Cette thèse de doctorat, intitulée "Évaluation des problèmes décelés chez les nouveau-nés exposés aux antidépresseurs par la consommation maternelle en fin de grossesse et jusqu'à l'accouchement", est présentée à la Faculté des études supérieures de l'Université Laval pour l'obtention du grade de Philosophiae Doctor (Ph D). Elle est rédigée sous la forme d'insertion d'articles, complétés par un Addendum, ainsi que d'un appendice qui présente des travaux préliminaires complémentaires. Les textes des articles publiés et ceux présentés dans cette thèse ne diffèrent que dans le format de présentation et des corrections mineures n'affectant pas les éléments de contenu. Le premier article, intitulé "A new look at the neonate's clinical presentation after in utero exposure to antidepressants in late pregnancy", dont je suis premier auteur, a été publié dans le périodique révisé par les pairs Journal of Clinical Psychopharmacology en 2008. Le travail en relation avec cette étude a été réalisé par moi-même, en collaboration avec ma directrice de recherche, Dre Louise Beaulac-Baillargeon. Les analyses statistiques ont été réalisées par moi-même, avec les conseils de Lucile Turcot-Lemay, épidémiologiste, et la collaboration de Dre Louise Beaulac-Baillargeon. J'ai rédigé le manuscrit, en collaboration avec ma directrice. Dre Aida Bairam, néonatalogiste, a collaboré à l'analyse des conséquences cliniques ainsi qu'à la rédaction et à la révision du manuscrit. Elle agit d'ailleurs à titre de coauteur pour cet article. J'ai aussi effectué, en collaboration avec les co-auteurs, la soumission et les corrections exigées par le processus d'évaluation par les pairs pour cette publication. Le second article, intitulé ±Maternal use of venlafaxine near term: Correlation between neonatal effects and plasma concentrations¿, dont je suis premier auteur, a été publié dans le périodique révisé par les pairs Therapeutic Drug Monitoring en 2009. Cette étude faisait partie d'un projet de recherche plus large, soit la ±Banque de prélèvements biologiques humains pour l'étude des complications de grossesse, des échanges foetaux-maternels et leurs conséquences ultérieures¿, financé par la subvention ±Grossesse en Santé¿ des Instituts de Recherche en Santé du Canada (IRSC). Dre Louise Beaulac-Baillargeon était un des co-investigateurs impliqués dans ce projet d'envergure pour la mise sur pied d'une banque de prélèvements devant servir à Vil plusieurs projets de recherche. Les prélèvements sanguins maternels et du cordon ombilical ont été obtenus via l'organisation spécifique de ce projet plus large. Le reste de l'organisation de la présente étude relevait directement de moi, en collaboration avec Dre Louise Beaulac-Baillargeon. Les implications spécifiques de notre projet ont été approuvées par les comités d'éthique de l'Hôpital Saint-François d'Assise ainsi que du Centre Hospitalier Universitaire de l'Université Laval (CHUL). Le travail en relation avec cette étude a été réalisé par moi-même, en collaboration avec ma directrice de recherche, Dre Louise Beaulac-Baillargeon. Les mesures de concentrations plasmatiques d'antidépresseurs ont été effectuées par l'équipe de Michel Lefebvre à l'Institut National de Santé Publique de Québec. L'analyse des résultats a été effectuée par moi-même, en collaboration avec Dre Louise Beaulac-Baillargeon et Dr Gideon Koren, co-directeur pour la deuxième partie de mes travaux de doctorat. J'ai activement participé à la rédaction de ce manuscrit et à sa soumission au périodique. J'ai aussi effectué, en collaboration avec les coauteurs, les corrections exigées par le processus d'évaluation par les pairs pour cette publication. Le troisième article, intitulé ±Establishing causation of poor neonatal adaptation following maternal venlafaxine use at term¿, dont je suis également premier auteur, soumis pour publication dans le périodique révisé par les pairs British Journal of Clinical Pharmacology. Tout le travail en relation avec cette étude et cette publication a été effectué par moi-même, sous la supervision et en collaboration avec de Dr Gideon Koren et Dre Louise Beaulac-Baillargeon. J'ai activement participé à la rédaction du manuscrit et à sa soumission au périodique. L'appendice aux résultats présente un manuscrit complémentaire intitulé Ventilatory response to hypercapnia in rat offspring exposed to fluoxetine in utero in late gestation: Design of "the model". Les résultats présentés dans cette section sont issus d'une collaboration avec une autre équipe de recherche, celle du Dr Vincent Joseph, se spécialisant dans l'étude de l'exposition à différents paramètres (hormones, stress, médicaments) au cours de la gestation pouvant affecter la fonction respiratoire à la naissance. Il s'agissait d'un projet pilote afin de mettre au point un modèle animal en parallèle à nos travaux chez l'humain. J'ai participé, en collaboration avec Dre Beaulac-Baillargeon et Dr Joseph à l'élaboration du projet. Nadine Saad, stagiaire d'été en recherche en pharmacie (boursière IRSC/Rx&D) sous la supervision de Dre Beaulac-Baillargeon et Dr Joseph, a effectué les manipulations sur les animaux pour les mesures respiratoires. Le Vlll protocole concernant les manipulations et prélèvements pour les dosages de fluoxetine chez les ratons a été élaboré par moi-même en collaboration avec Dre Beaulac-Baillargeon. J'ai rédigé le manuscrit présenté ici en collaboration avec Dre Beaulac-Baillargeon et Dr Joseph; Nadine Saad y avait collaboré dans une première version.

La qualité de l’environnement des soins intensifs néonatals représente un déterminant majeur dans le développement des nouveau-nés prématurés qui y sont hospitalisés. Plusieurs facteurs de cet environnement, notamment la présence de divers stimuli sensoriels, peuvent affecter la maturation des organes du nouveau-né prématuré. De nombreuses études ont d’ailleurs rapporté l’impact que peut avoir un excès de bruit et de lumière sur le développement à court, moyen et long terme du prématuré. En effet, plusieurs unités néonatales se sont dotées de mesures visant à optimiser l’environnement de soins aux besoins spécifiques de l’enfant prématuré. Ces mesures sont bien implantées dans la plupart des unités néonatales en occident, mais elles ne le sont pas nécessairement sur les unités des pays en développement comme le Cameroun. Or, ce problème du bruit et de la lumière est d’autant plus important à considérer sur ces unités où le taux de mortalité infantile est considérable. L’objectif de cette thèse était de développer un protocole d’interventions infirmières visant à réduire le bruit et la lumière sur deux unités néonatales au Cameroun, en l’occurrence le Centre Hospitalier d’Essos (CHE) et l’Hôpital Gynéco-Obstétrique et Pédiatrique de Yaoundé (HGOPY), puis à mettre en oeuvre ce protocole afin d’en évaluer l’acceptabilité et la faisabilité. Pour ce faire, la méthode de Sidani et Braden, qui propose quatre phases pour le développement d’interventions, a été utilisée afin d’assurer le développement d’interventions efficaces dans un contexte différent. Les trois approches proposées dans cette méthode ont également été mises à contribution, notamment les approches expérientielle, empirique et théorique. D’autre part, le modèle de soins de conservation de Levine et la théorie intermédiaire de la promotion de la santé des nourrissons prématurés de Mefford (2004) qui s’en inspire ont été mobilisés pour comprendre le problème vécu par l’enfant prématuré sur l’unité des soins néonatals, et la façon dont l’infirmière peut intervenir en ce sens. Pour la réalisation de cette étude, un devis mixte (qualitatif et quantitatif) a été utilisé. Pour les phases 1 et 2 de la méthode de Sidani et Braden, la triangulation des données obtenues par l’observation directe de l’environnement des unités néonatales, la mesure des intensités sonores et lumineuses sur ces unités et l’analyse d’entretiens individuels et de groupe réalisés auprès d’infirmières, de médecins et de membres des familles des enfants hospitalisés ont permis d’atteindre les objectifs de ces deux phases, notamment la compréhension du problème et la clarification des interventions. La technique d’échantillonnage par choix raisonné adopté a permis le recrutement de 18 infirmières, 11 médecins et sept parents de nouveau-nés prématurés. L’approche empirique, par l’entremise d’une brève revue de la littérature, et l’approche théorique ont également été utilisées pour compléter ces deux premières phases. La présence de divers stimuli sensoriels dans l’environnement des soins intensifs néonatals représente un déterminant majeur dans le développement des nouveau-nés prématurés. L’impact d’un excès de bruit et de lumière sur le développement à court, à moyen et à long terme du prématuré est documenté par des études. Des mesures visant à optimiser l’environnement de soins sont implantées dans les unités néonatales en Occident et dans d’autres régions du monde, mais elles ne le sont pas au Cameroun. Or, ce problème est d’autant plus important sur ces unités que le taux de mortalité infantile est considérable. La recherche consistait à développer et à mettre en oeuvre un protocole d’interventions infirmières visant à réduire le bruit et la lumière sur deux unités néonatales au Cameroun et d’en évaluer l’acceptabilité et la faisabilité. Pour ce faire, la méthode de Sidani et Braden se déroulant en quatre phases et faisant appel à un devis mixte a été utilisée. Trois approches de collecte de données sont proposées par cette méthode, soit des approches expérientielle, empirique et théorique. Le modèle de soins de conservation de Levine et la théorie de promotion de la santé des nourrissons prématurés de Mefford (2004) ont été mobilisés pour situer les problèmes vécus par l’enfant prématuré dans une perspective infirmière et suggérer des interventions infirmières. Pour les trois premières phases de l’étude, les données objectives ont été obtenues par l’observation directe de l’environnement des unités néonatales et une mesure des intensités sonores et lumineuses sur ces unités. Les données expérientielles sont issues d’entretiens individuels et de groupe réalisés auprès des infirmières (n = 18), des médecins (n = 11) et des membres de familles (n = 7). Les données empiriques proviennent d’une revue de la littérature et les données théoriques viennent du cadre de l’étude et de la littérature théorique infirmière. Au terme de cette étape, des besoins ont été cernés et un protocole d’interventions élaboré. La phase 4 consiste en la mise en oeuvre du protocole d’interventions sous forme de projet pilote. Cette phase comprenait aussi la mise en place de mesures correctionnelles sur les deux unités participantes et un ensemble d’interventions visant le changement de comportements du personnel de ces unités, et celui des familles et visiteurs en faveur des interventions du protocole. S’inspirant du cadre de Michie et al., des séances de formation et de sensibilisation ont été offertes, soutenues par divers moyens (pancartes, dépliants et rappels). Ensuite, la mise en oeuvre du protocole d’interventions s’est réalisée sur une période de deux semaines avec la mise en place d’un programme de lumière cyclique sur les unités participantes. Le projet pilote s’est réalisé grâce au recrutement de 29 membres du personnel (22 infirmières et sept médecins). Les résultats montrent que les mesures correctionnelles ont été mises en oeuvre dans leur totalité sur l’une des unités et partiellement sur l’autre. Les résultats montrent un haut degré d’acceptabilité et de faisabilité d’un tel protocole visant la réduction du bruit et de la lumière sur les unités néonatales au Cameroun. En conclusion, l’étude a montré que la culture locale, le manque de moyens et de ressources financières ne constituaient pas un obstacle absolu sur le plan de la faisabilité et de l’acceptabilité et qu’un programme de recherche pourrait mieux examiner les conditions d’implantation, l’efficacité et les effets sur les prématurés. Mots clés : nouveau-nés prématurés, bruit, lumière, unités des soins intensifs néonatals, interventions infirmières. / The presence of various sensory stimuli in the neonatal intensive care environment is a major determinant in the development of preterm infants. The impact of excess noise and light on the short, medium- and long-term development of the premature infant is documented by studies. Measures to optimize the care environment are implemented in neonatal units in the West and in other parts of the world, but they are not in Cameroon. However, this problem is more important in these units that the infant mortality rate is considerable. The research involved developing and implementing a nursing intervention protocol aimed at reducing noise and light in two neonatal units in Cameroon and assessing their acceptability and feasibility. To do this, the Sidani and Braden method taking place in four phases and using a mixed estimate was used. Three approaches to data collection are proposed by this method, namely experiential, empirical and theoretical approaches. Levine’s conservation care model and Mefford’s (2004) premature health promotion theory were used to situate the problems experienced by preterm infants from a nursing perspective and to suggest nursing interventions. For the first three phases of the study, the objective data were obtained by direct observation of the environment of the neonatal units and a measurement of the sound and light intensities on these units. The experiential data comes from individual and group interviews with nurses (n = 18), doctors (n = 11) and family members (n = 7). The empirical data are from a literature review and the theoretical data are from the study and the theoretical nursing literature. At the end of this stage, needs were identified, and an intervention protocol developed. Phase 4 consists of implementing the intervention protocol in the form of a pilot project. This phase also included the implementation of correctional measures on the two participating units and a set of interventions aimed at changing the behavior of the personnel of these units, and that of families and visitors in favor of protocol interventions. Based on the framework of Michie et al., Training Program and awareness sessions were offered, supported by various means (signs, flyers and reminders). Then, the implementation of the intervention protocol was carried out over a two-week period with the implementation of a cyclical light program on the participating units. The pilot project was carried out through the recruitment of 29 staff members (22 nurses and seven doctors). The results show that the correctional measures were implemented in full on one unit and partially in the other. The results show a high degree of acceptability and feasibility of such a protocol aimed at reducing noise and light on neonatal units in Cameroon. In conclusion, the study showed that local culture, lack of means and financial resources were not an absolute obstacle in terms of feasibility and acceptability and that a research program could better examine the conditions implantation, efficacy and effects on premature babies. Keywords: premature newborns, noise, light, neonatal intensive care units, nursing interventions.

Bien que la plupart des études se focalisent sur les lymphocytes T CD4+ régulateurs, il a été observé que les lymphocytes T CD8+ régulateurs peuvent jouer un rôle important dans l’induction et le maintien de la tolérance immunitaire. Le transfert adoptif chez la souris et l’induction chez l’homme de lymphocytes T CD8+ régulateurs peuvent inhiber le rejet d’allogreffes et le développement de pathologies autoimmunes. Ces observations suggèrent que l’induction de ces populations peut avoir un potentiel thérapeutique. Des études supplémentaires sont encore nécessaires pour définir les conditions optimales de leur induction. <p>Tant les nouveaux nés humains que murins ont une plus forte capacité que l’adulte à développer des lymphocytes T CD4+ régulateurs induits par une reconnaissance antigénique. La période néonatale serait donc particulièrement appropriée à l’induction de circuits régulateurs.<p>Dans le cadre de ce travail, nous avons étudié le rôle des lymphocytes T CD8+, induits à la naissance, dans le contrôle de la réponse des lymphocytes T CD4+ de type Th2.<p>Des souris BALB/c sont immunisées à la naissance à l’aide de cellules spléniques semi-allogéniques hybrides F1 (AJAX x BALB/c). Ces cellules persistent dans l’animal, au sein des organes lymphoïdes et stimulent ainsi de manière chronique les lymphocytes T CD4+ et T CD8+ du receveur et induisent une réponse de type Th2. Suite à l’injection des cellules spléniques semi-allogéniques au nouveau né de souris, nous avons observé l’expansion d’une population de lymphocytes T CD8+CD25+, dont le phénotype se caractérise par l’expression de Foxp3 et la production conjointe d’IFN-&61543; et l’IL-10. Nous avons pu observer que ces cellules sont capables d’inhiber la production de cytokines Th2 produites par les lymphocytes T CD4+ allospécifiques activés. Par contre, ces cellules régulatrices aggravent des réponses Th2 non apparentées. En effet, suite à une sensibilisation à l’ovalbumine, à l’âge adulte, ces souris développent de plus fortes réponses asthmatiques.<p>D’autre part, les nouveaux nés de souris BALB/c ont été immunisés à la naissance à l’aide de cellules dendritiques semi-allogéniques hybrides F1 (AJAX x BALB/c) qui activent de manière aigüe leurs lymphocytes T. Ces souris présentent une forte réponse Th1 et Tc1/Tc2 spécifique de l’alloantigène et sont protégées contre le développement d’un asthme induit. Il a aussi été montré dans ce travail que suite à l’immunisation néonatale à l’aide de cellules dendritiques semi-allogéniques, le nombre de lymphocytes T CD8+CD44high, CD8+CD62Lhigh et CD8+CD25+ producteurs d’IFN-&61543; augmente significativement. L’IFN-& / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’activation des lymphocytes T nécessite un double signal. Le premier est antigénique et permet la reconnaissance d’un peptide spécifique présenté à la surface de cellules présentatrices d’antigène (APC). Le second signal est co-stimulateur et implique l’interaction avec des molécules activatrices exprimées par les APC et la présence de cytokines proinflammatoires. Les cellules dendritiques (DC) sont les uniques APC capables de délivrer ce double signal et d'activer les lymphocytes T naïfs, initiant ainsi les réponses immunes primaires. L’immaturité du système immunitaire du nouveau-né est responsable d’une plus grande susceptibilité aux maladies infectieuses ainsi qu’une faible réponse vaccinale. Des déficiences tant au niveau de l’immunité innée que de l’immunité acquise participe à une faible défense face aux agressions. A la naissance, les DC expriment des niveaux faibles de molécules co stimulatrices et présentent un défaut majeur de synthèse d'IL 12, cytokine cruciale pour l’établissement de réponses de type Th1. Le but de ce travail est d’évaluer la capacité des DC du nouveau-né humain à activer les lymphocytes T CD8+. Dans une première approche, nous avons utilisé un modèle unique d’induction de réponse primaire in vitro qui permet d'étudier l'activation de lymphocytes T CD8+ spécifiques de l’antigène Melan-A, une protéine du soi exprimée par les mélanocytes. Ces lymphocytes existent à des fréquences particulièrement élevées chez les individus sains HLA-A2 et présentent les caractéristiques de lymphocytes T naïfs. Dans ce modèle, nous avons d’abord analysé les capacités immunostimulatrices de différentes populations de DC différenciées in vitro. Nous avons observé que les DC différenciées par la culture de monocytes purifiés en présence d'IL-3 et d’IFN-beta sont capables d’initier une réponse fonctionnelle des lymphocytes T CD8+, analogue à celle induite par les DC différenciées en présence de GM-CSF et d’IL-4. Ce même modèle nous a permis de démontrer que, en dépit de leur défaut de production d’IL 12, les DC du nouveau-né sont capables d'induire efficacement une réponse lymphocytaire T CD8+ cytotoxique. Afin dévaluer la relevance in vivo de nos observations, nous avons étudié le phénotype et la fonction des DC circulantes chez des nouveau-nés infectés par le cytomégalovirus (CMV). L’infection par le CMV au cours de la vie fœtale représente une situation clinique où le nouveau-né développe une réponse mature et fonctionnelle des lymphocytes T CD8+, alors que celle des lymphocytes T CD4+ est déficiente. Ces expériences ont montré que le phénotype, la fonction et la réponse à différents stimuli des APC présentes en périphérie ne sont pas affectés par l’infection congénitale par le CMV. Ces résultats suggèrent que l’observation des DC circulantes des nouveau-nés infectés par le CMV ne permet pas d’analyser l’influence du virus sur la fonction des DC néonatales. Dans ce but, nous avons reproduit un modèle d’infection in vitro de DC par une souche primaire du CMV. L’utilisation de micropuces à ADN nous a permis de comparer l’expression de gènes différentiellement induits par l’infection des DC d’adultes et de nouveau-nés. Nous avons ainsi révélé une proportion importante de gènes différentiellement induits, parmi lesquels celui de l’IFN-beta. Nous avons confirmé ce défaut au niveau protéique et mis en évidence une production d’IL 12 déficiente en réponse à l’infection par CMV. L’ensemble de nos résultats indique que malgré leur immaturité, les DC du nouveau-né sont capables, dans certaines circonstances, d’induire une réponse lymphocytaire T CD8+ cytotoxique. Cependant, le défaut de production de certaines cytokines co-stimulatrices pourrait être impliqué dans la faible réponse des lymphocytes T CD4+ à l’infection par CMV. Ces observations ont d’importantes implications pour la compréhension de l’induction de réponses cytotoxiques au cours d’infections virales et pour l’élaboration de stratégies vaccinales en début de vie.

Le but de cette thèse a été d'explorer certains des mécanismes relatifs à la perception de la prosodie linguistique. Cet intérêt provient du fait que la prosodie, qui est portée dans le signal acoustique par les indices d'intensité, durée et pitch, pourrait guider les nourrissons dans l'apprentissage des mots et de leur ordre dans les phrases. Nous avons donc étudié un mécanisme qui pourrait sous-tendre ces capacités prosodiques précoces : la loi iambo-trochaïque (iambic-trochaic law : ITL). L'ITL (Woodrow, 1909; Hayes, 1995; Nespor et al., 2008) est un des principes d'organisation de la perception auditive qui a été proposé comme ayant un rôle important non seulement dans la perception chez l'adulte, mais aussi pendant l'acquisition du langage chez le nourrisson. L'ITL postule une préférence générale pour le regroupement des éléments sonores (syllabes, notes musicales...) en paires, en fonction des variations d'intensité, de tonalité (pitch) ou de durée de ces éléments : les sons forts ou aigus marquent le début de groupes de pattern trochaïque (fort-faible ou aigu-grave), alors que les sons longs marquent la fin de groupes de pattern iambique (court-long). Toutefois, les langues diffèrent dans leur façon d'utiliser ces indices acoustiques pour marquer la proéminence prosodique dans les mots et dans les syntagmes. Par exemple, le français ne possède pas d'accent lexical mais un accent au niveau du syntagme où la dernière syllabe est allongée, ce qui crée un contraste court-long (pattern iambique basé sur la durée). A l'inverse, en anglais ou en allemand, l'accent lexical est en général sur la première syllabe, qui est plus forte et/ou plus aigüe, ce qui induit un pattern trochaïque basé sur l'intensité ou le pitch. L'environnement linguistique pourrait donc interagir avec l'ITL. Cette thèse s'articule en deux axes. D'une part, dans une tâche de segmentation / reconnaissance de paires de syllabes, nos données montrent que des sensibilités à l'ITL sont présentes chez l'adulte (Exp. 1) et le nourrisson de 7,5 mois (Exp. 2), français et allemands. De faibles différences cross-linguistiques entre les deux groupes sont retrouvées pour le groupement basé sur l'intensité. D'autre part, à l'aide de la NIRS (Near InfraRed Spectroscopy), nous avons mesuré les réponses d'activité cérébrale chez des nouveau-nés et mis en évidence que des sensibilités à l'ITL sont présentes à la naissance et déjà influencées par la langue entendue in utero (Exp. 3-6). Pour finir, nous avons exploré de quelle manière l'environnement linguistique influence les compétences de discrimination de patterns rythmiques d'accentuation des mots chez des nourrissons de 10 mois (Exp. 7). Nos résultats révèlent que des nourrissons bilingues apprenant le français et une langue avec un accent lexical variable sont capables de discriminer des patterns d'accentuation contrairement aux monolingues français. Pris ensemble, nos résultats contribuent à la compréhension de l'origine développementale de l'ITL, de sa modulation par l'environnement linguistique et du développement langue-spécifique du traitement et des préférences rythmiques. / The goal of this doctoral dissertation was to explore the mechanisms underlying linguistic prosodic perception. Prosody is carried in the speech signal by a number of acoustic cues, including duration, intensity and pitch. Importantly for language acquisition, prosody could help infants learn words and word order in their native language. Therefore, we studied a mechanism that could support these early prosodic abilities: the iambic/trochaic law (ITL). The ITL (Woodrow, 1909; Hayes, 1995; Nespor et al., 2008) is a mechanism that organizes auditory perception and was proposed to have an important role not only in adult speech perception but also in language acquisition in infancy. The ITL states that sounds (e.g., syllables, musical notes, etc.) contrasting in intensity/pitch form pairs with initial prominence, i.e., a trochaic pattern (strong-weak or high-low), and those contrasting in duration form pairs with final prominence, i.e., an iambic pattern (short-long). However, languages differ in how these acoustic cues mark prosodic prominence both at the level of words and of phonological phrases. For example, French has no lexical stress but has phrase-final stress, the last syllable of the phrase being lengthened, creating a short-long pattern (duration-based iambic pattern). Conversely, in English or in German, lexical stress is usually on the first syllable, which has higher intensity and/or pitch (intensity- or pitch-based trochaic pattern). Listeners' language background is therefore likely to interact with the ITL bias. This thesis is divided into two main parts. First, in a segmentation / syllable pair recognition task, we found that sensitivity to the ITL was present in French and German adults (Exp. 1) and 7.5-month-old infants (Exp. 2). We found weak cross-linguistic differences between the two language groups for the intensity grouping in adults and infants. Secondly, using NIRS (Near InfraRed Spectroscopy), we measured cortical responses in newborns and demonstrated that sensitivity to the ITL was present at birth and were already influenced by the language the infants heard in utero (Exp. 3-6). Finally, we observed how language background influences the ability to discriminate lexical stress patterns in 10-month-olds (Exp. 7). Our findings show that bilingual infants simultaneously learning French and a language with variable lexical stress were able to discriminate stress patterns whereas monolingual French infants could not. Taken together, our results contribute to a better understanding of the developmental origin of the ITL, its modulation by linguistic experience, and language-specific processing and rhythmic preferences.

Au cours du développement cérébral des vertébrés, le processus permettant à des neurones nouveaux-nés de s'incorporer dans des réseaux déjà établis est mal compris. En effet, la majorité des études ayant été réalisées à l'échelle de la cellule, une description détaillée de la dynamique des circuits au cours de ce phénomène est manquante. Pour l'étudier, j'ai développé une méthode innovante utilisant la larve de poisson zèbre comme modèle expérimental et une approche pluridisciplinaire combinant la génétique, la microscopie bi-photonique et l'optogénétique pour suivre le développement de l'activité de neurones nouveaux-nés et des réseaux matures voisins dans un vertébré intacte et non-anesthésié. En utilisant cette technique j'ai décrit pour la première fois, pendant plusieurs jours consécutifs, le développement des propriétés fonctionnelles de neurones nouveaux nés avant et pendant leur incorporation dans les circuits du toit optique, la structure cérébrale la plus complexe du poisson zèbre permettant l'intégration l'information visuelle. Les résultats obtenus suggèrent une séquence de développement durant laquelle les neurones morphologiquement immatures spontanément actifs se connectent en premier à la rétine. Dans un second temps, ces neurones s'incorporant graduellement au circuit mature en montrant des corrélations avec des neurones matures éparses. Troisièmement, l'organisation spatiale des corrélations entre les neurones nouveaux-nés est raffinée et devient plus dense. Ces résultats suggèrent que les neurones nouveaux-nés se connectent dans un premier temps a une population éparse de neurones matures avant que les connections a longue distance disparaissent permettant aux neurones en développement d'obtenir une signature fonctionnelle robuste (ex. réponses restreintes spatialement). Récemment, des traitements basés sur la transplantation des tissues neuronaux ont été développées pour certaines maladies neuro-dégénératives (ex. maladie de Parkinson). Cependant ces thérapies sont actuellement limitées par le faible taux de survie et l'incorporation des neurones injectés. Ces travaux apportent une meilleure compréhension des mécanismes à l’œuvre lors de la formation de circuits neuronaux et pourront peut-être permettre d'améliorer l'efficacité des traitements utilisant des cellules souches pour réparer le cerveau humain. / In the vertebrate brain, mechanisms leading to the incorporation of newborn neurons into already functional networks still remain poorly understood. Indeed, since most of the studies have been performed at the single-cell level, a detailed description of the circuit dynamics is lacking. To investigate this phenomenon, I have developed a pioneer methodology using the zebrafish larva as an experimental model and a multidisciplinary approach combining genetics, two-photon microscopy and optogenetics to monitor the developing activity of genetically targeted newborn neurons and the surrounding matured networks, in an intact and non-anesthetized vertebrate. Using this technique I have described for the first time, and in the time course of several days, the developmental dynamics of the functional properties of newborn neurons before and during their incorporation into the mature tectal circuit, the zebrafish most complex layered structure and highest visual center. Overall, these results suggest a developmental sequence of events during which newborn neurons capable of generating intrinsic activity dynamics first connect to their pre-synaptic sensory organ (the retina). At a second stage, the newborn neurons gradually incorporate into the tectal mature circuit showing sparse correlations with mature neurons. At a third stage, the spatial organization of the correlation between the newborn and the mature neurons is refined, becoming denser. I thus suggest that the newborn neurons first connect to a large population of sparsely located mature neurons and subsequently distant connections are pruned, permitting the newborn-labeled neuron to acquire a stable and robust functional signature (e.g. sharp receptive fields). In the recent years, treatments based on the transplantation of neural tissue have been developed to target neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease. Because these therapies face the problem of poor survival and long-term functional incorporation, this study may provide better understanding of neuronal circuits formation and might pave the way to improve the efficiency of stem-cells-based treatments for human-brain reparation.

Le but de cette thèse a été d'explorer certains des mécanismes relatifs à la perception de la prosodie linguistique. Cet intérêt provient du fait que la prosodie, qui est portée dans le signal acoustique par les indices d'intensité, durée et pitch, pourrait guider les nourrissons dans l'apprentissage des mots et de leur ordre dans les phrases. Nous avons donc étudié un mécanisme qui pourrait sous-tendre ces capacités prosodiques précoces : la loi iambo-trochaïque (iambic-trochaic law : ITL). L'ITL (Woodrow, 1909; Hayes, 1995; Nespor et al., 2008) est un des principes d'organisation de la perception auditive qui a été proposé comme ayant un rôle important non seulement dans la perception chez l'adulte, mais aussi pendant l'acquisition du langage chez le nourrisson. L'ITL postule une préférence générale pour le regroupement des éléments sonores (syllabes, notes musicales...) en paires, en fonction des variations d'intensité, de tonalité (pitch) ou de durée de ces éléments : les sons forts ou aigus marquent le début de groupes de pattern trochaïque (fort-faible ou aigu-grave), alors que les sons longs marquent la fin de groupes de pattern iambique (court-long). Toutefois, les langues diffèrent dans leur façon d'utiliser ces indices acoustiques pour marquer la proéminence prosodique dans les mots et dans les syntagmes. Par exemple, le français ne possède pas d'accent lexical mais un accent au niveau du syntagme où la dernière syllabe est allongée, ce qui crée un contraste court-long (pattern iambique basé sur la durée). A l'inverse, en anglais ou en allemand, l'accent lexical est en général sur la première syllabe, qui est plus forte et/ou plus aigüe, ce qui induit un pattern trochaïque basé sur l'intensité ou le pitch. L'environnement linguistique pourrait donc interagir avec l'ITL. Cette thèse s'articule en deux axes. D'une part, dans une tâche de segmentation / reconnaissance de paires de syllabes, nos données montrent que des sensibilités à l'ITL sont présentes chez l'adulte (Exp. 1) et le nourrisson de 7,5 mois (Exp. 2), français et allemands. De faibles différences cross-linguistiques entre les deux groupes sont retrouvées pour le groupement basé sur l'intensité. D'autre part, à l'aide de la NIRS (Near InfraRed Spectroscopy), nous avons mesuré les réponses d'activité cérébrale chez des nouveau-nés et mis en évidence que des sensibilités à l'ITL sont présentes à la naissance et déjà influencées par la langue entendue in utero (Exp. 3-6). Pour finir, nous avons exploré de quelle manière l'environnement linguistique influence les compétences de discrimination de patterns rythmiques d'accentuation des mots chez des nourrissons de 10 mois (Exp. 7). Nos résultats révèlent que des nourrissons bilingues apprenant le français et une langue avec un accent lexical variable sont capables de discriminer des patterns d'accentuation contrairement aux monolingues français. Pris ensemble, nos résultats contribuent à la compréhension de l'origine développementale de l'ITL, de sa modulation par l'environnement linguistique et du développement langue-spécifique du traitement et des préférences rythmiques. / The goal of this doctoral dissertation was to explore the mechanisms underlying linguistic prosodic perception. Prosody is carried in the speech signal by a number of acoustic cues, including duration, intensity and pitch. Importantly for language acquisition, prosody could help infants learn words and word order in their native language. Therefore, we studied a mechanism that could support these early prosodic abilities: the iambic/trochaic law (ITL). The ITL (Woodrow, 1909; Hayes, 1995; Nespor et al., 2008) is a mechanism that organizes auditory perception and was proposed to have an important role not only in adult speech perception but also in language acquisition in infancy. The ITL states that sounds (e.g., syllables, musical notes, etc.) contrasting in intensity/pitch form pairs with initial prominence, i.e., a trochaic pattern (strong-weak or high-low), and those contrasting in duration form pairs with final prominence, i.e., an iambic pattern (short-long). However, languages differ in how these acoustic cues mark prosodic prominence both at the level of words and of phonological phrases. For example, French has no lexical stress but has phrase-final stress, the last syllable of the phrase being lengthened, creating a short-long pattern (duration-based iambic pattern). Conversely, in English or in German, lexical stress is usually on the first syllable, which has higher intensity and/or pitch (intensity- or pitch-based trochaic pattern). Listeners' language background is therefore likely to interact with the ITL bias. This thesis is divided into two main parts. First, in a segmentation / syllable pair recognition task, we found that sensitivity to the ITL was present in French and German adults (Exp. 1) and 7.5-month-old infants (Exp. 2). We found weak cross-linguistic differences between the two language groups for the intensity grouping in adults and infants. Secondly, using NIRS (Near InfraRed Spectroscopy), we measured cortical responses in newborns and demonstrated that sensitivity to the ITL was present at birth and were already influenced by the language the infants heard in utero (Exp. 3-6). Finally, we observed how language background influences the ability to discriminate lexical stress patterns in 10-month-olds (Exp. 7). Our findings show that bilingual infants simultaneously learning French and a language with variable lexical stress were able to discriminate stress patterns whereas monolingual French infants could not. Taken together, our results contribute to a better understanding of the developmental origin of the ITL, its modulation by linguistic experience, and language-specific processing and rhythmic preferences.

Le but de cette thèse a été d'explorer certains des mécanismes relatifs à la perception de la prosodie linguistique. Cet intérêt provient du fait que la prosodie, qui est portée dans le signal acoustique par les indices d'intensité, durée et pitch, pourrait guider les nourrissons dans l'apprentissage des mots et de leur ordre dans les phrases. Nous avons donc étudié un mécanisme qui pourrait sous-tendre ces capacités prosodiques précoces : la loi iambo-trochaïque (iambic-trochaic law : ITL). L'ITL (Woodrow, 1909; Hayes, 1995; Nespor et al., 2008) est un des principes d'organisation de la perception auditive qui a été proposé comme ayant un rôle important non seulement dans la perception chez l'adulte, mais aussi pendant l'acquisition du langage chez le nourrisson. L'ITL postule une préférence générale pour le regroupement des éléments sonores (syllabes, notes musicales...) en paires, en fonction des variations d'intensité, de tonalité (pitch) ou de durée de ces éléments : les sons forts ou aigus marquent le début de groupes de pattern trochaïque (fort-faible ou aigu-grave), alors que les sons longs marquent la fin de groupes de pattern iambique (court-long). Toutefois, les langues diffèrent dans leur façon d'utiliser ces indices acoustiques pour marquer la proéminence prosodique dans les mots et dans les syntagmes. Par exemple, le français ne possède pas d'accent lexical mais un accent au niveau du syntagme où la dernière syllabe est allongée, ce qui crée un contraste court-long (pattern iambique basé sur la durée). A l'inverse, en anglais ou en allemand, l'accent lexical est en général sur la première syllabe, qui est plus forte et/ou plus aigüe, ce qui induit un pattern trochaïque basé sur l'intensité ou le pitch. L'environnement linguistique pourrait donc interagir avec l'ITL. Cette thèse s'articule en deux axes. D'une part, dans une tâche de segmentation / reconnaissance de paires de syllabes, nos données montrent que des sensibilités à l'ITL sont présentes chez l'adulte (Exp. 1) et le nourrisson de 7,5 mois (Exp. 2), français et allemands. De faibles différences cross-linguistiques entre les deux groupes sont retrouvées pour le groupement basé sur l'intensité. D'autre part, à l'aide de la NIRS (Near InfraRed Spectroscopy), nous avons mesuré les réponses d'activité cérébrale chez des nouveau-nés et mis en évidence que des sensibilités à l'ITL sont présentes à la naissance et déjà influencées par la langue entendue in utero (Exp. 3-6). Pour finir, nous avons exploré de quelle manière l'environnement linguistique influence les compétences de discrimination de patterns rythmiques d'accentuation des mots chez des nourrissons de 10 mois (Exp. 7). Nos résultats révèlent que des nourrissons bilingues apprenant le français et une langue avec un accent lexical variable sont capables de discriminer des patterns d'accentuation contrairement aux monolingues français. Pris ensemble, nos résultats contribuent à la compréhension de l'origine développementale de l'ITL, de sa modulation par l'environnement linguistique et du développement langue-spécifique du traitement et des préférences rythmiques. / The goal of this doctoral dissertation was to explore the mechanisms underlying linguistic prosodic perception. Prosody is carried in the speech signal by a number of acoustic cues, including duration, intensity and pitch. Importantly for language acquisition, prosody could help infants learn words and word order in their native language. Therefore, we studied a mechanism that could support these early prosodic abilities: the iambic/trochaic law (ITL). The ITL (Woodrow, 1909; Hayes, 1995; Nespor et al., 2008) is a mechanism that organizes auditory perception and was proposed to have an important role not only in adult speech perception but also in language acquisition in infancy. The ITL states that sounds (e.g., syllables, musical notes, etc.) contrasting in intensity/pitch form pairs with initial prominence, i.e., a trochaic pattern (strong-weak or high-low), and those contrasting in duration form pairs with final prominence, i.e., an iambic pattern (short-long). However, languages differ in how these acoustic cues mark prosodic prominence both at the level of words and of phonological phrases. For example, French has no lexical stress but has phrase-final stress, the last syllable of the phrase being lengthened, creating a short-long pattern (duration-based iambic pattern). Conversely, in English or in German, lexical stress is usually on the first syllable, which has higher intensity and/or pitch (intensity- or pitch-based trochaic pattern). Listeners' language background is therefore likely to interact with the ITL bias. This thesis is divided into two main parts. First, in a segmentation / syllable pair recognition task, we found that sensitivity to the ITL was present in French and German adults (Exp. 1) and 7.5-month-old infants (Exp. 2). We found weak cross-linguistic differences between the two language groups for the intensity grouping in adults and infants. Secondly, using NIRS (Near InfraRed Spectroscopy), we measured cortical responses in newborns and demonstrated that sensitivity to the ITL was present at birth and were already influenced by the language the infants heard in utero (Exp. 3-6). Finally, we observed how language background influences the ability to discriminate lexical stress patterns in 10-month-olds (Exp. 7). Our findings show that bilingual infants simultaneously learning French and a language with variable lexical stress were able to discriminate stress patterns whereas monolingual French infants could not. Taken together, our results contribute to a better understanding of the developmental origin of the ITL, its modulation by linguistic experience, and language-specific processing and rhythmic preferences.

Le Virus Respiratoire Syncytial (VRS) est responsable de 70 % des cas de bronchiolite chez les enfants de moins de cinq ans. La survenue de bronchiolites sévères chez le nourrisson est un facteur de risque de développement d’asthme en grandissant. Aucun vaccin contre le VRS n’est disponible chez l’Homme. Le système immunitaire inné est la première ligne de défense de l’organisme contre les infections. De plus, en interaction avec la flore bactérienne commensale des poumons, l’immunité innée participe à la maturation de la réponse immunitaire adaptative qui confère à l’individu une protection sur le long terme vis-à-vis des pathogènes. Afin d’expliquer la susceptibilité néonatale au VRS, nous avons caractérisé un nouveau mécanisme de contrôle de la réponse innée antivirale lors de l’infection de souriceaux. Nous avons également testé une nouvelle approche de modulation de la réponse immunitaire au VRS par le microbiote pulmonaire. Ainsi, mieux comprendre les mécanismes immunologiques et virologiques responsables de bronchiolites sévères en période néonatale permettra de développer des moyens de lutte sûrs et efficaces contre l’infection par le VRS. / Respiratory Syncytial Virus (RSV) is responsible for 70 % of bronchiolitis in children under five years old. Severe bronchiolitis in infants is a risk factor for asthma development. No vaccine against RSV is available in humans. The innate immune system is the first line of defense against infections. Moreover, in interaction with lung microbiota, innate immunity shapes adaptive immune response responsible for long-term protection against pathogens. To explain the susceptibility of young children to RSV, we characterized a novel regulatory mechanism of the innate antiviral response during neonatal RSV infection in the murine model. We also tested a new approach for modulating immune responses to RSV by the pulmonary microbiota. Thus, a better understanding of immunological and virological mechanisms responsible for severe bronchiolitis during the neonatal period will allow the development of safe and effective therapeutic strategies against RSV infection.

L’émergence et la dissémination des bactéries résistantes aux antibiotiques sont préoccupantes. L’infection causée par les bactéries multi-résistantes (BMR) aggrave le pronostic des malades infectés et augmente les dépenses liées à leur prise en charge. Parmi les BMR, les bactéries à Gram négatif (BGN), plus particulièrement les entérobactéries productrices de béta-lactamase à spectre étendu (E-BLSE) sont les plus fréquemment isolées. La résistance aux antibiotiques pourrait avoir un impact sur la morbidité et la mortalité dans les pays à revenu faible ou intermédiaire (PRFI) en raison du potentiel d’émergence et de diffusion de bactéries résistantes aux antibiotiques, et du fardeau des infections bactériennes dans ces pays. Cependant, les données sur la résistance bactérienne sont rares et très majoritairement hospitalières dans les PRFI. De plus, dans ces pays, les infections bactériennes néonatales sévères (septicémies, pneumonies et méningites) représentent encore les principales causes de décès chez les nouveau-nés. Les entérobactéries sont majoritairement responsables de ces infections néonatales. Ainsi, investiguer la transmission d'E-BLSE chez le nouveau-né permettrait de proposer des stratégies de prévention. Ce travail de recherche s’est appuyé sur le programme BIRDY (Bacterial Infections and antibiotic Resistant Diseases among Young children in low-income countries). Le premier objectif était d’estimer la prévalence de la colonisation par des E-BLSE chez les femmes enceintes à Madagascar ainsi que les facteurs favorisant cette colonisation. Les résultats ont montré une prévalence globale de colonisation de 18.5% [IC à 95% 14.5-22.6]. Des facteurs reflétant un niveau socioéconomique plus élevé comme l’accès privatif à l’eau de boisson et avoir une maison individuelle sont associés à la colonisation. Le second objectif de ce travail était d'étudier l'incidence de la première colonisation par des E-BLSE chez les nouveau-nés en milieu communautaire et d'identifier les facteurs de risque d'acquisition. Les résultats révèlent une incidence globale d'acquisitions d'E-BLSE de 10.4 pour 1000 nouveau-nés-jours [IC à 95% : 8.0; 13.4]. Par ailleurs, nous avons mis en évidence que le faible poids à la naissance HR ajusté 2.7 [IC à 95% 1.2 ; 5.9], l'accouchement par césarienne HR ajusté 3.4 [IC à 95% 1.7 ; 7.1], la prise maternelle d'antibiotique à l'accouchement HR ajusté 2.2 [IC à 95% 1.1 ; 4.5] étaient des facteurs de risque d'acquisition d'E-BLSE. Le troisième objectif était de documenter les infections néonatales. Nous avons trouvé une incidence d'infections néonatales de 30.6 cas pour 1000 naissances vivantes [IC à 95%: 23.4 ; 40.1].Nos résultats montrent que les mesures de santé publique devraient axer sur l’amélioration de la prise en charge de la grossesse et sur le diagnostic précoce des infections néonatales. / The emergence and spread of antibiotic-resistant bacteria is a concern. Infection caused by multidrug-resistant bacteria (MDR) worsens the prognosis of infected patients and increases the costs associated with their management. Among the MDRs, Gram-negative bacteria (GNB), especially extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae (ESBL-PE) are the most frequently isolated. Antibiotic resistance may have an impact on morbidity and mortality in low- and middle-income countries (LMICs) because of the potential for emergence and spread of antibiotic-resistant bacteria, and the burden of bacterial infections in these countries. However, data on bacterial resistance are scarce or came from the hospital, for the great majority, in LMICs. In these settings, severe neonatal bacterial infections (sepsis, pneumoniae and meningitis) still represent the leading causes of death in newborns. Enterobacteriaceaeare responsible for a great part of these neonatal infections. Thus, investigating the transmission of ESBL-PE in newborns would make it possible to propose prevention strategies. This work was based on the BIRDY program (Bacterial Infections and Antibiotic Resistant Diseases among Young Children in Low-Income Countries). The first objective was to estimate the prevalence of colonization by ESBL-PE in pregnant women in Madagascar as well as the risk factors of this colonization. The results showed an overall colonization prevalence of 18.5% [95% CI 14.5-22.6]. Factors reflecting a higher socioeconomic level such as private access to drinking water and having a house are associated with colonization. The second objective of this work was to study the incidence of ESBL-PE colonization in community-based infants and to identify acquisition risk factors. The results reveal an overall incidence of ESBL-PE acquisition of 10.4 per 1000 newborn-days [95% CI: 8.0; 13.4]. In addition, we found that low birth weight adjusted HR 2.7 [95% CI 1.2; 5.9], cesarean section delivery adjusted HR 3.4 [95% CI 1.7; 7.1], maternal intake of antibiotic at delivery adjusted HR 2.2 [95% CI 1.1; 4.5] were risk factors for the acquisition of ESBL-PE. The third objective was to document neonatal infections. We found an incidence of neonatal infections of 30.6 cases per 1000 live births [95% CI: 23.4; 40.1]. Our results suggest that public health measures should focus on the improvement of pregnancy follow-up and early diagnosis of neonatal infections.