Background: The efferent dorsal motor nucleus of the vagal nuclei complex may degenerate early in the course of Parkinson’s disease (PD), while efferent nucleus ambiguous, the principal source of parasympathetic vagal neurons innervating the heart, and afferent somatosensory nuclei remain intact.

Context: Beta-site alpha-amyloid protein cleaving enzyme1 (BACE1) plays a key role in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Additional to its moderate expression in the brain, high levels of BACE1 mRNA were found in the pancreas. Murine Bace1 has been immunohistochemicaly detected at the apical pole of acinar cells within the exocrine pancreas of mice and Bace1 activity was observed in pancreatic juice. In vitro experiments revealed enteropeptidase as a putative substrate for Bace1 suggesting a role in acute pancreatitis.

Der erste Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit resümiert den neurologischen Forschungsstand Ende des 19. Jahrhunderts zum Thema Migräne. Vergleichend dazu wird das Wirken des Leipziger Neurologen, Psychiaters und Wissenschaftspublizisten Paul Julius Möbius (1853-1907) zu diesem Krankheitsbild betrachtet. Folglich wird in der ersten Publikation seine 1894 erschienene Monographie „Die Migräne“ mit zeitgenössischen, heute teils als medizinhistorische Standardwerke geltenden, Werken europäischer Kollegen korreliert. Als Ergebnis wird formuliert, dass sich die Ansichten von Möbius und seiner Kollegen in vielen Aspekten gleichen. Möbius‘ Migräne-Konzept zeichnet sich demnach weniger durch Originäres aus, aber mit seiner, das Wissen der Zeit sammelnden Monografie legte er eines der Standardwerke der deutschsprachigen Neurologie um 1890 zur Migräne vor. Der zweite Schwerpunkt trägt Arbeiten Möbius\'' zum heutigen Gebiet der Neuroophthalmologie zusammen. Die Arbeit kommt angesichts des Forschungsstandes seiner Zeit zu der Schlussfolgerung, dass Möbius zu den Entitäten Periodischer Okulomotoriuslähmung, infantilem Kernschwund und Morbus Basedow Pionierarbeiten geleistet hat. Dies war bisher unbekannt. Ein Ziel dieser Arbeit ist es, laufende evaluierende Forschungen über die in verschiedene Gebiete einzuordnenden Leistungen des Arztes und Wissenschaftlers Paul Julius Möbius zu fundieren, dessen Leumund durch seine Schrift „Über den pathologischen Schwachsinn des Weibes“ als beschädigt gelten muss. Für die Gebiete der Neurologie und Neuroophthalmologie gilt es festzuhalten, dass er wesentliche fachwissenschaftliche Beiträge geleistet hat.

The intention of this analysis was to identify patients with treated Wilson disease (WD) and residual neurological symptoms in order to determine whether or not they were undergoing any treatment in addition to the common decoppering medication. Moreover, the effects of any symptomatic medication were analyzed. Two samples of WD patients were investigated either by a mailed questionnaire survey (n = 135) or by a retrospective analysis (n = 75). A considerable proportion of patients still suffered from neurological symptoms (n = 106, 50.5%), of whom a relatively small proportion was treated symptomatically (n = 33, 31.1%). The documented effects varied substantially, with anticholinergics and botulinum toxin (against dystonia) and primidone (against tremor) apparently being the most promising compounds. Further studies are required to analyze the symptomatic treatment of WD patients with residual neurological symptoms in more detail. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Bibliographische Beschreibung Fabian Pelkner Titel der Dissertationsschrift: Die Expression der Chemokinrezeptoren CXCR7 und CXCR4 in Astrozyten während der Entwicklung und unter pathologischen Bedingungen Universität Leipzig, Publikationspromotion 53 Seiten, 94 Literaturangaben, 1 Publikation Referat Das Chemokin SDF-1/CXCL12 und seine Rezeptoren CXCR4 und CXCR7 sind entscheidend an der normalen Hirnentwicklung, der Aufrechterhaltung der Hirnhomoöstase und an diversen Pathologien des zentralen Nervensystems (ZNS) beteiligt. In dieser Arbeit sollte das Expressionsmuster der beiden Chemokinrezeptoren CXCR4 und CXCR7 in Astrozyten während der Hirnentwicklung und in unterschiedlichen ZNS Erkrankungen analysiert und verglichen werden. Des Weiteren sollte untersucht werden, welche unter pathologischen Bedingungen freigesetzten Mediatoren bzw. assoziierten Prozesse an der Regulation der Rezeptorexpression beteiligt sind. Die Rezeptorexpression wurde mittels Immunhistochemie charakterisiert und verglichen. Astrozyten wurden durch Detektion des sauren Gliafaserproteins (GFAP) identifiziert. Die Analyse erfolgte an ZNS-Gewebeschnitten von Sprague-Dawley-Ratten unterschiedlicher Entwicklungsstadien, sowie von Tieren mit induziertem Hirninfarkt, induzierter Rückenmarksquetschung und experimenteller Autoimmun-Encephalomyelitis. Als humane Pathologien standen ZNS-Gewebeproben von Verstorbenen mit Morbus Alzheimer und ischämischem Hirninfarkt zu Verfügung. Der Einfluss pathologieassoziierter Faktoren auf die Regulation des astrozytären Rezeptorstatus wurde an kultivierten primären Astrozyten mittels Western Blot Analyse untersucht. Am Embryonaltag 18 (E18) zeigten sich CXCR7+/GFAP+-Zellen in der ventrikulären/subventrikulären Zone, während CXCR4 in GFAP+-Zellen nicht nachweisbar war. Im frühen postnatalen (P2) und im adulten Gehirn waren sowohl CXCR7+- als auch CXCR4+-Astrozyten vor allem auf die Membrana glialis limitans superficialis beschränkt. Alle untersuchten Hirnpathologien waren durch eine deutliche Zunahme der astrozytären Expression von CXCR7, nicht aber von CXCR4 charakterisiert. Als expressionsregulierende Faktoren konnten das anti inflammatorische Zytokin Interferon-β (IFN-β), das pro inflammatorische Zytokin Interferon-γ (IFN-γ) und Hypoxie identifiziert werden. Dabei nahm die Expression von CXCR7 in kultivierten Astrozyten nach Behandlung mit IFN γ sowie unter hypoxischen Bedingungen zu, nach Behandlung mit IFN-β jedoch ab. Die astrozytäre CXCR4 Expression blieb unter allen untersuchten experimentellen Bedingungen unbeeinflusst. Die erhaltenen Befunde unterstützen die zuvor aufgrund von in-vitro-Befunden formulierte Hypothese, wonach das SDF-1-Signal in Astrozyten ausschließlich über CXCR7 vermittelt wird. Weiterhin legen die Befunde die Vermutung nahe, dass die astrozytäre CXCR7 Expression eine zentrale Rolle bei der Astrogliose spielen könnte und damit auch modulierend auf den Verlauf verschiedener Hirnerkrankungen wirkt.

Die Psychoneuroimmunologie beschäftigt sich unter anderem mit der Frage, ob und unter welchen Bedingungen psychosozialer Stress krank macht. Humanstudien, die dieser Frage nachgehen, können dabei meist nur korrelative Zusammenhänge aufdecken. Um trotzdem Aussagen zu Mechanismen, Ursache-Wirkungsbeziehungen und klinische Relevanz treffen zu können, muss z.B. auf Befunde aus der Tierforschung oder aus in vitro-Studien zurückgegriffen werden. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, eine Methode zu finden, welche eine breitere Interpretationsgrundlage für korrelative Befunde aus Humanstudien liefert. Als besonders viel versprechend kann die Untersuchung von Patienten mit Morbus Addison angesehen werden. Patienten mit dieser Erkrankung können aufgrund zerstörter Nebennierenrinden kein Cortisol produzieren. Dieses Fehlen von Cortisol wird medikamentös ausgeglichen. Da bislang keine experimentellen Daten zu den aus der Substitutionstherapie resultierenden freien Cortisolkonzentrationen sowie den endokrinologischen Reaktionen auf Stress vorliegen, wurden in einem ersten Schritt diese beiden Fragestellungen bearbeitet. Anschließend wurde die Methode auf immunologische Fragestellungen angewandt. Die Ergebnisse der durchgeführten Studien zeigen zum einen, dass die medikamentöse Morbus Addison-Therapie in der momentanen Form nicht geeignet ist, den bei Gesunden zu beobachtenden zirkadianen Cortisolrhythmus optimal nachzustellen. Des weiteren bestätigte sich, dass psychosozialer Stress bei Patienten mit Morbus Addison lediglich eine Noradrenalinantwort auslöst, stress-induzierte Anstiege in Cortisol und Adrenalin jedoch ausbleiben. Eine Injektion von 0.03mg/kg Hydrocortison nach einem akuten Stresstest zeigte sich als geeignet, normale stressinduzierte Cortisolanstiege und Maximalwerte nachzustellen. In den untersuchten Immunparametern unterschieden sich gesunde Probanden und Patienten mit Morbus Addison vor Stressinduktion nicht. Stress-bedingte Veränderungen in peripheren Lymphozytenzahlen lassen sich dahingehend interpretieren, dass bei Patienten zwar akut eine Einwanderung von Lymphozyten aus dem Gewebe in das Blut stattfindet, aber Cortisol mitverantwortlich ist für die anschließende Redistribution. Bleibt eine Cortisolstressantwort aus, deutet dieser Befund auf ein erhöhtes Infektionsrisiko hin. Die Verläufe zur stimulierten Produktion des Entzündungsmediators Interleukin-6 stehen im Einklang mit der Hypothese, dass stress-induzierte Cortisolkonzentrationen vor einer überschießenden Entzündungsreaktion schützen. Des weiteren lässt sich bei gesunden Probanden das Absinken der NF-?B-Aktivität nach Stress durch Cortisolwerte direkt nach Stress, bei Morbus Addison-Patienten hingegen durch Veränderungen im Noradrenalin vorhersagen. Das vorliegende Dissertationsprojekt konnte zeigen, dass die Untersuchung von Patienten mit Morbus Addison ein Erfolg versprechender Ansatz ist, um die Gültigkeit von psychoneuroimmunologischen in vitro- und Tierbefunden im intakten menschlichen Organismus zu überprüfen. Die vorliegenden Daten deuten zudem auf eine erstaunliche Anpassungsfähigkeit des Immunsystems hin, was die Notwendigkeit deutlich macht, komplexe psychoneuroimmunologische Prozesse auch im Humanbereich unter Anwendung der Kriterien Hormonsubtraktion und -substitution zu untersuchen. Die Untersuchung von Morbus Addison-Patienten wird in zukünftigen Studien sicherlich entscheidende Hinweise zur klinischen Relevanz einer normalen endokrinen Stressantwort liefern können. / The field of psychoneuroimmunology is among other things dedicated to the question, whether and on what terms psychosocial stress results in disease. Human studies investigating this question often only reveal associations. Consequences regarding mechanisms, causes, and clinical relevance, are thus usually deduced from animal or in vitro studies. The aim of the present thesis was to find an approach, which provides a broader basis for interpretations of correlative findings from human studies. The investigation of patients with Addison´s disease was regarded as the most promising approach. Due to destroyed adrenal glands, these patients are not able to produce cortisol, which therefore has to be substituted. Since no experimental data regarding free cortisol levels resulting from substitution therapy as well as endocrine stress responses are available, in a first step these two question formulations were investigated. Subsequently, this approach was used to investigate two immunological question formulations. The present studies found patients with Addison´s disease to be over-treated. Psychosocial stress resulted in noradrenaline but not in cortisol or adrenaline responses. An injection of 0.03mg/kg hydrocortisone after stress was suitable to induce increases in cortisol levels and cortisol maximums comparable to healthy subjects. Healthy subjects and patients with Addison´s disease did not differ in any baseline immune measures. Stress-induced changes in lymphocyte numbers suggest cortisol being necessary for lymphocyte redistribution subsequent to stress-induced migration into peripheral blood. Without stress-induced cortisol increases, patients are at higher risk for infectious diseases. The trajectories of stimulated interleukin-6 production support the hypothesis of stress-induced cortisol levels protecting the organism against an over-reacting inflammatory immune reaction. Furthermore, in healthy subjects post-stress cortisol levels predicted stress-induced decreases in NF-´B activity, whereas in patients with Addison´s disease noradrenaline predicted such changes. The results of the present thesis supports the assumption of Addison´s disease being a promising approach to test the validity of psychoneuroimmunological in vitro and animal data in human whole organism. Additionally, the present data emphasize the astonishing adaptability of the immune system. This further emphasizes the necessity to investigate psychoneuroimmunological processes utilizing the criteria of hormone subtraction and hormone substitution also in human research. In future studies investigation of patients with Addison´s diseases will certainly provide crucial evidence regarding the clinical relevance of a normal endocrine stress response.

Hintergrund: Patienten mit chronischen entzündlichen Erkrankungen sind aufgrund ihrer Grundkrankheit, aber auch durch die häufig notwendige immunsuppressive Therapie gefährdet, an einer impfpräventablen Infektionskrankheit zu erkranken. In einer Stichprobe sollte der Impfstand bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) erhoben werden. Besondere Beachtung galt Vorbehalten der Patienten gegen die empfohlenen Schutzimpfungen. Methoden: Wir baten 203 Patienten mit CED (davon 57% Mb. Crohn, 63% weiblich; medianes Alter 36 Jahre), die im letzten Jahr keine Impfberatung erhalten hatten, einen Fragebogen mit 38 Fragen zu beantworten. Zudem wurden alle Impfnachweise erfasst und mit den aktuellen Empfehlungen der Ständigen Impfkommission abgeglichen. Die Befragung erfolgte vom 1.4. bis 30.9.2009. Ergebnisse: Nur 83% der Patienten hatten einen Impfausweis. Es fanden sich erhebliche Impfdefizite; so wurden in den letzten zehn Jahren nur 67% der Patienten gegen Tetanus und 21% gegen Pertussis geimpft, 28% nahmen die Impfung gegen die saisonale Grippe 2008 wahr und nur 9% wurden jemals gegen Pneumokokken geimpft. Im Subgruppenvergleich von Patienten mit TNF-Blockern (n=39) mit denjenigen Patienten, die noch nie eine immunsuppressive Dauertherapie erhielten (n=67), zeigten sich keine Unterschiede. 80% der Patienten wären bereit, alle offiziell empfohlenen Schutzimpfungen durchführen zu lassen. 22% aller Patienten gaben an, Schutzimpfungen zu vermeiden, weil sie Nebenwirkungen befürchteten, 15% weil das Immunsystem „nicht intakt“ ist und 9% befürchten eine Verschlimmerung der CED durch eine Impfung. Schlussfolgerungen: Der Impfstand in der untersuchten Stichprobe war unzureichend. Es fand sich insbesondere eine deutliche Diskrepanz zwischen der hohen Bereitschaft der Patienten, Schutzimpfungen durchführen zu lassen, und dem tatsächlichen Impfstand. Unsere Daten legen die Notwendigkeit einer erhöhten ärztlicher Wachsamkeit für Impflücken bei immunsuppressiv behandelten Patienten nahe. / Background: Patients with chronic inflammatory diseases are at increased risk for vaccine preventable infectious diseases. This is caused by the inflammatory state itself as well as often necessary immunosuppressive therapy. In a random sample, we investigated whether patients with inflammatory bowel disease (IBD) are sufficiently vaccinated. Special attention was spent to arguments for vaccine refusal. Methods: Between 1.4.2009 and 30.9.2009, we asked 203 consecutive IBD patients (thereof 57% Crohn’s disease, 63% female; median age 36 years), who got no vaccination advise within the last year to answer a questionnaire with 38 questions. As well, the vaccination cards were adjusted with the official recommendations. Results: Only 83% of patients had a vaccination card. We recognized substantial vaccination deficiencies. Within the past 10 years, only 67% of patients had tetanus and 21% had pertussis vaccination. Only 28% had an influenza vaccination in 2008 and only 9% were ever immunized against pneumococcus. A subgroup analysis of patients with TNF-blockers (n=39) with patients, who never had immunosuppressive therapy (n=67) revealed no difference. 80% of all patients are willing to adhere to all officially recommended vaccinations. 22% and 15% of patients stated that they avoid vaccinations as they afraid side effects or as they assess their immune system as not intact. Nine per cent feared a worsening of IBD after vaccination. Conclusions: In this random sample, the adherence to vaccination recommendations was low. We observed a marked difference between the willingness of IBD patients for immunizations and the realized vaccinations. Our data suggest that an increased medical awareness for vaccination deficiencies in immunosuppressed patients is mandatory.

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ZIEL Als Ursache für die sporadische Creutzfeldt-Jakob Krankheit wird eine spontane Konfigurationsänderung des Prionproteins diskutiert. Die Annahme der Beeinflussung fehlgefaltete Proteinketten, welche bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer Demenz oder Parkinson vorliegen, auf die Entwicklung einer zweiten Proteinfehlfaltung stellen eine mögliche Verbindung zwischen dem Auftreten neurodegenerativer Erkrankungen und Prionerkrankungen her. Das Ziel dieser retrospektiven Untersuchung ist es, die klinischen und diagnostischen Eigenschaften von sCJD-Patienten mit Morbus Parkinson oder Demenz in der Familienanamnese zu analysieren um die Diagnostik verbessern zu können. METHODEN Für die vorliegende Arbeit wurde ein Kollektiv aus 133 Patienten mit sicherer oder wahrscheinliche sCJD mit bekannter Ausprägung am Codon-129 rekrutiert. Bei den Geschwistern, den Eltern oder den Großeltern mütterlicher- oder väterlicherseits lag ein Parkinsonsyndrom oder eine dementielle Erkrankung vor. Gegenüber gestellt wurde diesem eine Kontrollgruppe nach Zuordnung nach Geschlecht, Alter (+/- 5 Jahre) sowie PRnP-Codon 129-Genotyp. Der Schwerpunkt der Arbeit liegt auf der klinischen Symptomatik, den Liquorparametern und den Ergebnissen aus bildgebenden Verfahren wie Elektroenzephalographie, zerebraler Computertomographie und Magnetresonanztomographie. ERGEBNISSE Erstes neurologisches Symptom waren zerebelläre Störungen (Ataxie), psychiatrische und visuelle Störungen, während eine dementielle Entwicklung erst im Verlauf hinzutrat. Beim Fortschreiten der Erkrankung wurden Pyramidenbahnzeichen häufiger und extrapyramidale Störungen deutlich seltener diagnostiziert. Insgesamt fiel vom klinischen Erscheinungsbild häufiger die Gruppe FA-Parkinson auf (beispielsweise häufiges Vorkommen von Antriebsstörungen), während FA-Demenz meist der Kontrollgruppe glich. Mit dem Nachweis von PSWC im EEG in 53 % bei FA-Demenz und 61 % bei FA-Parkinson übertrifft die Sensitivität der EEG-Untersuchung nicht die für die sCJD geltende von 64 % (Steinhoff et al. 2004). Mit einem Nachweis der Proteine 14-3-3 im Liquor in 96 % (FA-Demenz) und 100 % (FA-Parkinson) ergibt sich eine ebenso hohe Sensitivität wie für die sCJD bereits postuliert (94 %, Zerr et al. 2000a). Auch die Sensitivität der NSE ist bei den Patienten dieser Arbeit sehr hoch, während der Liquormarker S100b-Protein bei FA-Parkinson-Patienten deutlich seltener den cut-off-Wert erreicht. Ein CJD-typischer MRT-Befund (hyperintense Basalganglien oder kortikale Signalsteigerung) wurde nur in 52 % bei FA-Demenz und bei 49 % bei FA-Parkinson festgestellt. SCHLUSSFOLGERUNG Schließlich lässt sich festhalten, dass bei diesen Patienten nicht vorwiegend eine Demenz wegweisend zur Diagnose ist, sondern auf das Vorliegen zerebellärer oder psychiatrischer Symptome geachtet werden muss. In der Diagnostik kommt dem EEG mit einer hohen Sensitivität eine große Bedeutung zu, während die MRTUntersuchung weniger wegweisend ist. Bei Morbus Parkinson in der Familie unterstützt die Liquoruntersuchung die Diagnostik nicht so stark, während gerade pathologische Werte des Tau-Proteins und des Amyloid-ß 1-42 bei Patienten mit Demenz in der Familie auf eine sCJD hindeuten.

The diagnosis of Parkinson’s disease (PD) follows the UK Brain Bank Criteria, which demands bradykinesia and one additional symptom, i.e. rigidity, resting tremor or postural instability. The latter is not a useful sign for the early diagnosis of PD, because it does not appear before Hoehn and Yahr stage 3. Early symptoms of PD which precede the onset of motor symptoms are hyposmia, REM sleep behavioral disorder, constipation, and depression. In addition, an increasing number of patients whose PD is related to a genetic defect are being described. Thus, genetic testing may eventually develop into a tool to identify at-risk patients. The clinical diagnosis of PD can be supported by levodopa or apomorphine tests. Imaging studies such as cranial CT or MRI are helpful to distinguish idiopathic PD from atypical or secondary PD. SPECT and PET methods are valuable to distinguish PD tremor from essential tremor if this is clinically not possible. Using all of these methods, we may soon be able to make a premotor diagnosis of PD, which will raise the question whether early treatment is possible and ethically and clinically advisable. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.