A neutropenia induzida pela quimioterapia é o mais comum efeito adverso da quimioterapia sistêmica para o câncer e é frequentemente complicada por neutropenia febril (NF). O uso profilático de fatores de crescimento hematopoiéticos pode reduzir o risco, a severidade e a duração da NF. Na prática clínica atual, a decisão de administrar ao paciente profilaxia com fatores de crescimento é baseada principalmente no potencial mielotóxico dos esquemas de QT, mas riscos específicos dos regimes não são definidos. Em muitos estudos, a toxicidade da quimioterapia é analizada em termos de alta dosagem versus baixa dosagem, sem uma regra geral que considere os diferentes esquemas de QT em uma única escala. O objetivo desse estudo é validar uma classificação de toxicidade de um esquema de QT e avaliar sua utilidade em um modelo de predição de risco de neutropenia febril em pacientes com câncer hematológico no começo de um ciclo de quimioterapia. Foram avaliados prospectivamente duzentos e sessenta e oito pacientes e acompanhados durante 1053 ciclos de quimioterapia na Bélgica, entre 2001 e 2005. Informações relevantes foram coletadas no começo do primeiro ciclo e o número de dias de neutropenia febril foi contabilizado no acompanhamento dos pacientes [dicotomizada (sem neutropenia versus >= dia de NF)]. A relação entre o desfecho e as co-variáveis foi analisada usando a Equação de Estimativa Generalizada (GEE). Um regime de quimioterapia agressiva é o maior preditor de NF [razão de chances (OR) 5.2 (3.2-8.4)]. Os outros preditores independentes são: doença subjacente, o comprometimento de medula óssea, superfície corporal <= 2m², uma contagem pré-tratamento de monócitos <150µl e a interação entre o primeiro ciclo na mesma linha de tratamento e uma dosagem de hemoglobina pré-tratamento. Usando as estimativas dos coeficientes de regressão, uma regra de predição clínica de NF foi desenvolvida com essas características: sensibilidade 78.6%, especificidade 62.3%, valor preditivo positivo de 42.7%% e um valor preditivo negativo de 89.1%. Estudos posteriores são necessários para validar esse escore bem como investigar novos potenciais fatores com o intuito de melhor prever a NF. / Chemotherapy-induced neutropenia is the most common adverse effect of chemotherapy and is often complicated by febrile neutropenia (FN). As prophylactic use of colonystimulating factors (CSF) can reduce the risk, severity, and duration of FN, it is of great importance to identify as soon as possible after or even before the start of chemotherapy, the patients who will develop FN. In the current clinical practice, the decision to give to the patient a colony-stimulating factor (CSF) prophylaxis is mainly based on the myelosuppressive potential of the chemotherapy regimen. The objective of this study is to validate a classification of aggressiveness of a chemotherapy regimen and to evaluate its usefulness in a risk prediction model of FN in patients with hematological cancer at the beginning of a chemotherapy cycle. Two hundred and sixty-six patients were prospectively enrolled and followed during 1053 cycles. Relevant patient informations were collected at the beginning of the first cycle and the number of days of FN were counted in the follow-up [dichotomized (no FN versus>= 1 day of FN)]. Aggressive chemotherapy regimen is the major predictor of FN [odds ratio 5.2 (3.2 - 8.4)]. The other independent predictors are the underlying disease, an involvement of bone marrow, body surface<= 2m², a baseline monocyte count <150/µl and the interaction between the first cycle in the same treatment line and a baseline hemoglobin dosage. A rule of prediction of FN was computed with these characteristics: sensitivity 78.6%, specificity 62.3%, positive predictive value 42.7% and negative predictive value 89.1%. Further studies are needed to validate this score.

A neutropenia induzida pela quimioterapia é o mais comum efeito adverso da quimioterapia sistêmica para o câncer e é frequentemente complicada por neutropenia febril (NF). O uso profilático de fatores de crescimento hematopoiéticos pode reduzir o risco, a severidade e a duração da NF. Na prática clínica atual, a decisão de administrar ao paciente profilaxia com fatores de crescimento é baseada principalmente no potencial mielotóxico dos esquemas de QT, mas riscos específicos dos regimes não são definidos. Em muitos estudos, a toxicidade da quimioterapia é analizada em termos de alta dosagem versus baixa dosagem, sem uma regra geral que considere os diferentes esquemas de QT em uma única escala. O objetivo desse estudo é validar uma classificação de toxicidade de um esquema de QT e avaliar sua utilidade em um modelo de predição de risco de neutropenia febril em pacientes com câncer hematológico no começo de um ciclo de quimioterapia. Foram avaliados prospectivamente duzentos e sessenta e oito pacientes e acompanhados durante 1053 ciclos de quimioterapia na Bélgica, entre 2001 e 2005. Informações relevantes foram coletadas no começo do primeiro ciclo e o número de dias de neutropenia febril foi contabilizado no acompanhamento dos pacientes [dicotomizada (sem neutropenia versus >= dia de NF)]. A relação entre o desfecho e as co-variáveis foi analisada usando a Equação de Estimativa Generalizada (GEE). Um regime de quimioterapia agressiva é o maior preditor de NF [razão de chances (OR) 5.2 (3.2-8.4)]. Os outros preditores independentes são: doença subjacente, o comprometimento de medula óssea, superfície corporal <= 2m², uma contagem pré-tratamento de monócitos <150µl e a interação entre o primeiro ciclo na mesma linha de tratamento e uma dosagem de hemoglobina pré-tratamento. Usando as estimativas dos coeficientes de regressão, uma regra de predição clínica de NF foi desenvolvida com essas características: sensibilidade 78.6%, especificidade 62.3%, valor preditivo positivo de 42.7%% e um valor preditivo negativo de 89.1%. Estudos posteriores são necessários para validar esse escore bem como investigar novos potenciais fatores com o intuito de melhor prever a NF. / Chemotherapy-induced neutropenia is the most common adverse effect of chemotherapy and is often complicated by febrile neutropenia (FN). As prophylactic use of colonystimulating factors (CSF) can reduce the risk, severity, and duration of FN, it is of great importance to identify as soon as possible after or even before the start of chemotherapy, the patients who will develop FN. In the current clinical practice, the decision to give to the patient a colony-stimulating factor (CSF) prophylaxis is mainly based on the myelosuppressive potential of the chemotherapy regimen. The objective of this study is to validate a classification of aggressiveness of a chemotherapy regimen and to evaluate its usefulness in a risk prediction model of FN in patients with hematological cancer at the beginning of a chemotherapy cycle. Two hundred and sixty-six patients were prospectively enrolled and followed during 1053 cycles. Relevant patient informations were collected at the beginning of the first cycle and the number of days of FN were counted in the follow-up [dichotomized (no FN versus>= 1 day of FN)]. Aggressive chemotherapy regimen is the major predictor of FN [odds ratio 5.2 (3.2 - 8.4)]. The other independent predictors are the underlying disease, an involvement of bone marrow, body surface<= 2m², a baseline monocyte count <150/µl and the interaction between the first cycle in the same treatment line and a baseline hemoglobin dosage. A rule of prediction of FN was computed with these characteristics: sensitivity 78.6%, specificity 62.3%, positive predictive value 42.7% and negative predictive value 89.1%. Further studies are needed to validate this score.

A neutropenia induzida pela quimioterapia é o mais comum efeito adverso da quimioterapia sistêmica para o câncer e é frequentemente complicada por neutropenia febril (NF). O uso profilático de fatores de crescimento hematopoiéticos pode reduzir o risco, a severidade e a duração da NF. Na prática clínica atual, a decisão de administrar ao paciente profilaxia com fatores de crescimento é baseada principalmente no potencial mielotóxico dos esquemas de QT, mas riscos específicos dos regimes não são definidos. Em muitos estudos, a toxicidade da quimioterapia é analizada em termos de alta dosagem versus baixa dosagem, sem uma regra geral que considere os diferentes esquemas de QT em uma única escala. O objetivo desse estudo é validar uma classificação de toxicidade de um esquema de QT e avaliar sua utilidade em um modelo de predição de risco de neutropenia febril em pacientes com câncer hematológico no começo de um ciclo de quimioterapia. Foram avaliados prospectivamente duzentos e sessenta e oito pacientes e acompanhados durante 1053 ciclos de quimioterapia na Bélgica, entre 2001 e 2005. Informações relevantes foram coletadas no começo do primeiro ciclo e o número de dias de neutropenia febril foi contabilizado no acompanhamento dos pacientes [dicotomizada (sem neutropenia versus >= dia de NF)]. A relação entre o desfecho e as co-variáveis foi analisada usando a Equação de Estimativa Generalizada (GEE). Um regime de quimioterapia agressiva é o maior preditor de NF [razão de chances (OR) 5.2 (3.2-8.4)]. Os outros preditores independentes são: doença subjacente, o comprometimento de medula óssea, superfície corporal <= 2m², uma contagem pré-tratamento de monócitos <150µl e a interação entre o primeiro ciclo na mesma linha de tratamento e uma dosagem de hemoglobina pré-tratamento. Usando as estimativas dos coeficientes de regressão, uma regra de predição clínica de NF foi desenvolvida com essas características: sensibilidade 78.6%, especificidade 62.3%, valor preditivo positivo de 42.7%% e um valor preditivo negativo de 89.1%. Estudos posteriores são necessários para validar esse escore bem como investigar novos potenciais fatores com o intuito de melhor prever a NF. / Chemotherapy-induced neutropenia is the most common adverse effect of chemotherapy and is often complicated by febrile neutropenia (FN). As prophylactic use of colonystimulating factors (CSF) can reduce the risk, severity, and duration of FN, it is of great importance to identify as soon as possible after or even before the start of chemotherapy, the patients who will develop FN. In the current clinical practice, the decision to give to the patient a colony-stimulating factor (CSF) prophylaxis is mainly based on the myelosuppressive potential of the chemotherapy regimen. The objective of this study is to validate a classification of aggressiveness of a chemotherapy regimen and to evaluate its usefulness in a risk prediction model of FN in patients with hematological cancer at the beginning of a chemotherapy cycle. Two hundred and sixty-six patients were prospectively enrolled and followed during 1053 cycles. Relevant patient informations were collected at the beginning of the first cycle and the number of days of FN were counted in the follow-up [dichotomized (no FN versus>= 1 day of FN)]. Aggressive chemotherapy regimen is the major predictor of FN [odds ratio 5.2 (3.2 - 8.4)]. The other independent predictors are the underlying disease, an involvement of bone marrow, body surface<= 2m², a baseline monocyte count <150/µl and the interaction between the first cycle in the same treatment line and a baseline hemoglobin dosage. A rule of prediction of FN was computed with these characteristics: sensitivity 78.6%, specificity 62.3%, positive predictive value 42.7% and negative predictive value 89.1%. Further studies are needed to validate this score.

Une des stratégies pour limiter les neutropénies induites par la chimiothérapie est l’utilisation de granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF). Nous avons développé, par une approche de population, un nouveau modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique capable de décrire la cinétique des neutrophiles des patients traités au carboplatine, qu’ils aient ou non reçu du G-CSF. Les simulations réalisées à partir de ce modèle ont montré que le G-CSF n’était pas bénéfique chez tous les patients et que la formulation à action longue semblerait plus efficace que les autres formulations. Nous avons également établi des règles de décision permettant d’une part de prédire le risque de neutropénie sévère, et d’autre part d’identifier précocement les patients pour lesquels le G-CSF peut avoir un effet bénéfique. / Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) is often used in cancer patients receiving cytotoxic drugs to prevent or reduce high grade neutropenia. We developed a new population pharmacokinetic/pharmacodynamic model to describe neutrophil time-course in carboplatin-treated patients, whether or not they received G-CSF. Model simulations showed that G-CSF was not as beneficial as expected in some patients and that the onceper- cycle formulation was more efficient than other formulations. Model-based decision rules were also built to anticipate prolonged high grade neutropenia and early identify patients for whom G-CSF was beneficial.

Made available in DSpace on 2014-07-29T16:11:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 mariana mota.pdf: 5250493 bytes, checksum: f500835835d88733c77f12bd10fa8a80 (MD5) Previous issue date: 2010-03-03 / In search of new antineoplasic agents natural products have played an important role, given that about 40% of available medicines in current treatments have been developed from natural sources, 25% approximately of plants. Synadenium umbellatum belongs to Euphorbiaceae family and is popularly known as "cola-nota", "avelós," "milagrosa", "cancerola", and the latex is empirically used in Brazil for the treatment of cancer. Preliminary studies have shown that the crude extract of the leaves of S. umbellatum has significant antitumor and antiangiogenic activity in vivo. In this study, we investigated the cytotoxicity and the mechanisms of apoptosis induction of S. umbellatum in Ehrlich ascitic tumor (EAT) cells, and the myelotoxic potential of this plant. The cytotoxicity studies were carried out by trypan blue exclusion and reduction of tetrazolium (MTT) tests. The mechanisms of apoptosis induction were investigated by light and fluorescence microscopy, immunocytochemistry and flow cytometry. Investigation of the myelotoxic potential was performed by clonogenic assay of colony forming units of granulocyte-macrophage (CFU-GM). The data were analyzed by analysis of variance (ANOVA) and a posteriori Tukey test (myelotoxicity) and by t test for all other assays. The means were considered statistically significant when P < 0.05. S. umbellatum was cytotoxic to EAT cells and the morphological analysis of these cells indicated that the plant extract treatment induced cell death by apoptosis. Apoptosis was also observed by increase on reactive oxygen species generation and in the concentration of intracellular Ca2+, alterations in mitochondrial membrane potential, phosphatydylserine externalization and activation of caspases 3, 8, and 9. S. umbellatum presented myelotoxicity to normal bone marrow cells in a concentrationdependent fashion. However, this toxicity was 8-fold lower than to tumor cells. The presented data showed that S. umbellatum had cytotoxic activity to EAT cells and induced these cells to apoptosis. / Na busca de novos agentes antineoplásicos os produtos de origem natural têm desempenhado um papel de destaque, uma vez que cerca de 40% dos medicamentos disponíveis na terapêutica atual foram desenvolvidos de fontes naturais, sendo 25%, aproximadamente, de plantas. Synadenium umbellatum pertence à família Euphorbiaceae e é conhecido popularmente como cola-nota , avelós , milagrosa , cancerola , sendo o látex empiricamente utilizado no Brasil para o tratamento do câncer. Estudos preliminares demonstraram que o extrato bruto das folhas de S. umbellatum possui importante atividade antitumoral e antiangiogênica in vivo. Neste trabalho foram investigados a citotoxicidade e os mecanismos de indução de apoptose de S. umbellatum sobre células do Tumor Ascítico de Ehrlich (TAE), bem como o potencial mielotóxico da planta. Os estudos de citotoxicidade foram realizados por meio dos ensaios de exclusão do azul de tripano e redução do tetrazolium (MTT). Os mecanismos de indução de apoptose celular foram investigados por microscopia de luz e de fluorescência, imunocitoquímica e citometria de fluxo e a investigação do potencial mielotóxico foi feita por ensaio clonogênico de unidades formadoras de colônias de granulócitos e macrófagos (CFU-GM). Os dados foram analisados por Análise de Variância (ANOVA) e teste a posteriori de Tukey (mielotoxicidade) e teste de t para os demais ensaios. As médias foram consideradas estatisticamente significativas quando P < 0,05. S. umbellatum foi citotóxico para as células do TAE e a análise morfológica destas células indicou que o tratamento com o extrato da planta induziu morte celular por apoptose. A apoptose foi constatada também pelo aumento na geração de espécies de oxigênio reativas e da concentração de Ca2+ intracelular, pela alteração no potencial de membrana mitocondrial, pela externalização da fosfatidilserina e pela ativação das caspases 3, 8 e 9. Os dados obtidos permitiram concluir que S. umbellatum apresentou mielotoxicidade para células normais de medula óssea de forma concentraçãodependente. Porém, essa toxicidade foi 8 vezes menor que para as células tumorais. A partir da análise dos resultados foi possível concluir que S. umbellatum apresenta atividade citotóxica e indutora de apoptose em células de TAE.