Aim The incidence of inflammatory bowel disease (IBD) is increasing worldwide. The Saxon Pediatric IBD Registry was founded in 2000 to describe the epidemiology of pediatric IBD in Germany. The aim of this study was to determinate the completeness of this registry for children and adolescents younger than 15 years and to make this approach transparent. Results of this completeness update have broad implications for further scientific publications from the registry dataset. Method The capture–recapture method with two data sources was used to ascertain completeness. A second data source was collected in 2019 for the observation period 2008–2014 from all pediatricians, gastroenterologists, and internists working in practices in a predefined region in Saxony, Germany. Results A total of 23 patients with IBD were reported who fulfilled the inclusion criteria. One of them was not recorded in the registry. Therefore, the completeness of the registry was estimated at 95.7% (95% CI 90.2–100). Initial analysis of the Saxon Pediatric IBD Registry over the 15-year period 2000–2014 includes 532 patients, 312 (58.6%) male and 220 (41.4%) female. The distribution of single IBD diseases in the registry was as follows: Crohn’s disease 338 patients (63.5%), ulcerative colitis 176 patients (33.1%), and unclassified IBD 18 patients (3.4%). Evaluations by sex and by disease in age groups and by age at onset were tabulated. Conclusion This study demonstrates that the completeness level of the Saxon Pediatric IBD Registry is high (95.7%), and thus the epidemiological data of the registry are reliable.

Der Morbus Parkinson ist die häufigste Erkrankung der Basalganglien und wird durch einen Abbau der dopaminergen Neurone in der Substantia nigra des Mittelhirns verursacht. Um Wege zu finden, die Nebenwirkungen bisheriger Therapien dieser Erkrankung zu vermeiden, sollten neue Angriffspunkte für pharmakologische Interventionen gesucht werden. Prinzipiell ist dabei jeder Schritt einer Signaltransduktions-Kaskade zu prüfen. Dazu gehören präsynaptische Transmitterfreisetzung, G-Protein-gesteuerte Effektormechanismen oder Veränderungen prä- und postsynaptischer Potentiale, wie sie durch ein bestimmtes lokales Ionenkanalmuster festgelegt werden. Aufgrund ihrer enormen molekularen Vielfalt bei gleichzeitig weiter, aber spezifischer Verbreitung, stellen Kaliumkanäle interessante Angriffspunkte für neue therapeutische Strategien dar. Die vorliegende Arbeit untersucht die zelluläre und subzelluläre Verteilung aller Mitglieder der Kir2-Familie, einer Gruppe von Proteinen, die einwärts-gleichrichtende Kaliumkanäle bildet. Zu diesem Zweck wurden polyklonale, monospezifische, affinitätsgereinigte Antikörper gegen den wenig konservierten carboxyterminalen Anteil der Kir2.1-, Kir2.2-, Kir2.3- und Kir2.4-Proteine hergestellt. Alle Untereinheiten der Kir2-Familie wurden an den Somata und Dendriten der meisten striatalen Neurone nachgewiesen. Zwei dieser Kanäle zeigten jedoch ein inhomogenes Verteilungsmuster: Das "patch"-Kompartiment des Striatums wurde von der Expression des Kir2.3-Kanals ausgespart, und das Kir2.4-Protein wurde am stärksten auf den tonisch aktiven, cholinergen striatalen Interneuronen exprimiert. Diese beiden Strukturen stellen die Schlüsselstellen für die Kontrolle und Regulation der dopaminergen und cholinergen Transmission im Striatum dar, weswegen ihnen eine zentrale Rolle für die efferenten Projektionen der Basalganglien zukommt. Die nachgewiesene heterogene Lokalisation der Kir2.3- und Kir2.4-Untereinheit an diesen strategisch relevanten Strukturen macht diese Kanäle zu viel versprechenden Angriffspunkten für zukünftige Pharmakotherapien. / Parkinson’s disease is the most frequent movement disorder caused by loss of dopaminergic neurons in the midbrain. Intentions to avoid side effects of conventional therapy should aim to identify additional targets for potential pharmacological intervention. In principle, every step of a signal transduction cascade, such as presynaptic transmitter release, type and occupation of postsynaptic receptors, G protein-mediated effector mechanisms, and the alterations of pre- or postsynaptic potentials as determined by the local ion channel composition, have to be considered. Due to their diversity and their widespread but distinct localizations, potassium channels represent interesting candidates for new therapeutic strategies. As a first step, the present report aimed to study the cellular and subcellular distribution of the individual members of the Kir2 family in the striatum, a group of proteins forming inwardly rectifying potassium channels. For this purpose polyclonal, monospecific, affinity purified antibodies against the less conserved carboxyterminal sequences from the Kir2.1, Kir2.2, Kir2.3, and Kir2.4 proteins were prepared. All subunits of the Kir2 family were detected on somata and dendrites of most striatal neurons. However, the distribution of two of them was not homogeneous. Striatal patch areas were largely devoid of the Kir2.3 protein, and the Kir2.4 subunit was most prominently expressed on the tonically active, giant cholinergic interneurons of the striatum. These two structures are among the key players in regulating dopaminergic and cholinergic neurotransmission within the striatum, and therefore are of major importance for the output of the basal ganglia. The heterogeneous localization of the Kir2.3 and the Kir2.4 subunits with respect to these strategic structures pinpoints these channel proteins as promising targets for future pharmacological efforts.

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Aim: The aim of this thesis "Examination of vegetative system in hereditary neuropathy" is to consider the level of physical fitness, physical actvity level and quality of autonomic function in patients with hereditary neuropathy Charcot Marie Tooth and an assessment of interactions of these parameters, especially with regard to possible influence by the presence of autonomic neuropathy and with regard to neurological symptoms. Background: Although vegetative neuropathy was mentioned in the first publication about CMT, it is not widely discussed topic as part of it. Methods: Seventeen probands underwent spiroergometry, heart rate variability test, six minute walk test, rating by the CMT Neuropathy Score and Overall neuropathy disability scale and completing the IPAQ questionnaire. Results: We found symptoms of autonomic neuropathy in group of patients with CMT, especially high-frequency part of heart rate variability spectrum has a particularly significant decrease. Patients with autonomic neuropathy have shown a low fitness and functional capacity, tendency to obesity and hypertension. The observed correlation of autonomic neuropathy and neurological impairment was very weak. Conclusions: We find a neuropathy of the autonomic nervous system in patiens with hereditary motor and sensitive neuropathy...

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Die Ätiologie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen ist bis heute ungeklärt. Sie beinhaltet eine unkontrollierte Aktivierung von immunologischen Effektorzellen durch antigenpräsentierende Zellen, wie zum Beispiel dendritische Zellen und intestinale Epithelzellen, die Antigene der luminalen Flora fehlerkennen und/oder falsch verarbeiten und den daraus resultierenden Gewebsschädigungsmechanismen. Am Interleukin-2 defizienten Mausmodell der Colitis ulcerosa konnten wir zeigen, daß T-Zellen eine zentrale Rolle beim mukosalen Entzündungsprozeß bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und insbesondere bei Colitis ulcerosa spielen. So kann zum Beispiel im Tiermodell eine Colitis ulcerosa durch Injektion von T-Zellen aus kranken Tieren auf gesunde Kontrolltiere übertragen werden. T-Zellen gehören zu den wichtigsten Produzenten pro-inflammatorischer Zytokine. Das Ausbleiben der Darmentzündung bei keimfrei gehaltenen Interleukin-2 defizienten Mäusen stützt die Hypothese einer Fehlaktivierung von T-Zellen durch luminale Antigene. In weiterführenden Experimenten haben wir den Beweis erbracht, daß primäre mukosale Epithelzellen das Potential zur Antigenpräsentation besitzen. Ihre Funktion besteht jedoch offenbar in der aktiven, reversiblen Hemmung von CD4+ T-Zellantworten. Da sie in unmittelbarem Kontakt mit den luminalen Antigenen stehen, kommt ihnen zumindest im Kolon eine regulatorische, tolerogene Rolle zu. Eine Störung dieses Prozesses trägt möglicherweise zur Ausbildung und Aufrechterhaltung unkontrollierter Entzündung bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und insbesondere bei Colitis ulcerosa bei. Dendritische Zellen sind die am längsten bekannten und potentesten antigenpräsentierenden Zellen. Wir konnten zeigen, daß bei Patienten in Remission bereits ein Mangel an zirkulierenden unreifen, d.h. potentiell tolerogenen, dendritischen Zellen besteht, der bei akuten Schüben stark zunimmt. Dendritische Zellen von Patienten reagieren auf mikrobielle Modellstimuli im Gegensatz zu dendritischen Zellen von Gesunden mit der Ausbildung eines aktivierten Phänotyps und der Sekretion pro-inflammatorischer Zytokine. Unsere Daten lassen vermuten, daß ihre tolerogene Rolle gestört ist und sie möglicherweise aktiv zum Entzündungsgeschehen durch eine Fehlreaktion auf die kommensale Flora beitragen. Die klinische Relevanz der gestörten T-Zellaktivierung wird durch klinische Daten deutlich. Wir haben gezeigt, daß der T-Zellaktivierungshemmer Tacrolimus zur überbrückenden Therapie refraktärer chronisch entzündlicher Darmerkrankungen bis zum Wirkeintritt konventioneller Immunmodulatoren, wie zum Beispiel Azathioprin oder 6-Mercaptopurin, zur raschen Induktion einer Remission und auch bei Therapieversagen konventioneller Immunmodulatoren geeignet ist. Weiterhin demonstrierten wir seine Wirksamkeit bei refraktären extraintestinalen Komplikationen chronisch entzündlicher Darmerkrankungen, wie dem Pyoderma gangrenosum. / The etiology of inflammatory bowel disease is still unknown. Patients with inflammatory bowel disease have an inappropriate T-cell response to antigenic components of their indigenous gut flora and/or food stream. This breakdown in "oral tolerance" is poorly understood. However, this phenomenon likely relates to how antigen presenting cells, such as dendritic cells and epithelial cells, process and present antigen(s) to T-cells. Our data in the interleukin-2 knock out mouse model of ulcerative colitis underscores the central role of T-cells for the inflammatory process in inflammatory bowel disease and particularly ulcerative colitis. Adoptive transfer experiments showed that T-cells from diseases animals can transmit the ulcerative like disease onto healthy controls. T-cells are among the main producers of pro-inflammatory cytokines. The absence of the ulcerative colitis like disease in gnotobiotic interleukin-2 mice supports the hypothesis of an inappropriate T-cell response towards the indigenous flora. In additional studies we were able to show, that intestinal epithelial cells are capable to present antigen. However, their major role is apparently the reversible silencing of activated CD4+ T-cell responses. Their close proximity with luminal antigens suggest a regulatory, tolerogenic role at least in the colon. A disturbance of this process probably contributes to the occurrence and perpetuation of uncontrolled inflammation in inflammatory bowel disease and particularly UC. Dendritic cells are the longest known most potent antigen presenting cells. We have demonstrated that inflammatory bowel disease patients lack circulating, immature, and thereby potentially tolerogenic dendritic cells. Cultured dendritic cells from inflammatory bowel disease patients showed a more vigorous response to microbial surrogate stimuli compared with healthy controls. Our data suggest that the normally tolerogenic role of circulating dendritic cells is impaired in inflammatory bowel disease patients. It appears that they actively contribute to the inflammatory process by a false response to the indigenous flora. The clinical relevance of an uncontrolled T-cell activation is supported by our clinical data. We demonstrated that the T-cell activation inhibitor tacrolimus is suitable for the management of refractory inflammatory bowel disease. Low dose oral tacrolimus was also effective in refractory extraintestinal complications of inflammtory bowel disease such as pyoderma gangrenosum. The concepts and available data of current and evolving biologic therapies are extensively discussed.

Personen mit Morbus Parkinson (MP) erleben Herausforderungen beim Erinnern, Planen und Ausführen täglicher Abläufe, die über motorische Symptome hinausgehen. Störungen in der Verarbeitung von Alltagsereignissen könnten eine zentrale Rolle spielen, jedoch sind potentielle Defizite und neuronale Mechanismen unzureichend untersucht. In Studie 1 untersuchten wir das Segmentierungsverhalten während der Betrachtung von naturalistischen Filmen und dessen Beziehung zum Ereignisgedächtnis. Die Ergebnisse zeigten Abweichungen im Segmentierungsverhalten bei MP, wobei größere Abweichungen mit mehr Fehlern im Gedächtnisabruf der zeitlichen Ereignisabfolge einhergingen. Darüber hinaus weisen wenige Verhaltensstudien auf eine gestörte zeitliche Ereignisverarbeitung bei MP hin, aber zugrundeliegende Mechanismen wurden selten untersucht. Resultate zur Struktur und zum Abruf von Ereigniswissen im Langzeitgedächtnis sind uneindeutig. In Studie 2 analysierten wir daher Verhaltensleistungen und ereigniskorrelierte Potenziale (ERPs) als Reaktion auf zeitliche und inhaltliche Verletzungen in Ereignissequenzen. Personen mit MP zeigten höhere Fehlerraten und verlangsamte Reaktionszeiten in Antwort auf zeitliche Ereignisfehler im Vergleich zu Kontrollprobanden. Neurophysiologisch deutete ein vorzeitiger Latenzbeginn der „late posivitive component“ (LPC) in Reaktion auf die zeitlichen Ereignisfehler bei MP darauf hin, dass diese unerwartet waren und hohe neuronale Ressourcen zur Verarbeitung erforderten. Bei inhaltlichen Verletzungen zeigten Kontrollprobanden einen N400-Effekt, der auf eine semantische Mismatch-Reaktion zwischen dem fehlerhaften Ereignis und Ereignismodell hinwies. Dieser Effekt fehlte bei der MP-Gruppe, was auf Beeinträchtigungen beim Abruf strukturierter Ereignisrepräsentationen hindeutet. Kombiniert belegen die Ergebnisse eine beeinträchtigte Alltagsereignisverarbeitung bei MP mit möglichen Auswirkungen auf Verhaltensdefizite in alltäglichen Routinen. / Persons with Parkinson’s disease (PD) encounter challenges in remembering, planning, and executing daily routines. Beyond the typical motor symptoms, impairments in processing everyday events could play an essential role in this context. However, deficits and associated underlying neuronal mechanisms of event processing in PD have hardly been investigated. In Study 1, we examined the segmentation behavior during naturalistic movie viewing (i.e., event segmentation) and its relation to event memory in PD, as respective impairments can be expected due to dysfunctions in dopaminergic striatal-cortical networks. Results showed that persons with PD deviated from healthy controls' segmentation patterns and that the more the segmentation differed from the normative pattern, the more errors persons with PD made in recalling the temporal order of the perceived events. Further, some behavioral studies suggest impaired temporal event processing in PD, but underlying mechanisms are rarely examined. Findings on long-term event knowledge are so far inconclusive. Thus, in Study 2, we analyzed behavioral performance and event-related potentials (ERPs) in response to temporally and content-related violated event sequences. Persons with PD exhibited less accurate performance and slowed reaction times to temporal violations compared to controls. On the neurophysiological level, persons with PD expressed a premature latency onset of the late positive component (LPC) upon temporal violations compared to controls suggesting that temporal errors were highly unexpected, demanding high neuronal resources to process in PD. In response to content violations, controls expressed a N400 indicating a semantic mismatch reaction between the erroneous event and the event model, which was absent in the PD group, suggesting impaired retrieval and disorganized event representations. Combined findings highlight impaired event processing in PD, shedding light on behavioral deficits in daily routines.

Einleitung: Das Probiotikum E. coli Nissle 1917 (EcN) wird seit einigen Jahren erfolgreich in der Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen angewendet, der zugrunde liegende Wirkmechanismus ist jedoch nur unzureichend geklärt. T-Zellen spielen in der intestinalen Immunhomöostase und der Pathogenese von CED eine zentrale Rolle. Ziel: Den Einfluss von EcN auf humane T-Zellen weitergehend zu charakterisieren. Methoden: CD3-stimulierte periphere und Lamina propria T-Zellen wurden mit verschiedenen Konzentrationen eines E. coli Nissle 1917 konditionierten Mediums (EcN-CM) oder aber hitzeinaktivierten E. coli Nissle 1917 (hi-EcN) kultiviert. Die Expression von zellzyklus- und apoptoseassoziierten Regulationsproteinen sowie DNA-Gehalt, Zellzykluskinetik, Apoptoserate und Zellexpansion wurden durchflusszytometrisch und im Western Blot bestimmt. Die Sekretion von Cytokinen wurde mit dem Cytometric Bead Assay bestimmt. Ergebnisse: EcN-CM, nicht aber hitzeinaktivierte E. coli Nissle 1917 hemmt die Zellzyklusprogression und die Expansion von stimulierten, humanen peripheren T-Zellen. Ursächlich hierfür ist eine verminderte Expression der Cykline A, B1, D2 und E mit einer konsekutiv verminderten Phosphorylierung des Retinoblastomaproteins. Periphere T-Zellen sezernieren unter EcN-CM vermindert IL-2, IFN-gamma und TNF-alpha, während die Sekretion des antiinflammatorischen IL-10 durch EcN-CM heraufreguliert wird. Im Gegensatz zur potenten Beeinflussung des Zellzyklus, wurde die Apoptose von PBT durch E. coli Nissle 1917 nicht moduliert. Während periphere T-Zellen durch EcN-CM in ihrer Zellzyklusprogression und Expansion gehemmt wurden, zeigte sich kein derartiger Effekt auf ortständige Lamina propria T-Lymphozyten. Diskussion: Bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen kommt es zu einer Rekrutierung und Aktivierung von peripheren T-Zellen in die intestinale Mukosa. Durch die differenzielle Beeinflussung des Immunsystems, bei der aktivierte periphere T-Zellen inhibiert, die ortsständigen T-Zellen jedoch in ihrer Funktion nicht gestört werden, könnte E. coli Nissle 1917 dazu beitragen, die mukosale Entzündungsreaktion zu limitieren, während die intestinale Immunhomöostase gewahrt bleibt. Als wirksames Agens kommen kleine, hitzestabile bakterielle Produkte wie Lipopolysaccharide, bakterielle Lipoproteine, CPG-DNA, Lipoteichonsäuren und Peptidoglykane in Frage. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit liefern weitere Hinweise, dass Probiotika einen breiten Einfluss auf das humane Immunsystem haben und decken zugrundeliegende Mechanismen auf. / Introduction: Although probiotic Escherichia coli strain Nissle 1917 (EcN) has been proven to be efficacious for the treatment of inflammatory bowel diseases, the underlying mechanisms of action still remain elusive. T cells play a major role in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Aims: To analyze the effects of E. coli Nissle 1917 on cell cycling and apoptosis of peripheral blood and lamina propria T cells. Methods: Anti-CD3-stimulated peripheral or lamina propria T cells were treated with E. coli Nissle 1917-conditioned medium (EcN-CM) or heat-inactivated E. coli Nissle 1917. Expression of cell cycle or apoptosis related proteins was determined by immunoblotting, DNA content, cell cycle kinetics, cell expansion and apoptosis were measured by flow cytometry. Cytokine levels in culture supernatants were assessed by cytometrc bead array. Results: EcN-CM but not heat-inactivated EcN inhibits cell cycling and expansion of peripheral T cells. EcN-CM decreases expression of Cyclin A, B1, D2 and E and thus reduces phosphorylation of retinoblastomaprotein in CD3-stimulated peripheral T cells. Further, secretion of proinflammatory cytokines IL-2, IFN-gamma and TNF-alpha is reduced while antiinflammatory IL-10 is increased under treatment with EcN-CM. In contrast to peripheral T cells, expansion and cell cycle progression of lamina propria T cells was not affected by EcN-CM. Apoptosis of was not modulated by EcN-CM. Discussion: The differential reaction of circulating and tissue-bound T cells towards E. coli Nissle 1917 may explain the beneficial effect of EcN in intestinal inflammation. EcN may downregulate the expansion of newly recruited T cells into the mucosa and thus limit intestinal inflammation, while already activated tissue-bound T cells may eliminate deleterious antigens in order to maintain immunological homeostasis. Possible agents, for which immunomodulatory effects are known, include heat-stable bacterial products like lipopolysaccharids, bacterial lipoproteins or bacterial DNA-motifs.

Interleukin(IL)-22, ein Zytokin der IL-10-Interferon-Familie, beeinflusst die Funktion von Gewebezellen, wirkt jedoch nicht auf Immunzellen. In dieser Arbeit konnte ich zeigen, dass IL-22 in Keratinozyten nur eine begrenzte Anzahl von Genen in ihrer Expression reguliert, was eine Hemmung der terminalen Differenzierung und eine Steigerung der antimikrobiellen Abwehr und der zellulären Mobilität bewirkt. Diese IL-22-Effekte konnten in vivo aufgrund ihrer Induzierbarkeit durch eine IL-22-Behandlung in Mäusen bestätigt werden und fanden sich darüber hinaus in der läsionalen Haut von Patienten mit Psoriasis wieder. Eine pathogenetische Rolle von IL-22 bei Psoriasis wurde durch eine gefundene Erhöhung der IL-22-Spiegel im Blut dieser Patienten und eine Korrelation dieser mit dem Schweregrad der Erkrankung untermauert. Eine Untersuchung der Wirkung von IL-22 auf Hepatozyten zeigte, dass IL-22 in diesen Zellen die Produktion des LPS-Bindungsproteins (LBP) steigert, welches in hohen Konzentrationen bakterielle Bestandteile neutralisiert. In vivo zeigte sich, dass eine IL-22-Gabe in der Maus eine verstärkte Expression von LBP in der Leber und erhöhte sytemische LBP-Spiegel bewirkt. Diese Hepatozyten-spezifische IL-22-Wirkung spiegelte sich bei Patienten mit Morbus Crohn in erhöhten systemischen LBP-Spiegeln wieder. Bei der Psoriasis steht vor allem der regenerative Phänotyp der Keratinozyten, gekennzeichnet durch eine verminderte terminale Differenzierung und eine gesteigerte Mobilität, im Vordergrund und bildet die Ursache für die klinisch sichtbaren epidermalen Veränderungen. Demgegenüber könnte bei Morbus Crohn IL 22 durch die Induktion von hepatozytärem LBP zur Neutralisierung von durch die gestörte Darmbarriere ins Blut translozierte bakterielle LPS zur lokalen Begrenzung der Entzündung beitragen. Ausgehend von diesen Beobachtungen wäre eine IL-22-Neutralisierung bzw. IL-22-Applikation ein innovativer Therapieansatz für die Behandlung von Psoriasis und Morbus Crohn. / Interleukin(IL)-22, a cytokine belonging to the IL-10-Interferon-family, regulates the function of tissue cells, but not of immune cells. Here, I could show, that in keratinocytes IL-22 regulates the expression of a limited number of genes leading to an inhibition of the terminal differentiation and an increase of the antimicrobial defense and cellular mobility. These IL-22 effects were also confirmed in vivo as they could be induced in mice by IL-22-treatment and moreover, were also found to be present in the lesional skin of psoriasis patients. A pathogenetic role of IL-22 in psoriasis was substantiated by the finding that IL-22 level are elevated in the blood of these patients and correlated with the disease severity. By investigating the influence of IL-22 on hepatocytes, I found an increase of LPS-binding protein (LBP) production by IL-22, a protein which neutralizes bacterial components at high concentrations. In vivo, IL-22 treatment of mice led to a high hepatic LBP expression and elevated blood LBP level. This hepatocyte-specific IL-22 effect was reflected in patients with crohn´s disease in elevated systemic LBP level. In psoriasis, especially the regenerative phenotype of keratinocytes, characterized by the distorted terminal differentiation and enhanced mobility, is a key feature and the basis for the clinically visible epidermal alterations. In contrast, in crohn´s disease by inducing hepatic LBP production IL-22 likely contributes to the neutralisation of LPS translocated into the blood via the distorted intestinal barrier and thereby to a local limitation of inflammation. Based on these observations a neutralisation or application of IL-22 would be an innovative therapeutic approach for the treatment of psoriasis and crohn´s disease, respectively.