Hintergrund Kardiale Magnetresonanztomographie (CMR) kann für den Nachweis und die Bestimmung von Late Gadolinium Enhancement (LGE), mikrovaskulärer Obstruktion (MO) und intramyokardialer Einblutung (IMH) genutzt werden. Die Studie hat zum Ziel, den prognostischen Nutzen dieser drei MRT-Parameter bei der Entwicklung linksventrikulären Remodelings nach Myokardinfarkt (MI) zu evaluieren. Methoden Das Studienkollektiv umfasste 55 Patienten (Alter: 56±11 Jahre; Geschlecht: 53 m/2 w), welche nach dem Erstereignis eines Myokardinfarkts durch primäre Koronarintervention therapiert wurden. CMR mit Late Gadolinium Enhancement (LGE), First Pass Perfusion (FPP) und T2 gewichteter (T2w) Turbospinecho-Sequenz wurde 72 Stunden und ein Jahr nach MI durchgeführt. Linksventrikuläres Remodeling wird dabei als Anstieg des enddiastolischen Volumens um ≥ 20% und/oder einem Abfall der Ejektionsfraktion um > 10% definiert. Ergebnisse Late Gadolinium Enhancement ist eine effektive Methode, um die Infarktgröße zu bestimmen. Dabei zeigten 77,70 % der Patienten mit linksventrikulärem Remodeling eine Infarktgröße die 20 % der linksventrikulären Masse überschritt. Als ein Teilaspekt der vorliegenden Studie wurden die Patienten in drei Gruppen anhand der Ergebnisse ihrer Koronarintervention unterteilt (RIVA: n= 26; RCA: n= 20; RCX: n = 8). In der Jahresuntersuchung wiesen Patienten mit Vorderwandinfarkt eine niedrigere Ejektionsfraktion, einen signifikanten Anstieg des enddiastolischen Volumens und eine größere Infarktgröße als Probanden mit anderen Infarktlokalisationen auf. Ungefähr die Hälfte aller Remodelingpatienten erlitt einen Verschluss der RIVA. Mikrovaskuläre Obstruktion kann sowohl in der LGE Sequenz, als auch in der First Pass Perfusion nachgewiesen werden. In dieser Studie zeigt sich, dass die Größe der MO in der LGE Sequenz 80 % kleiner als in der FPP ausfiel. Dennoch besitzt die Anwesenheit der MO in der LGE Sequenz den größeren prognostischen Wert, da hier vor allem die ausgeprägten Areale der mikrovaskulären Obstruktion zur Darstellung kommen und Patienten mit diesen gefährdeter sind, ventrikuläres Remodeling zu entwickeln. Patienten mit MO (= MO (+)) (FPP: n= 42; LGE: n=27) besaßen eine kleinere Ejektionsfraktion (20 %), ein größeres enddiastolisches Volumen (24 %) und größere Infarktareale (170 %) in der Jahreskontrolle als Patienten ohne MO (= MO (-)) Intramyokardiale Einblutung wurde bei 29 Patienten (= IMH (+)) beobachtet, welche eine niedrige Ejektionsfraktion (17 %), ein höheres enddiastolisches Volumen (19 %) und eine größere Infarktgröße (180 %) als Patienten ohne IMH (= IMH (-)) nach einem Jahr aufwiesen. IMH fand sich in 72,15% der Patienten mit linksventrikulärem Remodeling. Zusammenfassung Late Gadolinium Enhancement, mikrovaskuläre Obstruktion und intramyokardiale Einblutung können zur Vorhersage linksventrikulären Remodelings bei Patienten nach Myokardinfarkt verwendet werden. In der vorliegenden Studie waren der Nachweis von MO in der LGE Sequenz und die Anwesenheit von IMH in der T2-Bildgebung die aussagekräftigsten prognostischen Faktoren. / Background Cardiovascular magnetic resonance (CMR) can be used to detect and messure late gadolinium enhancement (LGE), microvascular obstruction (MO) and intramyocardial hemorrhage (IMH). This study aimed to evaluate the prognostic value of these three CMR parameters on the development of left ventricular remodeling after myocardial infarction (MI). Methods Fifty-five patients (age: 56±11 years; gender: 53 m/2 f) with a first myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention were studied. CMR including late gadolinium enhancement (LGE), first pass perfusion (FPP) and T2 weighted (T2w) turbospinecho sequence was performed 72 h and 1 year after MI. Left ventricular remodeling was defined as an increase of the end-diastolic volume of ≥ 20% and/or a decrease of the ejection fraction of > 10%. Results Late gadolinium enhancement is an effective method to measure the infarct size. 77,70 % of the patients with left ventricular remodeling showed a infarct size larger than 20 % of the left ventricular mass. As one part of the study the patients were categorized into groups based on the results of the primary percutaneous coronary intervention (LAD: n= 26; RCA: n= 20; LCX: n = 8). After one year patients with anterior myocardial infarction had a lower ejection fraction, a significant increase of end-diastolic volume and a larger infarct size compared to the other infarct types. Nearly 50 % of the patients with remodeling had an occlusion of the RIVA. Microvascular obstruction is detectable in late gadolinium enhancement sequence and first pass perfusion. This study proved that the size of MO was 80 % smaller in LGE compared to FPP. Although the prognostic value of MO in LGE for the prediction of left ventricular remodeling seemed higher. This is caused by the fact, that LGE only shows severe microvascular obstruction, which is a greater risk to develop left ventricular remodeling. Patients with MO (= MO (+) (FPP: n= 42; LGE: n=27) presented lower ejection fraction (20 %), higher end-diastolic volume (24 %) and larger infarct size (170 %) compared to patients without IMH (= IMH (-)) on the follow-up CMR. Intramyocardial hemorrhage was observed in 29 patients (= IMH (+)), who showed lower ejection fraction (17%), higher end-diastolic volume (19 %) and larger infarct size (180 %) compared to patients without IMH (= IMH (-)) after one year. IMH was found in 72,15 % of patients with left ventricular remodeling. Conclusions Late gadolinium enhancement, microvascular obstruction and intramyocardial hemorrhage can be used to predict left ventricular remodeling in patients with myocardial infarction. In this study the presence of MO in the LGE sequence or the presence of IMH in a T2 imaging are the strongest predictors.

Die Körpertemperatur kann als Marker für den gesundheitlichen Zustand eines Organismus genutzt werden. Auch beim akuten Myokardinfarkt spielt die Körpertemperatur eine Rolle. Die Aussagekraft von Temperaturdaten hängt dabei von der gewählten Körperstelle und thermodynamischen Aspekten ab. Die rektale Standardmessung ist nicht in der Lage, schnelle Veränderungen der Körpertemperatur zu erfassen, was insbesondere in akuten Krankheitsphasen wichtig sein kann. Dagegen kann die in dem vorliegenden Myokardinfarkt- Langzeitversuch genutzte Messung der Augenoberflächentemperatur (OST) mit einer flexiblen Wärmebildkamera auch schnelle Veränderungen der Körpertemperatur mit hoher Sensitivität erfassen. In dem murinen MI-Modell wurde ein signifikanter Abfall der OST der MI-Tiere bereits eine Stunde nach Operation beobachtet. Im Vergleich zeigten Sham-Tiere im Anschluss an die Operation einen konstanten Temperaturverlauf. Zwischen den rOSTd-Werten 6 h nach der Operation und an Tag 21 sowie Tag 56 erhobenen echokardiographischen Parametern bestanden deutliche Korrelationen. OST-Verlaufsmessungen im Anschluss an einen MI-Eingriff erlauben somit Aussagen über das Outcome der Versuchsmäuse. Zusammenfassend stellt die hier vorgestellte Wärmebildkamera mit aufgesetzter Makrolinse ein hilfreiches Werkzeug für Tierversuche dar. Das flexible Setup eignet sich nicht nur für OST-Messungen, sondern kann auch für exakte thermische Untersuchungen von Versuchstieren und andere qualitative und quantitative Zwecke genutzt werden. Die durch den vorgestellten Ansatz erzielte Stressreduktion bei Temperaturmessungen folgt den etablierten Regeln der 3 R’s für Tierexperimente und erhöht so die wissenschaftliche Qualität von Versuchsergebnissen. / The body temperature can be used as a marker for the state of health of an organism. Also in acute myocardial infarction the body temperature plays a role. The meaningfulness of temperature data depends on the selected body part and thermodynamic aspects. The standard rectal is not able to detect rapid changes in body temperature, which can be particularly important in acute phases of illness. On the contrary, the measurement ocular surface temperature (OST) used in the present long-term myocardial infarction test can also detect rapid changes in body temperature with high sensitivity using a flexible thermal imaging camera. In the murine MI-model, a significant decrease in the OST of MI-animals was observed one hour after surgery. In comparison, sham animals showed a constant temperature after the operation. There were clear correlations between the rOSTd values 6 h after the operation and the echocardiographic parameters collected on day 21 and day 56. OST series measurements after MI-surgery allow statements about the outcome of the experimental mice. As a summary, the presented thermal imaging camera with attached macro lens is a helpful tool for animal experiments. The flexible setup is not only suitable for measuring OST, but can also be used for precise thermal investigation of experiment animals as well as further qualitative and quantitative measurements. The reduction in stress in temperature measurements achieve by the presented approach follows the established rules of the 3 R's for animal experiments and therefore enhances the scientific quality of test results.

Zusammenfassung der Arbeit Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med. Zusammenhang zwischen dem sozioökonomischem Status und der Entwicklung akuter ST – Strecken – Elevations – Myokardinfarkte eingereicht von Susanne Seide, geb. Gärtner, 02.12.1979 in München angefertigt am Institut für Herz- und Kreislaufforschung des Klinikum Links der Weser Bremen Klinik für Kardiologie und Angiologie Senator Wessling Strasse 1 28277 Bremen Betreuer: Prof. Dr. med. Rainer Hambrecht eingereicht im Februar 2015 An der Entwicklung der koronaren Herzkrankheit und dem damit verbundenen Auftreten akuter ST – Strecken – Elevations – Myokardinfarkte sind neben klassischen Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Rauchen, Diabetes mellitus, Übergewicht und Fettstoffwechselstörungen andere Faktoren, wie Alter, Geschlecht, Bewegungsmangel und der psychosoziale Status beteiligt. Frühere Untersuchungen haben darüber hinaus gezeigt, dass die Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen in einem Zusammenhang mit dem sozioökonomischen Hintergrundes steht. Inwieweit die Zugehörigkeit zu einer bestimmten sozialen Schicht Einfluss auf die Infarktrate der Bremer Bevölkerung hat, und ob es Unterschiede im Risikoprofil, in der Behandlung und Prognose von Patienten aus unterschiedlichen sozialen Milieus gibt, sollte mit dieser Arbeit untersucht werden. Hierzu wurden Daten von 2062 Patienten aus dem STEMI Register des Herzzentrums Bremen ausgewertet. Die Patienten aus dem Stadtgebiet Bremen wurden anhand der Postleitzahl ihrer Heimatadresse einer von vier Gruppen zugeordnet. Hiernach wurde für sie ein hoher sozioökonomischer Status (G1), ein intermediär hoher sozioökonomischer Status (G2), ein intermediär niedrig sozioökonomischer Status (G3) oder ein niedriger sozioökonomischer Status (G4) ermittelt. Der sozioökonomische Status der jeweiligen Gruppe wurde mit Hilfe des so genannten „Bremer Benachteiligungsindexes“, einem Maß für die soziale Stellung eines Stadtteiles, und anhand von Einkommensstatistiken der Bremer Stadtteile bestimmt. Die vier Gruppen wurden hinsichtlich ihrer Infarktinzidenzen verglichen. Innerhalb der Patientengruppen wurden Baselinecharakteristika (Alter zum Infarktzeitpunkt, Geschlecht, Vorerkrankungen, kardiovaskuläre Risikofaktoren), Surrogat – Parameter der Krankheitsausprägung (Mehrgefäßerkrankung, hämodynamische Stabilität, linksventrikuläre Ejektionsfraktion nach Myokardinfarkt), und der Therapie (PTCA, ACVB – Operation, Door – to – balloon Zeiten und Medikamentengabe) sowie Prognosedaten (30 Tage – Mortalität, 5 Jahres – Überleben) erhoben und die Gruppen anhand dieser Ergebnisse miteinander verglichen. Die wesentlichen Ergebnisse lassen sich wie folgt zusammenfassen: ➢ Die alters- und geschlechtsadjustierte Inzidenz akuter transmuraler Myokardinfarkte war in den sozial benachteiligten Bremer Stadtteilen signifikant höher als in Stadtbezirken mit geringerer Benachteiligung (G1: 47 ± 5 STEMIs pro 100.000 Einwohner pro Jahr versus G4: 66 ± 5 STEMIs pro 100.000 Einwohner pro Jahr; p < 0,01). ➢ Insbesondere junge Menschen waren von diesem sozialen Abwärtsgradienten betroffen (18 – 49 Jahre RR G4 2,01 versus 65 – 79 Jahre RR G4: 1,39). ➢ Herzinfarktpatienten aus sozial benachteiligten Stadtteilen waren zum Infarktzeitpunkt signifikant jünger (G1: 67±13 Jahre versus G4: 63±13 Jahre; p = 0,026), häufiger Raucher (G1: 35,9% versus G4: 51,2%; p < 0,01) und übergewichtig (G1:.15,3% BMI > 30 kg/qm versus G4: 26,1% BMI > 30 kg/qm; p < 0,01). ➢ Bezüglich der Infarktschwere und der Therapie zeigten sich keine wesentlichen Unterschiede zwischen den Gruppen (Mehrgefäßerkrankung G1: 62,4% versus G4: 57,0%; p = 0,27; Killip – Stadium III/IV G1: 12,5% versus G4: 13,0%; p = 0,84; LVEF nach Myokardinfarkt < 30% G1: 6,0% versus G4: 7,6%; p = 0,4; primäre PTCA G1: 89,8% versus G4: 89,8%; p = 0,92; ACVB - Operation G1: 11,6% versus G4: 12,6%; p = 0,13; Door – to – balloon Zeit G1: 54±38 min. versus G4 52±41 min.; p = 0,74; ASS G1: 94,4% versus G4: 94,7%; p = 0,64; ADP – Antagonist G1: 90,0% versus G4: 93,8%;p = 0,23; Betablocker G1 82,8% versus G4 83,9%; p = 0,25; Statin G1: 85,8% versus G4: 86,4%; p = 0,97; ACE – Hemmer oder AT1 – Rezeptorantagonisten G1: 77,4% versus G4: 79,3%; p = 0,90). ➢ Die alters– und geschlechtsadjustierte inhospitale Mortalität war in allen Gruppen vergleichbar hoch (G1: 4,8% versus G4: 3,9%; p = 0,3), für Patienten aus den sozioökonomisch am stärksten benachteiligten Stadtgebieten zeigte sich aber ein starker Trend hin zu einem geringeren 5 Jahres – Überleben (G4 versus G1: HR 1,55, 95% KI 0,98-2,5, p = 0,067). Die Ergebnisse dieser Studie demonstrieren, dass das relative Risiko für einen ST – Strecken – Elevations – Myokardinfarkt mit abnehmendem sozioökonomischem Status der Bevölkerung steigt, und dass das kardiovaskuläre Risikoprofil von Patienten aus sozioökonomisch benachteiligten Stadtteilen ausgeprägter ist. Trotz gleicher Initialtherapie aller STEMI Patienten, unabhängig von der sozialen Herkunft, haben diejenigen aus sozioökonomisch benachteiligten Wohnbezirken eine deutlich schlechtere Prognose. Daher besteht unseres Erachtens vor allem in den sozioökonomisch benachteiligten Stadtteilen nicht nur in Bremen ein erhöhter Handlungsbedarf hinsichtlich konsequenter primär– und sekundärpräventiver Maßnahmen.

Hjärt- och kärlsjukdomar är en av de vanligaste dödsorsakerna i Sverige. Många som drabbas av en myokardinfarkt (MI), det villsäga hjärtinfarkt, löper stor risk att drabbas av en sekundär MI. Därför är livsstilsförändringar så som fysisk aktivitet en viktig faktor för att minimera denna risk. En viktig del av den preventiva efterbehandlingen är fysisk träning som har visat positiva resultat på hjärt- och kärlsjukdomar. Syftet med detta arbete är att studera vilka bakomliggande orsaker som gör att individer som genomgått en MI är eller inte är fysiskt aktiva. Denna litteraturöversikt baseras på nio kvalitativa artiklar och två kvantitativa artiklar. Granskningen resulterade i fem teman: rädsla och oro för att insjukna på nytt, fysiska symtom som hinder, MI som vändpunkt, erfarenhet av cardiac rehabilitation (CR) och vikten av information och undervisning. Resultatet visade att det fanns en stor rädsla för att insjukna på nytt på grund av kroppsliga symtom som bröstsmärta, andfåddhet och trötthet. Patienterna var osäkra på hur mycket de kunde anstränga sig vid fysisk aktivitet, vilket bidrog till att detta begränsandes. Flera upplevde MI som en vändpunkt. De ohälsosamma levnadsvanorna uppmärksammades och individerna började omprioritera sina liv med livsstilsförändringar som följd. Majoriteten av de som deltagit i CR upplevde detta som en viktig del av rehabiliteringen. Deltagarna ansåg att närvaron av vårdpersonal bidrog till en ökad trygghet, vilket resulterade i att de vågade utföra fler ansträngande aktiviteter. Individerna upplevde informationen om CR, fysisk aktivitet och livsstilsförändringar som bristfällig. Det framkom att de önskade mer individuellt anpassad information. Resultatet av denna uppsats kan vara till hjälp vid vård och efterbehandling av patienter som genomgått en MI. Sjuksköterskan kan genom att vara medveten om patienters upplevelser av fysisk aktivitet informera och undervisa dem om sjukdomen och hur de på bästa sätt kan bibehålla sin hälsa.

Die idiopathische dilatative Kardiomyopathie ist eine eher seltene Herzerkrankung (Inzidenz 8/100.000 Einwohner pro Jahr), jedoch eine der häufigsten Ursache für die Entstehung einer Herzinsuffizienz bei jüngeren Patienten und geht immer mit Veränderungen sowohl des humoralen als auch des zellulären Immunsystems einher. Die der vorliegenden Arbeit zugrunde liegende ETiCS-Studie untersucht besonders die Rolle von 1-adrenergen Autoantikörpern bei der Ausbildung und Entwicklung einer Herzinsuffizienz sowie deren Einfluss auf den Verlauf der kardialen Pumpfunktion nach einem ersten akuten Myokardinfarkt (FAMI) oder einer ersten Episode einer akuten Myokarditis (AMitis). Nach Studieneinschluss wurden diese beiden klar definierten Patientenkollektive über einen Zeitraum von 12 Monaten beobachtet. Im Fokus der vorliegenden Arbeit stand der Verlauf der mittels MRT erhobenen kardialen Funktionsdaten (LVEF, EDV, ESV, SV, HI und LV-Masse, Baseline und 12 Monats-Follow Up) und ihr Zusammenhang mit Biomarkern der Herzschädigung (CK/CK-MB) sowie der Ausbildung/dem Verlauf von 1-Autoantikörpern. FAMI-Patienten wiesen innerhalb eines Jahres grundsätzlich eine Verbesserung der kardialen Pumpfunktion auf; Patienten mit erstem Hinterwandinfarkt zeigten im Vergleich zu Vorderwandinfarkt-Patienten bei generell besseren Ausgangswerten auch im Verlauf deutlich geringere Funktions- und Volumenänderungen. Patienten mit kleineren Myokardinfarkten (CK Werte <1000 U/l) zeigten, unabhängig von der Lokalisation, eine bessere Erholung der LV-Funktion, als Patienten mit größeren Herzinfarkten (CK Werte >1000 U/l). Bei den im Rahmen dieser Arbeit analysierten Infarktpatienten konnte allerdings kein wesentlicher Einfluss einer Ausbildung oder Gegenwart von herzspezifischen Autoantikörpern auf die Entwicklung der kardialen Pumpfunktion nachgewiesen werden. AMitis-Patienten wiesen innerhalb eines Jahres ebenso grundsätzlich eine Verbesserung der kardialen Pumpfunktion auf; In dieser Patienten-Kohorte scheint die mittel- und langfristige Entwicklung der kardialen Funktionsparameter jedoch stark von der Ausbildung 1-adrenerger Autoantikörper beeinflusst zu sein: Antikörper-negative AMitis-Patienten zeigten zu jedem Beobachtungszeitpunkt deutlich bessere kardiale Funktionsparameter als Antikörper-positiv getestete AMitis-Patienten. Dies bestätigt die initiale Hypothese der ETiCS-Studie und muss durch die abschließende Analyse aller ETiCS-Studienpatienten (erwartet 2019) noch bestätigt werden. Den Nachweis von 1-adrenergen Autoantikörpern in die Routine-Labordiagnostik einzuführen, erscheint aufgrund der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zumindest bei Myokarditispatienten sinnvoll. Bei einem Herzinfarkt sprechen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit jedoch nicht für einen Mehrwert eines routinemäßigen 1-Autoantikörper-Screenings. / Idiopathic dilated cardiomyopathy is a relatively rare heart disease (with an incidence of 8/100.000 inhabitants per year), but is one of the most often causes of heart failure in younger adults and is known to be associated with changes in both the humoral and the cellular immune system. The here presented ETiCS-study addressed the role of 1-adrenoceptor autoantibodies in the development of heart failure and their influence on the course of cardiac function and remodeling after a first acute myocardial infarction (FAMI) or a first event of an acute myocarditis (AMitis). After inclusion into the study, these two well defined patient-cohorts were regularly followed for 12 months. The focus of the present doctoral thesis was to analyze the cardiac MRI functional data (LVEF, EDV, ESV, SV, CI and LV-mass, determined at baseline and after 12 months) and to relate them to biomarkers of cardiac damage (CK / CK-MB) and to the development/presence of 1-adrenoceptor autoantibodies. FAMI-patients within one year of follow-up showed a general improvement in cardiac pump function; however, patients with posterior myocardial infarction in general had a better cardiac performance at baseline and developed less functional and volume changes compared to patients with an anterior myocardial infarction. Patients with smaller myocardial infarctions (CK levels <1000 U/l) had a better recovery of LV function, regardless of the location, than patients with a larger myocardial infarction (CK levels >1000 U/l). In this study-cohort the development or presence of heart-directed autoantibodies (as 1-adrenergic autoantibodies) did not significantly influence the development (recovery or progression of heart failure) of cardiac functional parameters and performance. AMitis-patients within one year of follow-up equally showed a general improvement in cardiac pump function; however, in this cohort the development of cardiac functional parameters appeared to be dependent on the development/presence of 1-adrenoceptor autoantibodies: Antibody-negative AMitis-patients had significantly better functional LV-parameters than antibody-positive AMitis-patients at each follow-up. This finding is in agreement with the initial hypothesis of the ETiCS-study and is still to be confirmed by the final analysis of the data from all patients included into the ETiCS-study. Based on the preliminary data of the present thesis it appears justified to implement a screening for 1-adrenoceptor autoantibodies into routine laboratory diagnostics, at least in myocarditis patients. In acute myocardial infarction, the results of this work do not support an added value of routine autoantibody screening, however.

Diss. (sammanfattning) Uppsala : Uppsala universitet, 2007. / Härtill 4 uppsatser.

Zusammenfassung der Arbeit Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med. Zusammenhang zwischen dem sozioökonomischem Status und der Entwicklung akuter ST – Strecken – Elevations – Myokardinfarkte eingereicht von Susanne Seide, geb. Gärtner, 02.12.1979 in München angefertigt am Institut für Herz- und Kreislaufforschung des Klinikum Links der Weser Bremen Klinik für Kardiologie und Angiologie Senator Wessling Strasse 1 28277 Bremen Betreuer: Prof. Dr. med. Rainer Hambrecht eingereicht im Februar 2015 An der Entwicklung der koronaren Herzkrankheit und dem damit verbundenen Auftreten akuter ST – Strecken – Elevations – Myokardinfarkte sind neben klassischen Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Rauchen, Diabetes mellitus, Übergewicht und Fettstoffwechselstörungen andere Faktoren, wie Alter, Geschlecht, Bewegungsmangel und der psychosoziale Status beteiligt. Frühere Untersuchungen haben darüber hinaus gezeigt, dass die Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen in einem Zusammenhang mit dem sozioökonomischen Hintergrundes steht. Inwieweit die Zugehörigkeit zu einer bestimmten sozialen Schicht Einfluss auf die Infarktrate der Bremer Bevölkerung hat, und ob es Unterschiede im Risikoprofil, in der Behandlung und Prognose von Patienten aus unterschiedlichen sozialen Milieus gibt, sollte mit dieser Arbeit untersucht werden. Hierzu wurden Daten von 2062 Patienten aus dem STEMI Register des Herzzentrums Bremen ausgewertet. Die Patienten aus dem Stadtgebiet Bremen wurden anhand der Postleitzahl ihrer Heimatadresse einer von vier Gruppen zugeordnet. Hiernach wurde für sie ein hoher sozioökonomischer Status (G1), ein intermediär hoher sozioökonomischer Status (G2), ein intermediär niedrig sozioökonomischer Status (G3) oder ein niedriger sozioökonomischer Status (G4) ermittelt. Der sozioökonomische Status der jeweiligen Gruppe wurde mit Hilfe des so genannten „Bremer Benachteiligungsindexes“, einem Maß für die soziale Stellung eines Stadtteiles, und anhand von Einkommensstatistiken der Bremer Stadtteile bestimmt. Die vier Gruppen wurden hinsichtlich ihrer Infarktinzidenzen verglichen. Innerhalb der Patientengruppen wurden Baselinecharakteristika (Alter zum Infarktzeitpunkt, Geschlecht, Vorerkrankungen, kardiovaskuläre Risikofaktoren), Surrogat – Parameter der Krankheitsausprägung (Mehrgefäßerkrankung, hämodynamische Stabilität, linksventrikuläre Ejektionsfraktion nach Myokardinfarkt), und der Therapie (PTCA, ACVB – Operation, Door – to – balloon Zeiten und Medikamentengabe) sowie Prognosedaten (30 Tage – Mortalität, 5 Jahres – Überleben) erhoben und die Gruppen anhand dieser Ergebnisse miteinander verglichen. Die wesentlichen Ergebnisse lassen sich wie folgt zusammenfassen: ➢ Die alters- und geschlechtsadjustierte Inzidenz akuter transmuraler Myokardinfarkte war in den sozial benachteiligten Bremer Stadtteilen signifikant höher als in Stadtbezirken mit geringerer Benachteiligung (G1: 47 ± 5 STEMIs pro 100.000 Einwohner pro Jahr versus G4: 66 ± 5 STEMIs pro 100.000 Einwohner pro Jahr; p < 0,01). ➢ Insbesondere junge Menschen waren von diesem sozialen Abwärtsgradienten betroffen (18 – 49 Jahre RR G4 2,01 versus 65 – 79 Jahre RR G4: 1,39). ➢ Herzinfarktpatienten aus sozial benachteiligten Stadtteilen waren zum Infarktzeitpunkt signifikant jünger (G1: 67±13 Jahre versus G4: 63±13 Jahre; p = 0,026), häufiger Raucher (G1: 35,9% versus G4: 51,2%; p < 0,01) und übergewichtig (G1:.15,3% BMI > 30 kg/qm versus G4: 26,1% BMI > 30 kg/qm; p < 0,01). ➢ Bezüglich der Infarktschwere und der Therapie zeigten sich keine wesentlichen Unterschiede zwischen den Gruppen (Mehrgefäßerkrankung G1: 62,4% versus G4: 57,0%; p = 0,27; Killip – Stadium III/IV G1: 12,5% versus G4: 13,0%; p = 0,84; LVEF nach Myokardinfarkt < 30% G1: 6,0% versus G4: 7,6%; p = 0,4; primäre PTCA G1: 89,8% versus G4: 89,8%; p = 0,92; ACVB - Operation G1: 11,6% versus G4: 12,6%; p = 0,13; Door – to – balloon Zeit G1: 54±38 min. versus G4 52±41 min.; p = 0,74; ASS G1: 94,4% versus G4: 94,7%; p = 0,64; ADP – Antagonist G1: 90,0% versus G4: 93,8%;p = 0,23; Betablocker G1 82,8% versus G4 83,9%; p = 0,25; Statin G1: 85,8% versus G4: 86,4%; p = 0,97; ACE – Hemmer oder AT1 – Rezeptorantagonisten G1: 77,4% versus G4: 79,3%; p = 0,90). ➢ Die alters– und geschlechtsadjustierte inhospitale Mortalität war in allen Gruppen vergleichbar hoch (G1: 4,8% versus G4: 3,9%; p = 0,3), für Patienten aus den sozioökonomisch am stärksten benachteiligten Stadtgebieten zeigte sich aber ein starker Trend hin zu einem geringeren 5 Jahres – Überleben (G4 versus G1: HR 1,55, 95% KI 0,98-2,5, p = 0,067). Die Ergebnisse dieser Studie demonstrieren, dass das relative Risiko für einen ST – Strecken – Elevations – Myokardinfarkt mit abnehmendem sozioökonomischem Status der Bevölkerung steigt, und dass das kardiovaskuläre Risikoprofil von Patienten aus sozioökonomisch benachteiligten Stadtteilen ausgeprägter ist. Trotz gleicher Initialtherapie aller STEMI Patienten, unabhängig von der sozialen Herkunft, haben diejenigen aus sozioökonomisch benachteiligten Wohnbezirken eine deutlich schlechtere Prognose. Daher besteht unseres Erachtens vor allem in den sozioökonomisch benachteiligten Stadtteilen nicht nur in Bremen ein erhöhter Handlungsbedarf hinsichtlich konsequenter primär– und sekundärpräventiver Maßnahmen.

Einleitung: Jeder sechste Mann und jede siebte Frau in der westlichen Welt werden am Myokardinfarkt und seinen Folgepathologien sterben. Nach einem Infarkt ist das Herz nicht fähig die nekrotisierten Kardiomyozyten zu regenerieren, es findet lediglich eine Defektheilung statt. Das entstehende Platzhaltergewebe besteht aus Bindegewebe und ist Ziel fortlaufender Heilungs- und Umbauprozesse. Ob diese in einer stabilen funktionalen Narbe oder in einem Herzwandaneurysma mit sich verschlechternder Herzfunktion enden, hängt im Wesentlichen von dem physiologischen Abschluss des Entzündungsprozesses ab. Den ersten Schritt der Heilung stellt die sterile Entzündung dar, welche durch Proteolyse und Phagozytose die strukturelle Grundlage für die Proliferation des Narbengewebes schafft. Doch auch in späteren Heilungsphasen steuern immunologische Prozesse den regenerativen Ablauf und kommen im besten Fall mit der Ausheilung der Narbe zum Erliegen. Es kann allerdings auch zu einem pathologischen Persistieren dieser Entzündungsantwort kommen, was meist zu einer chronischen Verschlechterung der Organfunktion führt. In welche Richtung sich diese Entzündungsantwort entwickelt, scheint maßgeblich von der Art der Reaktivität des adaptiven Immunsystems auf das ausheilende Gewebe abzuhängen. Nachdem Autoimmunität lange Zeit nur in ihrem pathologischen Kontext untersucht wurde, zeigten mehrere Wundheilungsmodelle die notwendige Beteiligung des adaptiven Immunsystems für eine physiologische Regeneration. Dabei reagieren heilungsförderliche Lymphozyten auf gewebespezifische Autoantigene. Dies zeigte sich auch durch die Aktivierung regulatorischer T-Helfer-Zellen nach einem experimentellen Myokardinfarkt (EMI) in Mäusen, die ihrerseits myokardiale Entzündungsprozesse, Heilung und Remodeling positiv modulieren. Ein Autoantigen, welches in diesem Kontext diskutiert wird, ist das Kardiomyosin. Es wird ausschließlich herzrestriktiv exprimiert und ist in der Lage immunstimulierend zu wirken. Ziele der Untersuchung: In der vorliegenden Arbeit wurde die Relevanz der Antigenspezifität bezüglich Kardiomyosin in immunologischen Heilungsprozessen untersucht. Dabei wurde im Speziellen auf die Beeinflussung der T-Zell-Reaktivität durch das Milieu des infarzierten Herzens eingegangen. Tiere, Material und Methoden: Es wurden Kardiomyosin-spezifische Thy1.1+ CD4+ T- Helfer-Zellen (TCR-M) in gesunde Thy1.2+ Wildtyp-BALB/c- und transgene Do11.10- Empfängermäuse transferiert. Einen Tag später wurde durch die Ligatur eines Herzkranzgefäßes ein permanenter Infarkt ausgelöst. An Tag 7 post operationem wurden die Qualität des Heilungsvorganges und die Herzfunktion mittels Echokardiographie beurteilt. An Tag 7 und 49 post operationem wurden die Organe (Herz, Mediastinallymphknoten, Kniefaltenlymphknoten und Milz) entnommen und das T-Zellkompartiment, sowie dessen organspezifische Abundanz mittels Durchflusszytometrie und Light-Sheet Flourescence Microscopy (LSFM) charakterisiert. Die Experimente wurden mit 3-23 Mäusen pro Gruppe jeweils 2-5 Mal unabhängig voneinander durchgeführt. Für die statischen Analysen wurden die Mittelwerte der Variablen mittels ungepaarter t-Tests (Vergleich zweier Mittelwerte) oder two-way ANOVA gefolgt durch die Šidák Korrektur (Vergleich von mehr als zwei Mittelwerten) verglichen. Wahrscheinlichkeitswerte von p < 0,05 wurden als statistisch signifikant angesehen. Ergebnisse: Durchflusszytometrie und LSFM Analysen stellten eine erhöhte Akkumulation und Aktivierung der TCR-M in Herzen infarzierter Mäuse zur Hochphase des Heilungsprozesses (Tag 7) im Vergleich zur Sham-Gruppe (Kontroll-operierte Mäusen ohne Infarkt) dar. Dieses Phänomen konnte nicht an anderen untersuchten Orten im Körper (Milz, Kniefaltenlymphknoten) festgestellt werden. In den Mediastinallymphknoten kam es sowohl unter Kontroll-, als auch Infarktbedingungen zu einer Akkumulation und Aktivierung der TCR-M, was auf konstitutiv ablaufende autoimmune Prozesse hindeutet. In der chronischen Heilungsphase (Tag 49) verteilte sich diese Zellpopulation gleichmäßig auf die untersuchten Organe, was für eine selbstlimitierende Autoreaktivität post-EMI der T-Zellen spricht. Bemerkenswerterweise differenzierten transferierte TCR-M, die in ihren Spendertieren pathogen wirken und eine letale Autoimmunmyokarditis auslösen, in infarzierten Mäusen zu regulatorischen T-Zellen. Dort agieren sie kardioprotektiv, was letztendlich zum Erhalt der echokardiographisch erhobenen Herzfunktionsparameter führte. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern Evidenz für die ursächliche Rolle des herzspezifischen Antigens Kardiomyosin in der postinfarziellen T-Zell-Reaktivität. Weiterhin wird der determinierende Einfluss des Infarktkontextes unabhängig von Antigenspezifität demonstriert. Dieser polarisiert T-Helfer-Zellen in ihrer Funktion zu regulatorischen T-Zellen und führt zu einer protektiven und heilungsförderlichen Autoimmunantwort.
:1. Einleitung - 1 2. Literaturübersicht und Zielstellung - 3 2.1. Der Myokardinfarkt - 3 2.2. Pathophysiologie des Myokardinfarktes - 4 2.3. T-Zellen - 10 2.3.1. Die funktionelle Rolle der T-Zellen - 10 2.3.2. Konventionelle T-Zellen - 11 2.3.3. Regulatorische T-Zellen - 14 2.3.4. Der T-Zell-Rezeptorkomplex - 16 2.3.5. Genesis und Toleranz des T-Zell Kompartiments - 19 2.3.6. T-Zellen im Myokardinfarkt - 22 2.4. Antigenspezifität und Autoimmunität im Myokardinfarkt - 23 2.5. Zielstellung der Studie - 24 3. Material und Methoden - 25 3.1. Versuchsaufbau - 25 3.2. Versuchstiere - 25 3.3. Organentnahmen - 26 3.4. Adoptiver CD4+ T-Zell Transfer - 26 3.5. Fluorescence-Activated Cell Sorting - 27 3.6. Experimenteller Herzinfarkt - 31 3.7. Echokardiographie - 33 3.8. Light-Sheet Fluorescence Microscopy - 35 3.9. Statistische Analysen - 35 4. Ergebnisse - 36 4.1. TCR-M Akkumulation post-EMI in med-LN und Herz - 36 4.2. TCR-M Aktivierung und Differenzierung zu Tregs post-EMI - 40 4.3. Kardioprotektion post-EMI durch TCR-M in DO11.10-Empfängertieren - 43 5. Diskussion - 46 5.1. Wahl des Kandidatenantigens - 46 5.2. Kritische Betrachtung der Analysemethoden - 47 5.3. Interpretation der Daten - 48 5.4. Vergleich der Tiermodelle - 52 5.5. Vergleich der chirurgischen Modelle - 53 5.6. Belastungseinschätzung - 54 6. Zusammenfassung - 56 7. Summary - 58 8. Literaturverzeichnis - 60 9. Danksagung - 74

Die koronare Herzkrankheit ist trotz wachsendem Lebensstandard und aller präventiven medizinischen Maßnahmen nach wie vor von hoher medizinischer und ökonomischer Bedeutung. Die Akutform stellt das akute Koronarsyndrom dar. Komplizierend kann sich im Rahmen eines akuten Koronarsyndroms ein kardiogener Schock manifestieren, welcher die häufigste Todesursache für Patienten mit akutem Myokardinfarkt nach Aufnahme ins Krankenhaus darstellt. Ziel dieser Arbeit war die Identifizierung von Risikofaktoren für die Krankenhaus- sowie Langzeitmortalität bei der chirurgischen Revaskularisation von Patienten mit akutem Koronarsyndrom und komplizierendem kardiogenen Schock. Wir führten hierfür eine retrospektive Datenanalyse an 302 konsekutiven Patienten durch, welche im akuten Koronarsyndrom und kardiogenen Schock mittels aortokoronarer Bypassoperation therapiert wurden. Insgesamt wurden 44 präoperative, 18 intraoperative und 28 postoperative binäre Items analysiert. Wir konnten zeigen, dass bei den Höchstrisiko-Patienten die Letalität stark vom präoperativen Risikoprofil und dem Ausmaß des kardiogenen Schocks abhängt. Insbesondere der präoperative Einsatz einer IABP sowie die Verwendung der linken Arteria mammaria als Bypassgefäß wirkten sich positiv aus. Das gute Langzeit-Ergebnis demonstriert den Benefit einer chirurgischen Revaskularisation bei den Patienten mit akutem Koronarsyndrom und kardiogenen Schock mit anderenfalls schlechter Prognose.

Stammzellen nehmen in der regenerativen Therapie von Herzkreislauferkrankungen einen hohen Stellenwert ein. Aufgrund der ethischen Kontroverse besitzen adulte Stammzellen mit einem Differenzierungspotential von embryonalen Stammzellen einen Vorteil gegenüber den humanen embryonalen Stammzellen. In dieser Arbeit konnten spermatogoniale Stammzellen aus einem transgenen Mausmodell (MHC-NEO/MHC-eGFP) isoliert und mittels lentiviraler Überexpression von OCT4 allein in den pluripotenten Zustand überführt werden. Die Pluripotenz dieser induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) wurde durch verschiedene charakteristische Analysen nachgewiesen. Für therapeutische Einsätze zur Myokardinfarktregeneration stellen kardiovaskuläre Vorläuferzellen, die die Fähigkeit aufweisen sowohl zu proliferieren als auch in Kardiomyozyten, glatte Muskelzellen und endotheliale Zellen zu differenzieren, eine geeignete Zellart dar. Diese Vorläuferzellen sind durch die Expression des Oberflächenrezeptors fetal liver kinase 1 (FLK1) gekennzeichnet. In dieser Arbeit wurden iPSCs generiert und in FLK1 positive Zellen durch Cokultivierung differenziert und mit Hilfe der fluorescence activated cell sorting (FACS)-Technik separiert. Es wurden 30% FLK1 positive Zellen gewonnen. Auch hESCs konnten durch Cokultivierung auf OP9 Zellen (30%) und über das mass culture Verfahren (50%) in kinase domain region (KDR) positive Zellen differenziert werden. Die Vitalität und Differenzierungsfähigkeit der FLK1 positiven Zellen nach der FACS-Separierung wurden bestätigt. Zur Analyse des therapeutischen Effekts dieser FLK1 positiven Zellen wurde ein Myokardinfarkt-Mausmodell etabliert. Die FLK1 positiven Zellen wurden allogen in Wildtypmäuse injiziert, die mit dem Immunsuppresivum Ciclosporin A (CsA) behandelt wurden. Nach Injektion dieser Vorläuferzellen wurde eine signifikante Steigerung der Ejektionsfraktion an Tag 56 nach Injektion nachgewiesen. Dieser funktionssteigernde Trend an Tag 56 durch die Zellinjektion wurde auch bei der Verkürzungsfraktion beobachtet. Die injizierten Zellen konnten zu den frühen Untersuchungszeitpunkten im Myokard durch Zellkernansammlungen nachgewiesen werden. Zu späteren Zeitpunkten war dies nicht mehr der Fall. Während der in vivo Studie wurde zu keinem Zeitpunkt eine Teratombildung beobachtet. Immunologische Untersuchungen zeigten, dass die FLK1 positiven Zellen eine Tumorigenität in immundefizienten Mäusen aufwiesen und somit in dieser Form nicht direkt für die regenerative Therapie eingesetzt werden können. Ebenfalls wurde gezeigt, dass das Immunsystem der Versuchstiere und die Behandlung mit dem Immunsuppressivum CsA Auswirkungen auf die Teratombildung in der in vivo Studie besitzen. Die injizierten Zellen führten zu einer Aktivierung der natürlichen Killer (NK)-Zellen der Versuchstiere, die hingegen zu einer Lyse der injizierten Zellen führen konnten. CsA inhibierte die Teratombildung, besaß jedoch keinen Einfluss auf die NK-Zellaktivität. Diese Ergebnisse deuteten darauf hin, dass die injizierten Zellen vom Immunsystem der Mäuse abgestoßen worden sind und somit zu späteren Versuchszeiten nicht mehr nachgewiesen werden konnten. Trotz der eventuellen Abstoßung im späteren Versuchsverlauf führte die Injektion der FLK1 positiven Zellen zu einer signifikanten Steigerung der Herzleistung. Die Tumorigenität von Zellen spielt eine entscheidende Rolle in der stammzellbasierenden Therapie. Die virale Methode der Reprogrammierung in iPSCs hatte keinen Einfluss auf die Tumorigenität dieser Zellen. Bei Injektion von autologen viral iPSCs in entsprechende Akzeptormäuse wurden Teratombildungen beobachtet. Die NK-Zellaktivität wurde durch die Injektion jedoch nicht aktiviert. Es wurde somit gezeigt, dass die viral iPSCs vom Immunsystem der autologen Versuchstiere nicht abgestoßen wurden. Die Tumorigenität schien somit von zelllinienspezifischen Immunogenen beeinflusst. Für klinische Anwendungen könnten die hier untersuchten kardiovaskulären Vorläuferzellen, die ein regeneratives Potential aufwiesen, aufgrund ihrer Tumorigenität jedoch nicht eingesetzt werden. Zukünftig müssten die zu transplantierenden Zellen erneut selektiert werden, um eventuelle Unreinheit von undifferenzierten Zellen zu umgehen. Dies könnte durch Kultivierung der Population mit NK-Zellen erfolgen, da diese Arbeit gezeigt hat, dass eine NK-Zellaktivität gegen tumorigene Zellen vorliegt. Eine andere Möglichkeit wäre diese kardiovaskulären Vorläuferzellpopulation im Folgenden auch zur Herstellung von künstlichem Herzgewebe einzusetzen, um größere Bereiche von geschädigtem Myokard zu regenerieren.