Cette thèse s'inscrit dans le cadre d'une collaboration entre le CRAN (UMR 7039) et le LCPME (UMR 7564) dont l'objectif est de développer des méthodes d'analyse de signaux spectroscopiques.<br /><br />Dans un premier temps est proposée une méthode déterministe qui permet d'estimer la ligne de base des spectres par le polynôme qui minimise une fonction-coût non quadratique (fonction de Huber ou parabole tronquée). En particulier, les versions asymétriques sont particulièrement bien adaptées pour les spectres dont les raies sont positives. Pour la minimisation, on utilise l'algorithme de minimisation semi-quadratique LEGEND.<br /><br />Dans un deuxième temps, on souhaite estimer le spectre de raies : l'approche bayésienne couplée aux techniques MCMC fournit un cadre d'étude très efficace. Une première approche formalise le problème en tant que déconvolution impulsionnelle myope non supervisée. En particulier, le signal impulsionnel est modélisé par un processus Bernoulli-gaussien à support positif ; un algorithme d'acceptation-rejet mixte permet la simulation de lois normales tronquées. Une alternative intéressante à cette approche est de considérer le problème comme une décomposition en motifs élémentaires. Un modèle original est alors introduit ; il a l'intérêt de conserver l'ordre du système fixe. Le problème de permutation d'indices est également étudié et un algorithme de ré-indexage est proposé.<br /><br />Les algorithmes sont validés sur des spectres simulés puis sur des spectres infrarouge et Raman réels.

Ce travail répond à un intérêt des concepteurs de systèmes multi-agents pour la validation de modèles de comportements collectifs, la modélisation des stratégies individuelles, la traduction informatique des interactions entre agents et les conditions d'émergence de solutions collectives. Les simulations multi-agents participatives sont des expériences construites pour explorer, modéliser et reproduire dans les systèmes multi-agents les capacités d'innovation mises en œuvre par les groupes sociaux pour résoudre collectivement des problèmes, et dans lesquelles des participants humains accèdent à la simulation comme des agents logiciels. Toutes les interactions prennent la forme d'interactions entre agents et sont enregistrées. Ces simulations permettent de valider des modèles de résolution collective de problèmes, de faire expliciter les stratégies des participants et de déterminer des conditions suffisantes pour qu'émergent des stratégies collectives. Les enregistrements ont permis de mettre au point une technique d'extraction automatique de motifs d'interaction et d'isoler trois propriétés nécessaires d'un langage qui décrirait ces interactions. Des simulations multi-agents ont par la suite vérifié que les comportements qui émergent lors des expériences peuvent se révéler plus efficaces que les comportements du modèle initial.

Le paysage dans l'oeuvre de Chateaubriand tient une place majeure. Il se manifeste dans une galerie de "tableaux de la nature" essentielle en ce qu'elle permet d'approcher au plus près la poétique de l'auteur. Pour mieux l'appréhender, nous emprunterons le concept de médiance, théorisé par Augustin Berque, pour penser le paysage dans une interaction entre le sujet percevant et l'espace naturel perçu. Le paysage de Chateaubriand est bien une véritable rencontre, vécue comme une expérience : il agit sur l'auteur autant que l'auteur agit sur lui en le retranscrivant littérairement. C'est dans l'espace de cette interaction qu'il paraît essentiel de percevoir la poétique du paysage à l'oeuvre et ce qu'elle nous apprend de l'écrivain Chateaubriand se pensant dans son "être au monde". Le rapport de proximité qu'entretient l'auteur avec les paysages nous conduit ainsi à les considérer comme des creusets de la création littéraire et l'objet de notre étude est de cerner la poétique qui préside à la construction des paysages afin de percevoir par leur biais la manière dont il conçoit le rôle des paysages dans son oeuvre mais aussi comment lui-même se décrit dans son rapport à l'espace perçu. Quatre grands rapports à l'espace naturel seront envisagés successivement, en ce qu'ils semblent caractéristiques de l'expérience du paysage de Chateaubriand : la confrontation à l'infini et la logique de l'expansion, le rapport dynamique à l'espace et les chemins de traverse, le paysage modelé et instrumentalisé et enfin le paysage dans ses effets (auto)textuels

Un liquide ruisselant d?un surplomb solide peut présenter une dynamique complexe, associée à des effets conjugués de surface libre et de gravité. Notre cadre d?étude utilise des liquides appropriés (mouillants et visqueux) sous alimentation continue. Pour de faibles débits, le liquide ruisselle en gouttes, alors qu?à débit supérieur, il se forme un motif de colonnes liquides. Ce motif décrit un cercle, si le surplomb est une coupelle circulaire. Dans cette " fontaine ", les colonnes ont des mouvements collectifs : dérive par paquets, oscillations, chaos spatio-temporel. Le chaos se traduit par l?apparition de défauts dans la structure spatio-temporelle du motif (nombre de colonnes non-constant), qui engendrent l?imprédictibilité. A débit élevé, le liquide adopte la forme d?une nappe tombante. Le cas du rideau liquide formé à partir d?un cylindre débordant a permis l?étude de sillages et de trous dans la nappe, ainsi que d?une instabilité propagative se structurant en damier.

Ce manuscrit porte conjointement sur la dynamique des filaments élastiques et visqueux. Leur dynamique est décrite par les équations de Kirchhoff qui sont très largement discutées dans le manuscrit. La description Lagrandienne des filaments visqueux a conduit au code numérique pour leur simulation : Discrete Viscous Rods . Il est validé par l'exemple des enroulements de filaments visqueux similaires à ce qu'on voit en faisant chuter du miel sur une tartine. Nous en étudions ensuite une variante : la machine à coudre fluide. Le filament s'écoule alors sur un tapis roulant dont la vitesse est contrôlée et forme une myriade de motifs complexes ressemblant à ceux d'une véritable machine à coudre. Nous en produisons un diagramme de phase numérique et les décrivons dans un formalisme cinématique unifié. La cinématique de leur contact avec le tapis est d'ailleurs à l'origine de leur formation. Le filament compose avec des fractions exactes de sa fréquence propre pour s'adapter à la vitesse prescrite par le tapis roulant. Les motifs sont une trace de cette adaptation. Ensuite, nous étudions un exemple élastique de dynamique filamentaire : le repliement d'un ressort à courbure constante initialement déposé à plat sur une surface, maintenu par une extrémité, l'autre étant libérée à t = 0. L'énergie élastique de flexion est convertie à mesure que le ressort décolle du support. Son enroulement est inertiel et est formé d'une zone de rayon deux fois supérieur à celui du ressort repos. L'enroulement a une forme autosimilaire, et avance à vitesse constante. On finit par l'étude de la dynamique du lasso dont la dynamique est étudiée avec un modèle minimal de chaîne et d'un noeud coulant.

The Aryl hydrocarbon receptor (AhR) is a ligand-activated transcription factor and member of the basic helix-loop-helix Per/ARNT/Sim (bHLH/PAS) family of chemosensors and developmental regulators. As a member of the PAS domain family of transcription factors responsive to exogenous signals, the AhR exerts influence on many processes relating to cellular fate. The activation of AhR is widely associated with toxic endpoints related to dioxin exposure. However, the AhR also activates endogenous gene programs related to development, cellular growth, and differentiation. The AhR is able to bind a variety of ligands, leading to a wide range of biological outcomes. Recent reports have shown that the AhR can mediate tumor suppressive effects. As a ligand-activated transcription factor, the AhR has the potential to actuate a variety of transcriptional programs that are dependent on the AhR ligand. Our central hypothesis is that AhR ligands can be identified that are capable of initiating tumor suppressive functions of the AhR. We utilized complementary cell-based and in silico virtual screening approaches to identify potential AhR ligands. We developed homology models of the AhR ligand-binding domain (LBD) for virtual ligand screening (VLS) of small molecule libraries. This led to the identification of new AhR ligands 5,7- dihydroxyflavanone!and 5-hydroxy-7-methoxyflavone. Additional small molecule libraries were screened in parallel that led to identification of flutamide as a putative AhR ligand. Flutamide is clinically approved for the treatment of prostate cancer due to its ability to antagonize androgen receptor mediated transcription. We investigated the biological effects of flutamide in AhR positive cancer cells that do not express the androgen receptor and found that flutamide inhibited the growth of HepG2 cells. Suppression of AhR expression reversed the anti-proliferative effects of flutamide. We tested 15 structural analogs of flutamide, including the flutamide metabolite 2-hydroxyflutamide for activation of AhR transcriptional activity. Flutamide is unique in its ability to activate the AhR, and suppresses hepatoma cell growth. These data suggests that flutamide-induced AhR transcriptional activity is required to initiate the tumor suppressive effects. We examined changes in cell cycle checkpoint proteins after flutamide treatment and discovered increased expression of cell cycle inhibitory proteins p27[superscript Kip1] and p15[superscript INK]. We also found that transforming Growth Factor β1 (TGFβ1), which regulates both p27[superscript Kip1] and p15[superscript INK], is upregulated by flutamide. We demonstrate that TGFβ1 is upregulated by flutamide in an AhR-dependent manner and is required for suppression of proliferation by flutamide. We identify specific and unique transcriptional signatures of the AhR upon activation by flutamide, that are distinct from the potent AhR agonist 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD). In summary, we characterize flutamide as an AhR ligand and demonstrate its AhR-dependent tumor suppressive effects in hepatoma cells. We provide the first direct evidence that AhR regulates TGFβ signaling in a ligand dependent manner. We demonstrate that the AhR-induced downstream transcriptional signature and subsequent biological effects are specific to the AhR ligand. Our studies have broad impact for characterizing the AhR as a new therapeutic target in hepatocellular carcinoma. / Graduation date: 2013 / Access restricted to the OSU Community at author's request from March 28, 2013 - March 28, 2015

Synthetic construction of protein molecules has been widely pursued over the last two decades. A primary goal behind de novo protein design has been to build minimal systems by capturing the essential features of protein structures. Such minimal models can be used to understand underlying principles governing folding, structure, and function of proteins molecules. Several approaches envisioning successful construction of synthetic proteins have been described over the years, some of them being admirably successful (DeGrado et al, 1999; Richardson et al> 1992; Baltzer, 1998). Specific patterning of polar and apolar residues in synthetic sequences has been widely used to achieve designed polypeptide structures like helix bundles (DeGrado et ah, 1999) and (3-sheets (Smith and Regan, 1997; Lacroix et a/., 1998), with reliance on hydrophobic driving forces for folding. Our laboratory has been pursuing a distinctly alternative approach, that employs stereochemically constrained amino acids to generate specific secondary structures which can then be assembled into composite structures by appropriately chosen linking segments. This approach, which involves linking prefabricated modules of secondary structures can be termed as a "Meccano set" approach to protein design (Balaram, 1992). The studies embodied in the present thesis describe attempts at construction of synthetic polypeptide motifs using the stereochemically directing influence of conformationally constrained amino acid residues, such as DPro or Aib (α-aminoisobutyric acid). This thesis is subdivided into 8 chapters, with Chapter 1 providing a perspective of the field of protein design. Subsequent chapters (2-8) describe studies directed towards the specific goal of construction of polypeptide motifs. Chapter 2 describes synthesis and conformational characterization of two octapeptides Boc-Leu-Val-Val-DPro-LAla-Leu-Val-Val-OMe (1) and Boc-Leu-Val-Val-DPro-DAla-Leu-Val-Val-OMe (2), designed to investigate the effect of specific β-turn stereochemistry on β-hairpin structures. 500 MHz NMR studies establish that both peptides 1 and 2 adopt predominantly β-hairpin conformations in chloroform and methanol solutions, with interstrand registry established by observation of long-range nuclear Overhauser effects (NOEs). Specific NOEs provide evidence for a type II' β-turn conformation for the DPro-LAla segment in 1, while the NMR data suggest that a type I' DPro-DAla β-turn conformation predominates in the peptide 2. The crystal structure of 1 reveals two independent molecules in the crystallographic asymmetric unit, both of which adopt β-hairpin conformations nucleated by a type II’ β-turn across DPro-LAla and stabilized by 3 cross strand hydrogen bonds. These designed β-hairpins with defined tight turns produce characteristic vibrational circular dichroism (VCD) patterns, demonstrating the utility of VCD as a probe for conformational analysis of β-hairpins. In Chapter 3, we present conformational analysis on designed β-hairpin sequences incorporating a 'Phe-Phe' residue pair at a non-hydrogen bonding position. Two octapeptides Boc-Leu-Phe-Val-DPro-Gly-Leu-Phe-Val-OMe and Boc-Leu-Phe-Val-DPro-Ala-Leu-Phe-Val-OMe were synthesized and conformationally characterized by 500 MHz NMR spectroscopy. Specific NOEs observed in solution provide conclusive evidence favoring specific orientation effects pertaining to the 'Phe-Phe' pair. The peptides exhibited anomalous electronic CD, which has been explained in terms of aromatic contributions by the side chain chromophores. Interestingly, the VCD patterns obtained for these peptides were almost identical to those obtained for other β-hairpins, described in Chapter 2. Chapter 4 describes the synthesis and conformational analysis of designed decapeptide sequences with centrally located DPro-Xxx β-trun segments. Two sequences Boc-Met-Leu»Phe-Val'DPro-Ala-Leu-Val-Val-Phe-OMe (1) and Boc-Met-Leu-Val-Val-^ro-Gly-Leu-Val-Val-Phe-OMe (2) were designed to study the effect of chain length elongation, of β-strands, on designed β-hairpin structures. 500 MHz NMR studies establish β-hairpin folds in both these sequences, with strand segments aligned even at the termini of the structures. Multi-stranded, antiparallel β-sheet structures can be generated by successive placement of β-hairpin sequences in a single polypeptide chain. The successful construction of three stranded β-sheet structures is described in Chapter 5 of this dissertation. A 14-residue peptide Boc-Leu-Phe-Val-DPro-Gly-Leu-Val-Leu-Ala-DPro-Gly-Phe-Val-Leu-OMe (LFV14) was designed such that it is composed of three strand segments linked by two DPro-Gly turn segments. The peptide showed excellent solubility in apolar media, permitting detailed conformational analysis by 500 MHz NMR spectroscopy in organic solvents. Observation of long-range, interstrand NOEs, diagnostic of multiple hairpin structures, provides conclusive evidence for a predominantly populated three stranded β-sheet structure in solution. Extension of this strategy has been described in which an 18-residue peptide, Arg-Gly-Thr-Ile-Lys-DPro-Gly-Val-Thr-Phe-Ala-DPro-Ala-Thr-Lys-Tyr-Gly-Arg, was designed with enhanced solutility in water to probe (β-sheet structure formation in aqueous and mixed aqueous-methanol systems. NMR data provided conclusive evidence in favor of the desired structure being significantly populated in methanol and methanol-water mixtures (50 %, v/v). In water, spectroscopic evidence suggests that the long-range order expected of a three-stranded structure is lost, possibly due to water invading the interstrand hydrogen bonds. Successful construction of a four-stranded antiparallel β-sheet structure has been demonstrated in Chapter 6. A 26-residue peptide Arg-Gly-Thr-Ile-Lys»DPro-Gly-Ile-Thr- Phe-Ala-DPro-Ala-Thr-Val-Leu-Phe-Ala-Val-DPro-Gly-Lys-Thr-Leu-Tyr-Arg was designed to have four strand segments linked by three DPro-Xxx turn segments. The peptide exhibited excellent NMR properties permitting structure determination by analysis of NOE data, which revealed that a four stranded β-sheet structure is indeed populated in methanol. Structural studies on this peptide in mixed methanol-water established that the four stranded β-sheet is appreciably populated at a composition of 50 % (v/v) methanol-water mixture, with the β-sheet structure still detectable even at a composition of 70 % water-30 % methanol. In a completely aqueous environment, the β-sheet structures is significantly disrupted, presumably due to solvent invasion. The nucleating β-turns, however, appear to have retained their structural integrity even in this competitive environment. Chapter 7 describes the insertion of L-Lactic acid (Lac), a hydroxy acid, into polypeptide helices stabilized by a-aminoisobutyricacid (Aib). This study was undertaken to investigate the effect of hydrogen bond deletion on peptide helices. Crystal structure determination of three oligopeptides containing Lac residues has been performed. Peptide 1, Boc-Val-Ala-Leu-Aib-Val-Lac-Leu-Aib-Val-Ala-Leu-OMe, and peptide 2, Boc-Val-Ala-Leu-Aib-Val-Lac-Leu-Aib-Val-Leu-OMe adopt completely helical conformations in the crystalline state, with the Lac(6) residue comfortably accommodated in the center of a helix. NMR studies of peptide 1 and its all amide analog 4, Boc-Val-Ala-Leu-Aib-Val-Ala-Leu-Aib-Val-Ala-Leu-OMe, provide firm evidence for a continuous helical segment in both the cases. In a 14-residue peptide 3, Boc-Val-Ala-Leu-Aib- Val- Ala-Leu- Val- Ala-Leu- Aib-Val-Lac-Leu-OMe, residues Val( 1 )-Leu( 10) adopt a helical conformation, which is terminated by formation of a Schellman motif, with Aib(ll) as the site of chiral reversal. The loss of the hydrogen bond at the C-terminus appears to facilitate the chiral reversal at Aib(l 1). In the final section of this thesis, Chapter 8, successful construction of a synthetic motif containing two distinct elements of secondary structure, a (β-hairpin and a helix, has been described. The design of a 17-residue peptide Boc-Val-Ala-Leu-Aib-Val-Ala-Leu-Gly-Gly-Leu-Phe-Val-DPro-Gly-Leu-Phe-Val-OMe, BH17, is based on a modular approach, in which previously characterized β-hairpin (Leu-Phe-Val-DPro-Gly-Leu-Phe-Val) and helix (Val-Ala-Leu-Aib-Val-Ala-Leu) modules are linked by a Gly-Gly linker. The positioning of the achiral Gly residue at position 8 facilitates termination of the potential helical segment (residues 1-7) by formation of a Schellman motif. Gly(9) is anticipated to be the sole conformationally flexible residue. NMR studies on BH17 indicated the presence of both the helix (residues 1-7) and the β-hairpin (residues 10-17) structures in the sequence, with four major conformational possibilities at the linking segment. Crystal structure determination of BH17 revealed that the two elements of structure are approximately arranged in an orthogonal fashion. The crystal structure validates the original premise that a modular assembly strategy may be viable for the construction of larger synthetic structures. Chapter 9 summarises the major results of this thesis. (For formulae, please refer "pdf" format)

La quantité de données aujourd'hui emmagasinées dans tous les domaines ainsi que leur diversité d'origines et de formats rendent impossibles l'analyse, le résumé ou l'extraction manuelle de connaissances. Pour répondre à ces besoins, diverses communautés se sont intéressées à la conception et au développement d'outils permettant d'extraire automatiquement de la connaissance de ces grandes bases. Désormais ces travaux visent à prendre en compte l'hétérogénéité de ces données, de leur format et de leur qualité. Notre travail s'inscrit dans cet axe de recherche et, plus précisément, dans le contexte de la découverte de schémas fréquents à partir de données regroupées sous la forme de séquences ordonnées. Ces schémas, appelés motifs séquentiels, n'étaient jusqu'alors extraits que sur des bases de données de séquences symboliques et parfaites, c'est-à-dire des bases ne contenant que des informations binaires ou pouvant être traitées comme telles et ne contenant aucun enregistrement incomplet. Nous avons donc proposé plusieurs améliorations des techniques d'extraction de séquences fréquentes afin de prendre en compte des données hétérogènes, incomplètes, incertaines ou mal connues de leur utilisateur, tout en minimisant les pertes éventuelles d'informations. Ainsi, le travail présenté dans cette thèse comporte la mise en oeuvre d'un cadre pour l'extraction de motifs séquentiels en présence de données numériques quantitatives, la définition de contraintes temporelles relâchées autorisant l'utilisateur à spécifier des contraintes temporelles approximatives et permettant un tri des résultats obtenus selon un indice de précision temporelle, enfin, le développement de deux approches pour l'extraction de motifs séquentiels sur des données symboliques incomplètes.

À partir des études récentes démontrant l’importance des élites catholiques dans la foulée des changements et de la modernisation de la société québécoise entre les années 1930 et 1970, nous tentons de mieux comprendre ces élites, leurs motifs et leur destin. Issues des jeunes générations de laïcs contestataires des années 1930 et 1940, nous montrons d’abord que les élites catholiques laïques ont été influencées par des courants philosophiques de renouveau chrétien et par leur formation dans l’Action catholique spécialisée. En contestant le cléricalisme et le conservatisme présents au Québec entre 1930 et 1960, elles ont développé une pensée réformiste se situant dans l’esprit du concile Vatican II et de la Révolution tranquille. Un trait caractérise ces élites: même en étant critiques envers l’Église catholique, elles sont tout de même demeurées loyales envers le catholicisme. Nous proposons de nous réapproprier la sociologie de Max Weber afin de mieux comprendre l’implication des élites catholiques laïques à la modernisation de la société québécoise et, par là, de saisir le type particulier de sécularisation qu’a connu le Québec des années 1950 à 1970. Pour ce faire, nous retenons les parcours de vie et le discours de trois représentants de ces élites: Guy Rocher, Jacques Grand’Maison et Claude Ryan. À partir de ces acteurs, nous délinéons trois « voies » distinctes empruntées par les élites catholiques laïques pour s’engager dans la société. Ces trois « voies » relatent certes des types d’engagement différents, mais elles renvoient aussi à un ancrage catholique commun. En considérant le point de vue de ces élites face aux transformations du paysage religieux au Québec, nous examinons enfin l’utilisation du concept de sécularisation par rapport à la laïcisation et la déconfessionnalisation ainsi que les enjeux actuels liés à la religion. / Based on recent studies acknowledging the importance of Catholic elites in the changes leading to the modernization of Quebec society between 1930 and 1970, this master thesis try to provide a better understanding of these elites, their motives and their destiny. Stemming from the young generations of lay protesters of the 1930’s and 1940’s, the lay Catholic elites were influenced by philosophical tendencies within the Christian renewal and their formation in the “Action catholique”. Questioning the clericalism and the social and political conservatism prevalent in Quebec between 1930 and 1960, they put forward a reformist thought tuned with the “spirit” of the Vatican II council and of the Quiet Revolution. One characteristic of these elite: even if they were critical of the Catholic Church, they retained a loyalty towards the Catholicism. I propose to “reappropriate” the sociology of Max Weber in order to better understand the involvement of lay Catholic elites to the modernization of Quebec society and, thus, grasp the particular kind of secularization that take place between 1950 and 1970 in Quebec. In order to do so, I study the life trajectories and discourses of three actors from these elites: Guy Rocher, Jacques Grand’Maison and Claude Ryan. With these actors in mind, I describe three distinct “ways” taken by the lay Catholic elites to get involved in their society. Those three “ways” certainly relate three different types of involvement, but they also refer to a common Catholic feeling of belonging. Considering the point of view of these elites together with the transformations of Quebec’s religious landscape, I can question the use of the concepts of secularization, laicization, and deconfessionalization and, thus, describe the way religious issues are dealt with.

Les capteurs multi- et hyper-spectraux génèrent un énorme flot de données. Un moyen de contourner cette difficulté est de pratiquer une acquisition compressée de l'objet multi- et hyper-spectral. Les données sont alors directement compressées et l'objet est reconstruit lorsqu'on en a besoin. L'étape suivante consiste à éviter cette reconstruction et à travailler directement avec les données compressées pour réaliser un traitement classique sur un objet de cette nature. Après avoir introduit une première approche qui utilise des outils riemanniens pour effectuer une détection de contours dans une image multispectrale, nous présentons les principes de l'acquisition compressée et différents algorithmes utilisés pour résoudre les problèmes qu'elle pose. Ensuite, nous consacrons un chapitre entier à l'étude détaillée de l'un d'entre eux, les algorithmes de type Bregman qui, par leur flexibilité et leur efficacité vont nous permettre de résoudre les minimisations rencontrées plus tard. On s'intéresse ensuite à la détection de signatures dans une image multispectrale et plus particulièrement à un algorithme original du Guo et Osher reposant sur une minimisation $L_1$. Cet algorithme est généralisé dans le cadre de l'acquisition compressée. Une seconde généralisation va permettre de réaliser de la détection de motifs dans une image multispectrale. Et enfin, nous introduirons de nouvelles matrices de mesures qui simplifie énormément les calculs tout en gardant de bonnes qualités de mesures.