit deutlich macht, komplexe psychoneuroimmunologische Prozesse auch im Humanbereich unter Anwendung der Kriterien Hormonsubtraktion und -substitution zu untersuchen. Die Untersuchung von Morbus Addison-Patienten wird in zukünftigen Studien sicherlich entscheidende Hinweise zur klinischen Relevanz einer normalen endokrinen Stressantwort liefern können. / The field of psychoneuroimmunology is among other things dedicated to the question, whether and on what terms psychosocial stress results in disease. Human studies investigating this question often only reveal associations. Consequences regarding mechanisms, causes, and clinical relevance, are thus usually deduced from animal or in vitro studies. The aim of the present thesis was to find an approach, which provides a broader basis for interpretations of correlative findings from human studies. The investigation of patients with Addison´s disease was regarded as the most promising approach. Due to destroyed adrenal glands, these patients are not able to produce cortisol, which therefore has to be substituted. Since no experimental data regarding free cortisol levels resulting from substitution therapy as well as endocrine stress responses are available, in a first step these two question formulations were investigated. Subsequently, this approach was used to investigate two immunological question formulations. The present studies found patients with Addison´s disease to be over-treated. Psychosocial stress resulted in noradrenaline but not in cortisol or adrenaline responses. An injection of 0.03mg/kg hydrocortisone after stress was suitable to induce increases in cortisol levels and cortisol maximums comparable to healthy subjects. Healthy subjects and patients with Addison´s disease did not differ in any baseline immune measures. Stress-induced changes in lymphocyte numbers suggest cortisol being necessary for lymphocyte redistribution subsequent to stress-induced migration into peripheral blood. Without stress-induced cortisol increases, patients are at higher risk for infectious diseases. The trajectories of stimulated interleukin-6 production support the hypothesis of stress-induced cortisol levels protecting the organism against an over-reacting inflammatory immune reaction. Furthermore, in healthy subjects post-stress cortisol levels predicted stress-induced decreases in NF-´B activity, whereas in patients with Addison´s disease noradrenaline predicted such changes. The results of the present thesis supports the assumption of Addison´s disease being a promising approach to test the validity of psychoneuroimmunological in vitro and animal data in human whole organism. Additionally, the present data emphasize the astonishing adaptability of the immune system. This further emphasizes the necessity to investigate psychoneuroimmunological processes utilizing the criteria of hormone subtraction and hormone substitution also in human research. In future studies investigation of patients with Addison´s diseases will certainly provide crucial evidence regarding the clinical relevance of a normal endocrine stress response.

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The intention of this analysis was to identify patients with treated Wilson disease (WD) and residual neurological symptoms in order to determine whether or not they were undergoing any treatment in addition to the common decoppering medication. Moreover, the effects of any symptomatic medication were analyzed. Two samples of WD patients were investigated either by a mailed questionnaire survey (n = 135) or by a retrospective analysis (n = 75). A considerable proportion of patients still suffered from neurological symptoms (n = 106, 50.5%), of whom a relatively small proportion was treated symptomatically (n = 33, 31.1%). The documented effects varied substantially, with anticholinergics and botulinum toxin (against dystonia) and primidone (against tremor) apparently being the most promising compounds. Further studies are required to analyze the symptomatic treatment of WD patients with residual neurological symptoms in more detail. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Fragestellung: Mögliche Interaktionen zwischen Mittelohrdruck und Gleichgewichtsstörungen werden seit vielen Jahren diskutiert. Der Rolle der druckausgelösten Trommelfellbewegungen, die bei degenerativ fixierten Ossikelgelenken aufgrund des Hydraulikfaktors eine viel grössere Kraft ausüben als der direkte Druck an den Innenohrfenstern, wurde dabei nur geringe Aufmerksamkeit gewidmet. Patienten und Methodik: Wir untersuchten bei 19 Patienten mit einseitigem Morbus Ménière die durch wechselnde Drucke im äusseren Gehörgang (analog zur Tympanometrie) ausgelösten Interaktionen zwischen Trommelfellauslenkungen und vestibulären Reaktionen in der Elektronystagmographie und in der Posturographie. Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Bei schnellen und langsamen Druckwechseln konnten zwischen –600 und +400 daPa weder auf dem gesunden noch auf dem erkrankten Ohr im Elektronystagmogramm Nystagmen nachgewiesen werden. Die posturographische Aufzeichnung der vestibulospinalen Reaktionen auf einer Luzerner Messplatte erwies sich dagegen als sensibler. Die Längenzunahme der Schwankungslinie zeigte bei beiden durchgeführten Druckwechseln auf dem kranken Ohr signifikante Unterschiede gegenüber der Messung bei Reizung des gesunden Ohres. Diese Methode ist somit der klassischen Prüfung des Hennebertschen Fistelsymptoms überlegen. Das vestibulospinale System reagiert möglicherweise empfindlicher als das vestibulookuläre auf Druckschwankungen der Perilymphe. Darüber hinaus könnte der nachgewiesene Zusammenhang der druckausgelösten Trommelfellbewegungen mit cochleovestibulären Symptomen bei einigen Patienten mit M. Ménière den Erfolg einer Paukenröhrcheneinlage erklären, da hiermit aussendruckinduzierte Trommelfellbewegungen und damit verbundene Perilymphschwankungen von vornherein unterbunden werden. / Objectives: Interactions between middle ear pressure and vestibular disturbances have been discussed for many years. Less attention has been paid to the influence of ear drum movements caused by pressure changes in the external auditory meatus. Because of the hydraulic amplification in case of fixed ossicular joints the impact of these movements is bigger than the direct pressure on the internal ear windows. Material and Patients: We examined the interaction between ear drum movements and vestibular reactions caused in the external auditory meatus of 19 patients suffering from unilateral Ménière’s disease. Results and Conclusions: Both fast as well as slow pressure changes between –600 and +400 daPa were not able to induce nystagmus in the electronystagmogram of either the healthy or the damaged ear. Posturographic recordings of the vestibulospinal responses on the ‘Luzerner measuring platform’ were significantly more sensitive. The increase in length of the postural staggering line showed significant differences between the healthy and the damaged ear for fast and for slow pressure changes compared to calibration. In conclusion, the sensitivity of this examination is superior to the classical examination of Hennebert’s fistula symptom. The vestibulospinal system is more sensitive towards pressure changes of the perilymph than the vestibuloocular system. The proven correlation between ear drum movements and internal ear symptomatology could explain the success of the treatment of patients suffering from Ménière’s disease with tympanic grommets. Thus grommets prevent the pressure-induced ear drum movements and avoid perilymph movements induced by pressure changes. / Chez les patients souffrant de la maladie de Ménière, les variations de pression entraıˆnent des mouvements du tympan, influant ainsi sur les réactions vestibulaires. Objectifs: Si l’on s’est longtemps intéressé aux possibles interactions entre la pression de l’oreille moyenne et les troubles de l’équilibre, on a en revanche prêté moins d’attention à l’influence que peuvent exercer les mouvements du tympan dus aux variations de pression dans le conduit auditif externe. Or, lorsque les articulations ossiculaires sont bloquées, l’amplification hydraulique fait que ces mouvements ont un impact plus important que la pression directe exercée aux fenêtres de l’oreille interne. Méthodes et patients: Chez 19 malades souffrant d’un syndrome de Ménière unilatéral, nous avons étudié par ENG et posturographie la relation entre les réactions vestibulaires et les mouvements du tympan que déclenchent les variations de pression dans le conduit auditif externe. Résultats et conclusions: Qu’il s’agisse de variations de pression lentes ou rapides (entre –600 et +400 daPa), de l’oreille saine ou déficiente, l’ENG n’a révélé aucun nystagmus. En revanche, les enregistrements posturographiques des réactions vestibulo-spinales sur la plate-forme de mesure de Lucerne ont été plus sensibles. L’allongement de la courbe de variation a montré des différences significatives entre l’oreille saine et déficiente, que ce soit lors de variations de pression rapides ou lentes. En conclusion, la précision de ce type d’examen se révèle nettement supérieure à celle de l’examen classique du signe de la fistule d’Hennebert (signe d’Hennebert). Le système vestibulo-spinal réagit apparemment de manière plus sensible que le système vestibulo-oculaire aux variations de pression du périlymphe. De plus, la relation que l’on a établie entre les mouvements du tympan dus aux variations de pression et les symptômes vestibulo-cochléaires pourrait expliquer les succès de la pose de diabolos chez certains patients souffrant de la maladie de Ménière. Ces diabolos empêchent les mouvements du tympan liés au changement de pression, évitant ainsi les mouvements du périlymphe. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Der Morbus Parkinson bzw. das idiopathische Parkinson-Syndrom ist pathophysiologisch durch eine progressive Degeneration der dopaminergen Neurone in der Substantia nigra und im Locus coeruleus charakterisiert. Obwohl die genaue Ursache der Erkrankung bis heute unbekannt ist, wird eine multifaktorielle Genese bei polygenetischer Prädisposition angenommen. Des Weiteren liefert die sogenannte Braak-Hypothese eine mögliche Kausalkette. Diese Hypothese besagt, dass unbekannte Erreger die Fehlfaltung von physiologischem α-Synuclein im peripheren Nervensystem, insbesondere auch im enterischen Nervensystem, initiieren können, welche sich dann retrograd durch axonalen Transport über den Nervus vagus zu dem dorsalen motorischen Kern des Nervus vagus ausbreitet. Von dort werden zusätzliche Hirnregionen, einschließlich der Substantia nigra, beeinträchtigt. Es wird vermutet, dass diese neuronale α-Synuclein-Aggregation im Gehirn ein zentraler Bestandteil der Pathogenese des Morbus Parkinson darstellt. Als histopathologisches Korrelat des Morbus Parkinson können in der Substantia nigra sogenannte Lewy-Körperchen im Zytoplasma der Nervenzellen nachgewiesen werden, die aus intrazellulären Proteinablagerungen und hauptsächlich aus unlöslichem und aggregiertem α-Synuclein bestehen. α-Synuclein-Aggregate im Magen-Darm-Trakt wurden als potenzieller Biomarker für die Früherkennung eines Morbus Parkinson vorgeschlagen. Postuliert wurde hier, dass die α-Synuclein-Pathologie im Darm zeitlich bereits vor der Pathologie in der Substantia nigra nachweisbar ist. Studien, die diese Hypothese weiter untersuchten, führten jedoch zu divergierenden Ergebnissen. Die Zielsetzung der vorgelegten Studie war es, Ablagerungen des α-Synucleins und des phosphorylierten α-Synucleins im menschlichen Gastrointestinaltrakt mithilfe von Immunhistochemie zu untersuchen, um eine Aussage darüber treffen zu können, ob α-Synuclein als potenzieller prädiktiver Biomarker für die Erkrankung geeignet sein könnte. Verwendet wurden hierzu einerseits Antikörper gegen natives α-Synuclein und andererseits Antikörper gegen das an Serin 129 phosphorylierte α-Synuclein, welche die pathologische, aggregierte Form des Proteins besser darstellt. Es sollte festgestellt werden, ob sich die Prävalenz der (phosphorylierten) α-Synuclein-Ablagerungen im Darm von Parkinson-Patienten und Kontrollpatienten unterscheiden. Eine mangelnde Spezifität des Antikörpers gegen das phosphorylierte α-Synuclein wurde dabei durch die Implementierung eines Kontrollexperiments mit einer proteolytischen Vorbehandlung an Gewebeproben histopathologisch bestätigter Parkinson-Patienten ausgeschlossen. In dieser retrospektiven Studie wurde die α-Synuclein-Expression in post-mortem entnommenen Hirn-, Dünn- und Dickdarmproben von 25 neuropathologisch bestätigten Parkinson-Patienten und 20 alters- und geschlechtsspezifisch abgestimmten Kontrollpatienten untersucht. Die Immunoreaktivität wurde durch einen neuen Ansatz quantifiziert, der die detaillierte Bewertung von a-Synuclein-positiven morphologischen Strukturen des enterischen Nervensystems beinhaltet. Alle immungefärbten Schnitte wurden von zwei Untersuchern unabhängig evaluiert. Beide waren bezüglich der Gruppenzuordnung (Gewebeproben von Parkinson-Patienten oder von Kontrollpatienten) verblindet. Zu diesem Zweck wurden von jedem Präparat jeweils 10 zufällig ausgewählte, nicht selektive mikroskopische Bilder/HPF (High-power Fields) in einer 100-fachen Vergrößerung aufgenommen. Insgesamt wurden 1620 HPFs von jedem Untersucher hinsichtlich einer positiven Immunoreaktivität in den drei morphologischen Strukturen „Nervenfasern/Einzelfasern“, „Plexus“ und „Ganglienzellen“ beurteilt. Die Auswertung der Ergebnisse ergab, dass die Immunoreaktivität von α-Synuclein und phosphoryliertem α-Synuclein bei Parkinson-Patienten im Vergleich zu den Kontrollen in fast jeder der untersuchten morphologischen Strukturen signifikant reduziert war. Bis auf die Einzelfasern im Dickdarm bei der immunhistochemischen Färbung mit Antikörper gegen nativem α-Synuclein, sah man durchgehend signifikant weniger Immunoreaktivität in den verschiedenen morphologischen Strukturen im Darmgewebe der Parkinson-Patienten verglichen zu denen der Kontrollpatienten. Der immunhistochemische Nachweis von α-Synuclein und phosphoryliertem α-Synuclein scheint demzufolge ein häufiger und potenziell normaler Befund zu sein. Weder α-Synuclein noch phosphoryliertes α-Synuclein kann daher als molekularer Biomarker der Parkinson-Pathologie betrachtet werden. Die reduzierte intestinale Immunoreaktivität bei Parkinson-Patienten spiegelt eher die Parkinson-bedingte neuronale Degeneration wider. Das Resultat dieser Studie legt nahe, dass der Nachweis von α-Synuclein- und phosphoryliertem α-Synuclein in intestinalen Nervenfasern, dem intestinalen Plexus und intestinalen Ganglienzellen einem Normalbefund entspricht und nicht einer Morbus Parkinson-assoziierten Pathologie. Als bis heute größte Post-mortem-Studie, welche α-Synuclein und phosphoryliertes α-Synuclein in Gewebeproben des Gastrointestinaltraktes von histopathologisch bestätigten Parkinson-Patienten untersuchte, liefert die vorliegende Studie einen wichtigen Beitrag zur Erforschung von α-Synuclein im Gastrointestinaltrakt bei Parkinson-Patienten. Der Nachweis von α-Synuclein in gastrointestinalem Gewebe erscheint für die Diagnostik, insbesondere für die klinische Prädiktion einer Parkinson-Krankheit, ungeeignet.:1. Einführung 1.1. Morbus Parkinson 1.2. Ätiologie und Epidemiologie des idiopathischen Parkinson-Syndroms 1.3. Neuropathologie des idiopathischen Parkinson-Syndroms 1.4. α-Synuclein und phosphoryliertes α-Synuclein 2. Die Bedeutung von (phosphoryliertem) α-Synuclein als molekularer Biomarker bei Morbus Parkinson: aktuelle Studienlage 3. Ableitung der Rationale für die publizierte Studie 3.1. Grundlagen 3.2. Studienziele 3.2.1. Nachweis von α-Synuclein und phosphoryliertem α-Synuclein im Dünndarm und Dickdarm von Parkinson-Patienten und Kontrollpatienten 3.2.2. Vergleich von α-Synuclein und phosphoryliertem α-Synuclein im Dünndarm und Dickdarm von Parkinson-Patienten und Kontrollpatienten 4. Methodik 4.1. Patientenkollektiv 4.2. Gewebeverarbeitung 4.3. Immunhistochemie 4.3.1. α-Synuclein 4.3.2. phosphoryliertes α-Synuclein 4.4. Beurteilung der immunhistochemischen Färbung und Quantifizierung der morphologischen Strukturen 5. Publikationsmanuskript 6. Zusammenfassung der Arbeit 7. Literaturverzeichnis Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Lebenslauf Danksagung

Die vorliegende medizinische Dissertation beschäftigt sich mit der Evaluation nicht-invasiver Diagnostikverfahren zur Detektion einer Leberfibrose bei Patienten mit Morbus Wilson. Untersucht wurden die Transiente Elastographie (TE), die Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI)-Elastographie sowie verschiedene laborbasierte Fibrose-Indices bezüglich der Anwendbarkeit und ihres diagnostischen Nutzens. Der Morbus Wilson ist eine seltene hereditäre Kupferspeicherkrankheit, die über Kupferakkumulation im Leberparenchym zur Ausbildung einer Zirrhose führen kann. Die Kenntnis des Leberfibrosegrades ist unabdingbar für therapeutische Entscheidungen und prognostische Einschätzungen. Dafür sind regelmäßige Kontrollen der Leber im Krankheitsverlauf notwendig, wobei die Leberbiopsie den diagnostischen Goldstandard darstellt. Die Invasivität sowie das Komplikationspotential limitieren jedoch deren wiederholte Anwendbarkeit. TE sowie ARFI bieten hierzu eine moderne Alternative, deren Nutzen anhand großer Studien bei Patienten mit verschiedenen chronischen Lebererkrankungen bereits aufgezeigt werden konnte. Die Verfahren beurteilen die Parenchymsteifigkeit als Surrogatparameter der Leberfibrose, wobei mit steigendem Fibrosegrad die Gewebesteifigkeit zunimmt. Die Grenzwerte zur Definition des Fibrosegrades sowie die Anwendbarkeit beider Verfahren variieren in Abhängigkeit von der Grunderkrankung. Ziel dieser Studie war es, Grenzwerte und diagnostischen Nutzen der Elastographieverfahren bei M. Wilson zu definieren. Beide Verfahren können eine Leberbeteiligung des M. Wilson nachweisen und das Vorliegen einer Leberzirrhose detektieren. Die potentiell bessere diagnostische Treffsicherheit der TE wird durch Einschränkungen in der Anwendbarkeit limitiert.