O glioblastoma multiforme (GBM) é uma doença grave e sem tratamento eficaz, especialmente pelos agentes terapêuticos disponíveis causarem reações adversas importantes nas doses terapêuticas. O metotrexato (MTX) é um fármaco citotóxico utilizado para tratar diversas neoplasias, no entanto, sua utilização é limitada pela baixa biodisponibilidade e reações adversas. A nanotecnologia tem sido utilizada para aumentar a eficácia dos medicamentos antitumorais, com o intuito de direcioná-los para o sítio de ação e reduzir os efeitos adversos. Nesse sentido, realizamos ensaios com nanocápsulas lipídicas de MTX (LNC MTX) para avaliar os mecanismos de captação em linhagens celulares de glioblastoma e micróglia, além investigar a eficácia terapêutica da LNC MTX em ensaios in vitro e in vivo. Inicialmente, ensaios de microscopia de fluorescência, empregando bloqueadores farmacológicos específicos para transportes de membrana, mostraram que as LNC MTX marcadas com Rodamina B penetram em células tumorais GL261 por endocitose, dependente de caveolinas, e em células de micróglia da linhagem BV2 por fagocitose e macropinocitose. Os tratamentos com LNC MTX ou solução de MTX (em concentrações correspondentes) em células GL261 inibiram a proliferação; aumentaram a fragmentação de DNA, mas, somente as LNC induziram a morte celular por necrose e diminuíram o número de células na fase G1/G0 do ciclo celular. Na linhagem celular BV2, os tratamentos com LNC MTX ou solução de MTX inibiram a proliferação, reduziram a quantidade de células na fase G1/G0 do ciclo celular, aumentaram a fragmentação de DNA e induziram morte celular por apoptose e apoptose tardia. Os ensaios in vivo de microscopia intravital mostraram que a LNC MTX atravessa a barreira Hematoencefálica (BHE) de camundongos fêmea C57Bl/6 após administração intravenosa ou oral, sem danificar a sua estrutura. O tamanho do glioblastoma in vivo foi reduzido em animais tratados com LNC MTX por via oral em relação aos animais tratados com salina. Esta redução não foi detectada em animais tratados com solução de MTX. Em conjunto, os dados obtidos mostram que a LNC MTX penetram em células de glioma e da glia e causam toxicidade, atravessam a BHE in vivo e sugerem que a nanoencapsulação do MTX pode ser uma estratégia importante para o tratamento do glioblastoma. / Glioblastoma multiforme (GBM) is a serious disease and no effective treatment is availabe, especially because the drugs cause significant adverse reactions in therapeutic doses. Methotrexate (MTX) is a cytotoxic drug used to treat many neoplasms, however, their use is limited by the low bioavailability and adverse reactions. Nanotechnology has been used to increase the effectiveness of antitumor drugs in order to direct them to the site of action and to reduce adverse effects. Accordingly, we carried out an experimental approach with MTX lipid nanocapsules (MTX LNC) to evaluate the uptake mechanisms in glioblastoma and microglia cell lines, and the therapeutic efficacy of MTX LNC in vitro and in vivo systems. Initially, fluorescence microscopy assays employing specific pharmacological blockers for membrane transport showed that the MTX LNC stained with Rhodamine B penetrated into GL261 tumor cells by caveolae-mediated endocytosis, and in BV2 microglia cells by phagocytosis and macropinocytosis. Treatment with MTX solution or MTX LNC (at corresponding concentrations) on GL261 cells inhibited the proliferation; increased DNA fragmentation, but only the LNC induced cell death by necrosis and decreased the number of cells in the G1/G0 phase of the cell cycle. In BV2 cells, treatment with MTX solution or MTX LNC inhibited proliferation, reduced number of cells in the G1/G0 phase of the cell cycle, increased DNA fragmentation and cell death, induced by apoptosis and late apoptosis. Intravital microscopy study showed that the MTX LNC across the Blood-Brain Barrier (BBB) of C57BL/6 female mice after intravenous or oral administrations, without damaging its structure. The area of glioblastoma in vivo was reduced in animals oral treated with MTX LNC comparing to saline treated mice. This reduction was not observed in animals treated with MTX solution. Together, the data herein obtained show that MTX LNC penetrate the cell membrane and cause cell toxicity on glioma and neurons lineage, cross the BBB and suggest that the nanoencapsulation of MTX can be an important strategy for the treatment of glioblastoma.

O Câncer nas últimas décadas tem se tornado um evidente problema de saúde pública mundial. Os números de novos casos que surgem a cada ano e as altas taxas de mortalidade levam os pesquisadores a procurar formas de conter o avanço dessa doença. A principal forma de tratamento e que possui a maior incidência de cura é o uso de quimioterápicos, que são substâncias químicas utilizadas isoladas ou em combinação, com o objetivo de tratar as neoplasias malignas. Entretanto eles atuam sem especificidade, não destruindo seletivamente e exclusivamente as células tumorais o que causa graves efeitos colaterais aos pacientes. Com o intuito de aumentar a seletividade do tratamento, diminuir a toxicidade e aumentar o poder de cura o presente trabalho utiliza duas abordagens para o combate do câncer, a nanotecnologia (uso de sistemas de liberação de fármacos) e a hipertermia. Foram preparadas, caracterizadas e avaliadas quanto à atividade antitumoral in vitro nanocápsulas contendo o agente quimioterápico selol (composto semi-sintético provindo do óleo de girassol e que possui selênio na sua estrutura) e fluído magnético iônico (composto por nanopartículas magnéticas de maghemita, ?-Fe2O3. Ao total foram preparadas quatro diferentes formulações pelo método de nanoprecipitação descrito por Fessi com algumas modificações. As nanocápsulas apresentaram um tamanho de partícula máximo de 230,5 nm (± 4,5), com índice de polidispersividade < 0,267 (± 0,05) e potencial zeta que variou de -54,4 mV (± 3,4) a -28,6 mV (± 4,3). Foram realizadas análises da morfologia das nanocápsulas através de microscopia eletrônica de transmissão que confirmaram o tamanho nanométrico do sistema preparado. Todas as formulações demonstraram ser estáveis durante o tempo 3 meses quando armazenadas a temperatura de 4oC. Nos estudos celulares foram utilizadas as linhagens B16- F10 (melanoma murino) e OSCC (carcinoma epidermóide de boca humano), sendo que as mesmas mostraram diferentes comportamentos quando incubadas com as formulações em diferentes concentrações. Na linhagem B16-F10 foi observado um maior efeito de morte causado pelo selol (a viabilidade celular chegou a 52,5 % ± 8,4), já quando o campo magnético foi utilizado não foi possível observar um aumento da morte celular. No estudos com a linhagem OSCC, a mesma demonstrou resistência quando foi tratada com selol e na ausência de campo magnético, já quando o campo magnético foi utilizado a viabilidade celular chegou a 33,3% (± 0,3), indicando um forte efeito hipertêmico nesta linhagem. Mais estudos devem ser realizados para entendermos o efeito do sistema preparado perante diferentes linhagens celulares, no entanto podemos confirmar o sucesso no preparo do mesmo e a capacidade de causar morte de diferentes células neoplásicas, o que indica uma importante arma para atuar futuramente no combate do câncer. / In the latest decades, cancer has become a clear public health problem worldwide. The neoplastic diseases increase each year and high mortality rates lead researchers to develop new approaches able to contain the progress of this disease. The main treatment type which has the highest incidence of cure is based on chemotherapeutic agents used alone or in combination. However, they act without specificity and selectively destroying both tumor and normal cells causing serious side effects to patients. In order to enhance the selectivity of the treatment decreasing toxicity and increase the healing power, the present study employs two approaches to treat the cancer, nanotechnology (the use of drug delivery systems) and hyperthermia (magnetic fluid). Nanocapsules containing the chemotherapeutic agent selol (semi-synthetic compound coming from sunflower oil and that has selenium in its structure) and maghemite magnetic nanoparticles (?-Fe2O3) were prepared, characterized, and evaluated in respect with their in vitro antitumor activity. Four different formulations were prepared by the nanoprecipitation method described by Fessi et al. with some modifications. The nanocapsules presented a particle size up to 230.5 nm (±4.5) with polydispersity index of 0.267 (±0.05), and zeta potential ranged from - 54.4 mV (±3.4) to - 28.6 mV (±4.3). The transmission electron microscopy analysis of nanocapsules confirmed the nanometric size system prepared. All formulations proved to be stable during 3 months as stored at 4°C. The cell lines studied were B16-F10 (murine melanoma) and OSCC (oral squamous cell carcinoma). These cell lines showed different behavior after incubation at different formulation concentrations. For cytotoxicty study on B16-F10 cells, it was observed a strong effect caused by Selol (cell viability reached 52.5% ±8.4). On the other hand, there was no cytotoxic effect on B16-F10 cells (p > 0.05) under magnetic field application. OSCC cell line showed a resistance to treatment with selol and in the absence of AC magnetic field. However, after magnetic field activation the cell viability reached 33.3% (±0.3) indicating a strong hyperthermic effect on OSCC cells. Therefore, it has been confirmed nanocapsules containing selol and magnetic fluid are able to destroy B16-F10 or OSCC neoplastic cells indicating an important weapon for future work in the treatment against cancer.

A Terapia Fotodinâmica (TFD) contra o melanoma cutâneo tem encontrado várias limitações devido à interferência de cromóforos endógenos (melanina) na irradiação deste tipo de cancêr de pele. Agentes fotossensibilizantes que absorverem em comprimentos de onda superiores a 650 nm evitam a competição com a melanina (absorção máxima 530 nm). Neste cenário, surge a ftalocianina de cloroalumínio com forte absorção entre 670-680 nm. Entretanto, esta molécula é lipofílica, o que impede sua aplicação na terapêutica. Para superar este problema, esforços têm sido direcionados para o desenvolvimento de sistemas de veiculação de fármacos hidrofóbicos. Portanto, o objetivo deste trabalho foi desenvolver, caracterizar e avaliar o efeito fotodinâmico de ClAlPc encapsulada em nanocápsulas e nanopartículas de organogel. As nanocápsulas contendo ClAlPc foram obtidas pelo método de nanoprecipitação por meio de um planejamento fatorial 23 e as nanopartículas de organogel contendo ClAlPc foram preparadas pela dispersão a quente do organogel em solução aquosa. Ambas as formulações coloidais foram caracterizadas com relação ao diâmetro médio, índice de polidispersão (IPd), potencial zeta, eficiência de encapsulação (E.E.) e estabilidade física. Os ensaios in vitro de toxicidade e fotocitotoxicidade de ClAlPc nanoencapsulada e/ou livre foram realizados sobre as linhagens melanocíticas WM1552C, WM278, WM1617 e B16-F10. O método de nanoprecipitação foi capaz de produzir nanocápsulas em tamanho nanométrico (233,0 nm ±2,00), com uma distribuição de tamanho homogênea e monodispersa (0,309 ±0,0038), bem como potencial zeta significantemente negativo de 29,6 mV (±3,91). A formulação de nanocápsulas apresentou uma boa E.E. de 63,7% para a ClAlPc. O conteúdo de ClAlPc presente nas formulações de nanocápsulas foi determinado pelos métodos analíticos espectrofotométrico e espectrofluorimétrico validados, os quais foram capazes de quantificar a ClAlPc com precisão e exatidão. O estudo de estabilidade física das formulações de nanocápsulas revelou o caráter estável desta formulação por um período de até 12 meses. As nanopartículas de organogel contendo ClAlPc apresentaram diâmetro médio de 282,7 nm (±2,99), IPd de 0,343 (±0,0280) e potencial de superfície de + 49,3 mV (±1,84). A formulação de nanopartículas de organogel apresentou uma E.E.de ClAlPc de 60%. O estudo de estabilidade física também revelou um comportamento estável das nanopartículas de organogel por um período de 6 meses. Os estudos de toxicidade na ausência de luz demonstraram o caráter biocompatível das nanocápsulas desenvolvidas e foi possível comprovar o excelente efeito fototóxico da ClAlPc nanoencapsulada sobre todas as linhagens melanocíticas com combinação de 0,30 µg.mL-1 de ClAlPc nanoencapsulada e doses de luz de 150 ou 500 mJ.cm-2, nestas condições a fração de morte celular foi superior a 90%. Portanto, estes resultados confirmam o potencial de nanocarreadores contendo ClAlPc como sistema de veiculação de compostos hidrofóbicos aplicados à TFD. / Photodynamic Therapy (PDT) against melanoma has found several limitations due to interference from endogenous chromophores (melanin) in the irradiation of this skin cancer. Photosensitizer agents which absorb at wavelengths above 650 nm may avoid melanin competition. In this context, the chloroaluminum phthalocyanine is a promissor photosensitizer with strong absorption between 670-680 nm. However, this molecule is lipophilic difficulting its application in therapy. In order to overcome such problem, efforts have focused on development of drug delivery systems containing hydrophobic photosensitizers. Therefore, the aim of this study was to develop, characterize, and evaluate the photodynamic effect of ClAlPc encapsulated into nanocapsules and organogel nanoparticles. The nanocapsules containing ClAlPc were obtained by nanoprecipitation method using a factorial design 23, and organogel nanoparticles containing ClAlPc were prepared hot dispersion of organogel in aqueous solution. Both colloidal formulations were characterized with respect to average diameter, polydispersity index (PdI), zeta potential, encapsulation efficiency (EE), and physical stability. The in vitro tests for toxicity and photocytotoxicity of nanoencapsulated and free ClAlPc were performed on melanocytic cell lines (WM1552C, WM278, WM1617, and B16-F10). The nanoprecipitation method was able to produce nanocapsules with nanometer-size (233.0 nm ± 2.00), PdI of 0.309 (± 0.0038) indicating homogeneous and monodisperse formulations, as well as significantly negative zeta potential of 29.6 mV (± 3.91). The formulation of nanocapsules showed a good EE of 63.7% for ClAlPc. The ClAlPc content present in nanocapsules was determined by validated analytical spectrophotometric and spectrofluorimetric methods, which were reliably able to determine ClAlPc in nanocapsules. The study of physical stability for nanocapsules showed the stable character of this formulation for a period of 12 months. The nanoparticles of organogel containing ClAlPc had an average diameter of 282.7 nm (± 2.99), IPD of 0.343 (± 0.0280), and surface potential of + 49.3 mV (± 1.84). The formulation of organogel nanoparticles showed a ClAlPc EE of 60%. The physical stability study also revealed a behavior stable organogel nanoparticles for a period of 6 months. Toxicity studies in darkness conditions have been confirmed biocompatibility of nanocapsules. Besides that, the excellent photodynamic effect of ClAlPc nanoencapsulated was reached on all melanocytic cell lines using an arrangement of 0.30 g.mL-1 of ClAlPc encapsulated, and light doses of 150 or 500 mJ.cm-2, under these conditions the cell death fraction was more than 90%. Therefore, these results confirm the potential of nanocarriers containing ClAlPc as delivery system for hydrophobic photosensitizers applied to PDT.

Este trabalho aborda a espécie Pothomorphe umbellata (L.) Miq. (Piperaceae), conhecida popularmente como pariparoba. Nos últimos anos foram atribuídas diversas atividades a essa espécie, entre elas uma potente atividade antioxidante, atividade anti-inflamatória e ainda inibição in vitro do crescimento de Helicobacter pylori. Tais estudos tornam interessante a investigação da atividade antiúlcera e dos principais grupos de compostos que possam ser relacionados à esta ação, sendo estes os principais objetivos do trabalho. Para cumprir os objetivos propostos, foram utilizados diferentes modelos de ulceração gástrica em animais. Em modelo de indução por etanol acidificado, extratos brutos de folhas e raízes não inibiram significativamente a formação de lesões, porém frações do extrato de raízes conseguiram desempenho semelhante ao do lansoprazol. Em modelo de ligadura do piloro e indução por indometacina o extrato bruto de raízes (EB) não mostrou diferença em relação ao controle negativo. Em modelo de indução por ácido acético, o EB reduziu o tamanho, a presença de necrose e infiltrado inflamatório nas lesões. Com os resultados obtidos, é proposto que sua atividade esteja relacionada à capacidade antioxidante já relatada na literatura. Através de análise e separação por CLAE, foram identificadas três moléculas na fração mais ativa em relação à ação antiúlcera. Duas delas (piperumbellactamas A e B) já haviam sido descritas nessa espécie, porém nas partes aéreas. A terceira (caldensina) havia sido isolada de Piper caldense, e não foram encontrados na literatura relatos de sua ocorrência em P. umbellata. Para melhorar a solubilidade do extrato em água, foi preparada uma suspensão de nanocápsulas, que associou as substâncias mais apolares com sua matriz polimérica. Ao mesmo tempo, formou partículas de tamanho e índice de polidispersão adequados, indicando a viabilidade da formulação. / This work is based on a research of Pothomorphe umbellata (L.) Miq. (Piperaceae) extracts, popularly known as pariparoba. Through the past years, many activities have been attributed to this species, including strong antioxidant activity, anti-inflammatory effect and in vitro growth inhibition of Helicobacter pylori. On that account, the investigation of the antiulcer activity and the research for related chemical compounds was proposed, trying to establish a relationship between these compounds and the activity. To accomplish the proposal, some distinct ulcer models (in rats) were used. The crude extracts from leaves and roots had no significant effect over mucosal damage when tested in acidified ethanol model. By contrast, some fractions from the roots extract showed similar performance when compared to lansoprazole. Also, the crude extract from roots (CE) was not different from water when tested in pylorus ligation and indomethacin induction models. When tested in acetic acid model, the CE significantly reduced the lesion area, the presence of necrosis and inflammatory infiltrate. With these results, a correlation between the antioxidant (previously reported) and antiulcer activities is suggested. The chemical analysis was performed through high-performance liquid chromatography (HPLC) and three molecules were identified in the fraction which showed the stronger antiulcer activity. Two of them (piperumbellactam A and B) had been described in branches of this species. The third (caldensin) had been isolated from Piper caldense, and no record was found about its occurence in P. umbellata. In order to increase CE water solubility, a nanoparticles suspension was prepared. This formulation was able to associate the hydrophobic components to its polymeric matrix. At the same time, it exhibited adequate particle size and polydispersity index, indicating a viability of the formulation.

Orientador: Leonardo Fernandes Fraceto / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-26T03:20:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Baratelli_Diego_M.pdf: 5417308 bytes, checksum: 04980cc029526e213ff664b425962296 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: O controle da dor em diferentes procedimentos clínicos é de extrema importância, logo a descoberta dos anestésicos locais (ALs), caracterizados pela capacidade de diminuir a dor sem a perda da consciência representou um grande avanço para a clínica médica. O anestésico local ideal deve apresentar ação anestésica duradoura e baixa toxicidade. Devido aos avanços da nanotecnologia, gerou-se a possibilidade de associar os ALs com sistemas nanoparticulados poliméricos (SNPs), que agem como transportadores, aumentando assim a eficácia terapêutica daqueles. O presente trabalho teve como objetivo o desenvolvimento de nanocápsulas poliméricas como sistema carreador conjunto para dois ALs amplamente usados na clínica, a prilocaína (PLC) e a lidocaína (LDC) visando melhorar as propriedades terapêuticas destes ALs, pela liberação sustentada, de forma a diminuir os efeitos indesejáveis como a alergenicidade e toxicidade. Desta forma, no presente estudo foram preparadas nanocápsulas (NC) compostas por três diferentes polímeros (PCL) poli-epsilon-caprolactona, (PLGA) poli-lactídeo-co-glicolídeo e (PHBV) poli-hidroxibutirato-co-hidroxivalerato, baseadas na metodologia de emulsificação/evaporação do solvente. A caracterização destes sistemas foi feita através da medida de diâmetro médio das partículas, polidispersão, potencial zeta, pH, eficiência de encapsulação e avaliação do perfil de liberação. Os resultados mostraram que as nanopartículas apresentaram diâmetro médio de 375 a 580 nm com valores de polidispersão abaixo de 0,25; o potencial zeta variou de - 5,4 a - 25,1 mV e o pH entre 3,5 e 8,5. A eficiência de encapsulação dos ALs foi superior a 50% para a PLC e 75% para a LDC. Os ensaios de liberação in vitro mostraram que em todas as formulações a PLC é liberada mais rapidamente que a LDC. Os resultados para os diferentes polímeros mostraram que o perfil de liberação (horas) para a PLC de ~ 2,0; 4,0; 4,5; 5,5 e para LDC de 4,5; 6,0; 8,0; 9,5 seguindo a ordem PLGA>PCL>PCLmistura>PHBV, devido às diferentes características dos polímeros e interações intermoleculares entre os ALs e a matriz polimérica. A análise matemática dos perfis de liberação mostrou que os ALs são liberados por transporte do tipo caso II (difusão e relaxamento da cadeia polimérica). Os resultados obtidos neste trabalho indicou que sistemas carreadores poliméricos de PLC e LDC constituem uma alternativa promissora para futuras aplicações no tratamento da dor / Abstract: In different clinical procedures pain control is of extreme important, so that the discovery of local anesthetics (LAs), characterized by the ability to reduce pain without loss of consciousness represented a major breakthrough in medicine. An ideal local anesthetic agent should have long duration and low toxicity. Advances in nanotechnology allowed the combined use of Las with polymeric nanoparticle systems (SNPs), which act as carriers to increase the therapeutic efficacy of anesthetics. This study aimed the development of polymeric nanocapsules as carrier systems for two LAs widely used in the clinics: prilocaine (PLC) and lidocaine (LDC). To improve these LAs, we wanted to prolong their release profile to reduce side effects, such as allergenicity and toxicity. Thus, in this study were have prepared nanocapsules (NC) using three different kind of polymers: poly-epsilon-caprolactone (PCL), poly-lactide-co-glycolide (PLGA) and polyhydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate (PHBV) based on the emulsification/solvent evaporation methodology, The characterization of these systems was considerate by measuring the diameter, polydispersion, zeta potential, pH, encapsulation efficiency of the LAs and investigation of the in release profile. Results demonstrated that the nanoparticles had a mean diameter of 375 to 580 nm with values of polydispersity below 0.25; the zeta potential ranged from - 5.4 to - 25.1 mV and the pH between 3.5 and 8.5. The encapsulation efficiency of LAs were above 50% for PLC and 75% for the LDC. The in vitro release assays showed that PLC was released faster than LDC. in all formulations The results for the different polymers showed the following release profile order PLGA>PCL>PHBV, due to the differences in the polymers proprieties and intermolecular interactions of LAs and the polymeric matrixes. Mathematical analysis of the release profiles showed that LAs are released by type II transport. The results obtained in this work indicated polymeric carrier systems of PLC and LDC could be a promising alternative for future applications in the treatment of pain / Mestrado / Bioquimica / Mestre em Biologia Funcional e Molecular

Orientador: Leonardo Fernandes Fraceto / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-19T01:41:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Grillo_Renato_M.pdf: 3217546 bytes, checksum: e0e0715313f026b21d8edb4e55fd94cf (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: Muitas das novas tecnologias desenvolvidas atualmente envolvem a nanobiotecnologia, dentre elas, os sistemas carreadores nanoestruturados poliméricos. Os sistemas nanoestruturados poliméricos (SNP) agem como compartimentos transportadores de substâncias bioativas e apresentam tamanho inferior a 1 ?m. Estes sistemas têm a capacidade de alterar as propriedades físico-químicas dos compostos a eles incorporados, levando a algumas vantagens. Para herbicidas estes sistemas podem ser responsáveis pela redução na quantidade de substância química necessária para o controle de pragas, diminuição no risco de poluição ambiental, redução na quantidade de energia gasta, uma vez que se reduz o número de aplicações necessárias comparadas às formulações convencionais e aumento na segurança das pessoas responsáveis pela aplicação do produto no campo. Neste trabalho pretende-se introduzir esta nova abordagem tecnológica de sistemas de liberação modificada para herbicidas triazínicos, preparando e caracterizando dois tipos de nanocápsulas obtidas do polímero biodegradável poli(_-caprolactona) (PCL). Os herbicidas triazínicos escolhidos foram ametrina, atrazina e simazina devido a sua ampla utilização em plantações de cana-de-açúcar e milho no Brasil. Em uma primeira etapa deste projeto foram preparadas nanocápsulas pelo método deposição interfacial de polímero préformado e analisadas quanto sua eficiência de encapsulação, perfil de cinética de liberação, estabilidade físico-química e morfologia. A eficiência de encapsulação dos herbicidas nas nanocápsulas de PCL foi elevada, apresentando valores compreendidos entre 98% e 84% (m/m). O perfil de cinética de liberação do herbicida livre foi mais rápido, quando comparado com o herbicida associado às nanocápsulas. O mecanismo responsável pela liberação dos herbicidas neste sistema foi dado pelo processo de relaxamento das cadeias poliméricas. As suspensões coloidais de nanocápsulas apresentaram tamanho médio entre 200-300 nm, polidispersão baixa e valores de potencial zeta menor que -25 mV. As análises microscópicas mostraram que as nanocápsulas apresentaram-se esféricas, densas e sem agregados. Os espectros de infravermelho das nanocápsulas de PCL contendo herbicidas não apresentarambandas relacionadas aos herbicidas, evidenciando uma interação entre o composto bioativo e a nanopartícula. Na segunda etapa deste projeto foram preparadas nanocápsulas de PCL revestidas com diferentes concentrações de quitosana e encapsulou-se o herbicida atrazina ao sistema. A taxa de encapsulação, o perfil de cinética de liberação e a estabilidade físico-química das formulações também foram avaliados e observou valores de encapsulação compreendido entre 84% e 64% (m/m). O perfil de cinética de liberação do herbicida também foi alterado quando associado às nanocápsulas revestidas e o mecanismo de liberação foi dado pelo processo de difusão e relaxamento das cadeias poliméricas. A estabilidade das formulações foi alterada conforme mudança na concentração de quitosana. Portanto considerando alguns destes resultados e pensando na larga utilização de herbicidas no mundo, o seu uso na agricultura na forma associada a sistemas carreadores de liberação modificada pode ser interessante e bastante promissor do ponto de vista ecológico como econômico / Abstract: Many of the new technologies developed today involve nanobiotechnology, among them, nanostructured polymeric carrier systems. Nanostructured polymeric systems (PNS) compartments act as carriers of bioactive substances and have size less than 1 micrometers. These systems have the ability to change the physicochemical properties of the compounds incorporated into them, leading to numerous advantages. For these systems herbicides may be responsible for the reduction in the amount of chemical needed for pest control, decreased risk of environmental pollution, reduction in the amount of energy expended, since it reduces the number of applications required compared to conventional formulations and increase the safety of persons responsible for applying the product on the field. This study intended to introduce this new technology approach for sustained release systems triazine herbicides, preparing and characterizing nanocapsules produced with poly (_-caprolactone) (PCL). The herbicides were chosen ametryn, atrazine and simazine because of its wide use in sugar cane and corn crops in Brazil. In a first stage of this study was prepared nanocapsules by interfacial polymer deposition method preformed and analyzed for their encapsulation efficiency, release kinetics profile, physical and chemical stability and morphology. The encapsulation efficiency of herbicides in PCL nanocapsules was good, with values between 98% and 84%. The kinetic profile of free herbicide release was modified compared with the herbicide associated with nanocapsules. The mechanism responsible for the release of herbicides in this system was given by the process of relaxation of polymer chains. The colloidal suspensions of nanocapsules present a mean size between 200-300 nm, low polydispersity and zeta potential values lower than -25 mV. The microscopic analysis showed that the nanocapsules were spherical and didn't present aggregates. The infrared spectra of nanocapsules-PCL containing herbicides showed no bands related to herbicides, showing an interaction between the nanoparticle and the bioactive compound. In the second stage of this study was prepared PCL nanocapsules coated with different concentrations of chitosan and encapsulated to the herbicide atrazine to the system. The rate of encapsulation, the profile of release kinetics and physical and chemical stability of the formulations were also evaluated and observed values of encapsulation between 84% and 64%. The profile of release kinetics of the herbicide was also altered when associated with nanocapsules coated and release mechanism was given by the process of diffusion and relaxation of polymer chains. The stability of the formulations was changed according to change in the concentration of chitosan used. So considering some of these results and considering the wide use of herbicides in the world, its use in agriculture as the associated systems for the controlled release carrier can be interesting and very promising in terms of ecological and economical / Mestrado / Bioquimica / Mestre em Biologia Funcional e Molecular

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The aim of this work was the development of nanostructured formulations containing M. alternifolia essential oil. Polymeric nanocapsules and nanoemulsions (10 mg/mL) were prepared by the interfacial deposition of preformed polymer method and spontaneous emulsification, respectively. The formulations were evaluated in relation to their physicochemical characteristics (particle size, polydispersity index, zeta potential, pH and oil content). Formulations presented oil content of about 96%, nanometric mean size (160-220 nm), polydispersity index below 0.25 and negative zeta potential. The pH values were 6.43 ± 0.37 and 5.98 ± 0.00 for nanoemulsions and nanocapsules, respectively. The inclusion of oil in nanocapsules showed higher protection against volatilization. The analysis of mean size and polydispersity index of the formulations presented no significant alteration during 60 days of storage time (at 25 °C, protected from light). The in vitro antifungal activity of the formulations was evaluated through the study of the inhibition growth profile of Candida albicans yeast. In addition, the antifungal activity against Trichophyton rubrum was studied using two different in vitro models of dermatophyte nail infection. The effect of nanostructures on the growth curve of C. albicans showed inhibition and control of its growing. Nail infection models demonstrated the ability of the formulations in reducing the T. rubrum growth, and the inclusion of oil in nanocapsules was more efficient. The development of hydrogels containing the nanostructured systems were carried out. The semisolid formulations showed adequate properties for topical administration. The topical antiedematogenic effect was evaluated by ear thickness measurement before and 24 h after UVB radiation. Hydrogels containing the colloidal systems showed effect, unlike to hydrogel containing the free oil. The in vivo healing effect of hydrogels was evaluated by regression of the wound in the rat skin. Hydrogel containing the nanocapsules presented higher activity in comparison to the positive control (hydrogel containing allantoin). Analyses of the oxidative stress showed an increase of glutathione, vitamin C and catalase levels after the treatment with the hydrogel containing the nanocapsules prepared with melaleuca essential oil. / O principal objetivo deste trabalho foi o desenvolvimento de formulações nanoestruturadas contendo o óleo essencial de Melaleuca alternifolia. Suspensões de nanocápsulas poliméricas e nanoemulsões (10 mg/mL) foram preparadas pelos métodos de deposição interfacial de polímero pré-formado e emulsificação espontânea, respectivamente, e avaliadas em relação as suas características físico-químicas (tamanho de partícula, índice de polidispersão, potencial zeta, pH e determinação do conteúdo de óleo). As formulações apresentaram rendimento em óleo de, aproximadamente, 96%, diâmetro médio nanométrico (160-200 nm), índice de polidispersão inferior a 0,25 e potencial zeta negativo. Os valores de pH foram de 6,43 ± 0,37 e 5,98 ± 0,00 para nanoemulsões e suspensões de nanocápsulas, respectivamente. A nanoencapsulação do óleo apresentou uma maior proteção deste frente à volatilização. As análises de tamanho médio de partícula e índice de polidispersão não apresentaram alterações durante 60 dias de armazenamento, a uma temperatura de 25 °C, ao abrigo da luz. A avaliação da atividade antifúngica das formulações foi realizada, através do estudo do perfil de inibição do crescimento da levedura de Candida albicans. Adicionalmente, a atividade antifúngica também foi testada frente ao Trichophyton rubrum, utilizando dois diferentes modelos de infecção ungueal. O efeito das nanoestruturas na curva de crescimento da levedura demonstrou inibição e controle do crescimento. Nos modelos de infecção de unha foi possível evidenciar a habilidade das formulações em reduzir o crescimento do T. rubrum, obtendo-se resultados promissores para as nanocápsulas. O estudo de desenvolvimento de hidrogéis contendo os sistemas nanoestruturados propostos neste trabalho foi, também, realizado. As formulações semissólidas desenvolvidas apresentaram propriedades adequadas para aplicação tópica. Ainda, o efeito antiedematogênico tópico foi avaliado pela medida da espessura da orelha de camundongos antes a após 24 horas de exposição à radiação. Os hidrogéis contendo os sistemas coloidais desenvolvidos demonstraram atividade, ao passo que o gel contendo o óleo livre não apresentou efeito. Adicionalmente, o efeito cicatrizante in vivo dos hidrogéis foi avaliado através da regressão da área da ferida na pele de ratos. No modelo de cicatrização, o hidrogel contendo as nanocápsulas apresentou atividade superior ao controle positivo (hidrogel contendo alantoína). Análises de marcadores de estresse oxidativo demonstraram aumento nos níveis de glutationa, vitamina C e catalase após o tratamento com o hidrogel contendo as nanocápsulas preparadas com o óleo essencial de melaleuca.

Orientadores: Nelson Eduardo Duran Caballero, Silvia Stanisçuaski Guterres / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-14T14:13:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Camargo_ZaineTeixeira_D.pdf: 3911237 bytes, checksum: 891d323a5b01460e5b5c5e924fab41ac (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Nesse trabalho, foram preparadas nanocápsulas (NC) que consistem em um núcleo oleoso (sistema reservatório) e uma parede polimérica, nas quais se empregou o óleo palmitato de retinila (PR) e o polímero biodegradável poli(D,L-lactídeo) (PLA). Além desse sistema, nanoemulsões (NE, sem a parede polimérica) e nanoesferas (NS, matriz polimérica) foram preparadas para efeito de comparação. Utilizou-se ainda, moléculas modelos solubilizadas no núcleo oleoso do PR, a benzofenona-3 (BZ3) e a baicaleína (BAI). As NC foram caracterizadas quanto à eficiência de encapsulamento, estabilidade física e química, distribuição de tamanhos e potencial zeta. As NC e NE apresentaram tamanhos médios de 200 nm (P.D.I=0,1), potencial zeta de aproximadamente -10 mV (emprego de surfactante não-iônico), sendo estáveis físico-quimicamente por 4 meses a aproximadamente 4 °C e 28 °C. Realizou-se ensaios de citotoxicidade e fototoxicidade das nanoestruturas em queratinócitos (HaCat) e fibroblastos (BALB/c 3T3), observando-se que as NC apresentam citotoxicidade apenas a elevadas concentrações, sendo assim, apresentam-se viáveis para aplicação dérmica. Medidas de calorimetria diferencial de varredura (DSC) evidenciaram que as nanoestruturas apresentam abaixamento de picos de fusão em comparação às misturas físicas e que devido à baixa proporção, a BZ3 não influencia os eventos térmicos das nanoestruturas, enquanto que o surfactante Span 60 aumenta a largura do pico de fusão do PR, o que sugere sua solubilização no núcleo das NC. A análise morfológica das partículas pela técnica de microscopia eletrônica de transmissão (TEM) mostrou que as NC apresentam capacidade de deformação. Para melhor investigação desta propriedade, utilizou-se experimento de extrusão em membranas de poros de menores tamanhos. No ensaio, observou-se que as NC permeiam as membranas de policarbonato quando adicionado PEG-8L, um surfactante empregado para aumentar a permeação de lipossomas elásticos devido ao aumento da molhabilidade dos poros da membrana. Preparou-se o derivativo polimérico com o cromóforo azul do Nilo (AN) através da formação de ligação covalente dos ácidos carboxílicos terminais e amina do AN. Tal polímero foi empregado em ensaio de permeação cutânea por célula de difusão vertical de Franz e sua avaliação por microscopia de varredura a laser confocal (CLSM). Os ensaios revelaram que a fluorescência da parede polimérica e a do PR apresentam-se em mesma profundidade na pele, o que evidencia a permeação do carreador ao invés de uma liberação do ativo. Em quantificação das NC na pele, observou-se que, o PR atinge a célula receptora e é encontrado em camadas da epiderme/derme e camada córnea. Desta forma, esse trabalho contribuiu através da obtenção de um sistema de NC bastante promissor para o armazenamento da vitamina A, bem como no carreamento de bioativos a camadas mais profundas da pele. / Abstract: In this work, we have prepared nanocapsules (NC) that are drug-reservoir vesicular systems, in which the shell is polymeric. Retinyl palmitate (RP) was encapsulated for the first time as an oil core with poly(D,L-lactide) (PLA) shell. Nanospheres (NS, without oil core), nanoemulsions (NE, without polymer shell) and niosomes (NI, without oil and polymer) were prepared for comparison. Further, NC were used to encapsulate two model molecules, benzophenone-3 (BZ3) and baicalein (BAI). These systems were characterized and tested by a range of techniques, including encapsulation efficiency and stability by HPLC dosage, pH, size distribution and zeta potential measurements. Dynamic Light Scattering (DLS) measurements on the nanocapsules showed a monomodal peak at 200 nm (polydispersity = 0.10). The zeta potential was -10 mV (by using non-ionic surfactant). The NC system was stable for at least 4 months around 4 °C and 28 °C . Cytotoxicity and phototoxicity assays were performed in keratinocytes (HaCat) and fibroblasts (BALB/c 3T3), showing that the NC are cytotoxic only at high concentrations. Differential scanning calorimetry (DSC) showed a decrease in the fusion temperatures of the nanostructures in comparison to mixed raw materials. BZ3 incorporation did not change thermal events, and also larger fusion peak of RP was observed by incorporating liposoluble surfactant Span 60. In addition, TEM images suggested that the PLA nanocapsules display some elastic characteristic. For a better investigation, permeation through 50 nm pores of two crossed membranes at transepidermal pressure were evaluated and showed that NC are able to cross the membranes when PEG-8L is used, which is a surfactant commonly used in order to increase the pore wettability in assays with elastic liposomes. The PLA were additionally functionalized with Nile blue dye (NB) by a covalent bond formation. This PLA-NB labeled material was used in the nanostructures preparations before permeation studies by Franz diffusion cells. Both fluorescence from the RP and functionalized polymer, were found in the same depth in the skin, showing that the nanocarrier is able to permeate the skin, instead of a release of the active. The quantification by HPLC showed that after 24 h permeation studies the RP is found in the receptor chamber. Overall, these novel and versatile polymeric NC show a huge potential for pharmaceutical applications due to their excellent permeation through the skin which makes this system particularly attractive for drug delivery applications, such as in transcutaneous applications. / Doutorado / Físico-Química / Doutor em Ciências

Orientadores: Maria Cristina Volpato, Michelle Franz-Montan Braga Leite / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-27T10:54:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Silva_CamilaBatistada_D.pdf: 1409264 bytes, checksum: 65dd976e07e29626f67c3414f2a97230 (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: Articaína é um anestésico local que apresenta boa difusão após infiltração na maxila e mandíbula e rápida biotransformação, mas está associada a maior incidência de parestesia que a lidocaína. Sistemas de liberação como as nanocápsulas têm sido usados para melhorar a disponibilidade e diminuir a toxicidade de fármacos. Os objetivos deste trabalho foram avaliar uma formulação de articaína em nanocápsulas de poli(?-caprolactona) quanto à toxicidade (viabilidade em queratinócitos humanos), capacidade de permeação (através de epitélio de mucosa de esôfago de porco in vitro) e eficácia anestésica (modelo de dor pós-operatória em ratos). As formulações anestésicas testadas foram: articaína (ATC), articaína com epinefrina 1:200.000 (ATCepi), articaína associada a nanocápsulas de poli(?-caprolactona) (ATCnano), articaína associada a nanocápsulas de poli(?-caprolactona) com epinefrina 1:200.000 (ATCnanoepi), com os respectivos controles. As células foram expostas a várias concentrações das formulações durante 1 h e 24 h para os testes de MTT e microscopia de fluorescência. O estudo de permeação foi realizado em célula de difusão vertical tipo Franz com epitélio de de esôfago de porco, sendo avaliados o fluxo e o coeficiente de permeação das formulações ATC e ATCnano. A eficácia anestésica foi avaliada 24 h após desenvolvimento de hipernocicepção na pata traseira de ratos. Os animais receberam 0,1 mL de cada uma das formulações de articaína ou o respectivo controle lateralmente à ferida. A anestesia foi avaliada com o analgesímetro de von Frey. Os resultados foram avaliados por regressão não-linear (teste MTT), Mann-Whitney (fluxo e coeficiente de permeação) e Log-Rank, ANOVA e teste t LSD (sucesso e duração anestésica) (a=5%). A encapsulação de articaína não alterou o tamanho das nanopartículas e o índice de polidispersão, que se manteve baixo (0,11 ± 0,04). No teste de MTT, em ambos os tempos avaliados, a utilização de aditivos diminuiu a toxicidade da articaína (p<0,0001). No estudo de permeação em epitélio de mucosa, ATCnano apresentou maior fluxo (p=0,0007) e coeficiente de permeação (p=0,0004) que ATC. No modelo de dor pós-operatória em ratos a duração e sucesso da articaína 2% e 4%, associadas à epinefrina foram maiores (p<0,05) que os das demais formulações e não diferiram entre si (p>0,05). Conclui-se que a encapsulação e a adição de epinefrina (isolados ou em associação) diminuem a toxicidade da articaína e a encapsulação aumenta a permeação, sinalizando um possível uso da articaína em anestesia tópica. Entretanto, a encapsulação não melhora a eficácia anestésica da articaína em tecidos inflamados, mesmo com adição de epinefrina. A adição de epinefrina é essencial para o aumento do sucesso e duração da anestesia promovida pela articaína. Pela semelhança na eficácia anestésica, a articaína, associada à epinefrina, poderia ser utilizada em tecidos inflamados na menor concentração testada, 2% / Abstract: Articaine is a local anesthetic thar presents good diffusion after maxillary and mandibular infiltration, and fast biotransformation. However, it is associated to higher paresthesia prevalence than lidocaine. Delivery systems, such as nanocapsules, have been used to improve availability and to reduce toxicity of drugs. The aims of this study were to evaluate an articaine-loaded poli(?-caprolactone) formulation in relation to toxicity (in vitro viability of human keratinocyte cells), in vitro permeation capacity (through the mucosal epithelium of pig esophagus), and anesthetic efficacy (postoperative pain model in rats). The formulations tested were: articaine (ATC), articaine with 1:200,000 epinephrine (ATCepi), articaine loaded-nanocapsules of poly(?-caprolactone) (ATCnano), articaine loaded-nanocapsules of poly(?-caprolactone) with 1:200,000 epinephrine (ATCnanoepi) and the respective controls. HaCaT cells were exposed to formulations at various concentrations for 1 h and 24 h for MTT and fluorescence microscopy tests. Permeation profiles (flux and permeation coefficient) of ATC and ATCnano across pig esophageal epithelium were performed in Franz-type vertical diffusion cells. Anesthetic efficacy was evaluated 24 h after development of hypernociception in the hind paw of rats. The animals received, laterally to the wound, 0.1 mL of articaine or control formulations. Local anesthesia was evaluated with von Frey anesthesiometer. Results were evaluated by non-linear regression analysis (MTT test), Mann-Whitney (flux and permeation coefficient) and Log-Rank, ANOVA and t LSD tests (anesthesia success and duration) (a=5%). Encapsulation of articaine did not change nanoparticles size and polidispersion index, which remained at low levels (0.11 ± 0.04). Encapsulation and epinephrine lowered articaine toxicity (p<0.0001) on HaCaT cells. In the permeation study ATCnano presented higher flux (p=0.0007) and permeation coefficient (p=0.0004) than ATC. In the postoperative pain model in rats 2% and 4% articaine (both associated to epinephrine did not differ (p>0.05) and showed higher anesthesia success and duration (p<0.05) than the other articaine formulations. In conclusion, articaine encapsulation and epinephrine addition (isolated or associated) lower articaine toxicity and the encapsulation increases permeation and could provide a future use of articaine for topical anesthesia. However, encapsulation does not improve articaine anesthetic efficacy in inflamed tissues, even with epinephrine addition. Epinephrine addition to articaine is essential to improve its anesthetic success and duration. Due to the similar anesthetic efficacy, when associated to epinephrine, articaine could be used in inflamed tissues at the lower concentration tested, 2% / Doutorado / Farmacologia, Anestesiologia e Terapeutica / Doutora em Odontologia

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Atualmente existem diversas terapias medicamentosas para o tratamento da malária, entretanto devido aos elevados efeitos colaterais e a resistência dos parasitos às terapias, a utilização de ferramentas como os nanosistemas tem sido uma alternativa a estas limitações. A utilização de nanocápsulas contendo quinina já apresentou efeito satisfatório frente a parasitemia induzida por P. berghei em roedores. Entretanto os efeitos toxicológicos desta formulação sobre o sistema reprodutivo e desenvolvimento fetal são desconhecidos. Desta forma, este trabalho teve como objetivo avaliar os efeitos da quinina livre e nanoencapsulada sobre o sistema reprodutivo, bem como sobre o desenvolvimento pré-natal. Para o desenvolvimento do estudo, o trabalho foi dividido em 2 experimentos. No experimento I, ratos da raça Wistar adultos machos e fêmeas foram divididos em 4 grupos: Controle, Nanocápsula branca (B-NC), Quinina Livre (25mg/Kg) e Quinina Nanoencapsulada (Q-NC) (25mg/kg). Após 7 dias de tratamento, verificou-se dano testicular e ovariano induzido pela quinina, evidenciados por aumento nos níveis de espécies reativas e malondialdeído, diminuição da atividade da enzima esteroidogênica 17 β-hidroxiesteróide desidrogenase, bem como alterações na capacidade antioxidante total. Em fêmeas verificou-se diminuição da viabilidade folicular e em machos diminuição da integridade de membrana dos espermatozoides, bem como alterações histológicas moderadas nos testículos após exposição à quinina. Os machos tratados com Q-NC, apresentaram níveis de espécies reativas diminuídos, capacidade antioxidante total aos níveis de controle 6 bem como espermatozoides com 100% de integridade de membrana. Entretanto os outros parâmetros apresentaram as mesmas alterações dos animais tratados com quinina livre. Após tratamento com Q-NC, as fêmeas apresentaram níveis de espécies reativas, capacidade antioxidante total, atividade da enzima 17 β-hidroxiesteróide desidrogenase e viabilidade folicular aos níveis do grupo controle. No experimento II avaliamos a toxicidade pré-natal, onde ratas prenhes foram tratadas do 7º ao 13º dia de gestação com quinina livre e Q-NC (25mg/kg) e eutanasiadas no 20º dia da prenhes e os fetos foram removidos para as análises morfológicas e bioquímicas. As fêmeas grávidas não apresentavam sinais visíveis de toxicidade. Não houve alteração no consumo de alimentos e água das fêmeas, bem como não houve diferença no ganho de peso. Os fetos que receberam tratamento perinatal com Q-NC não apresentaram anormalidades externas ou esqueléticas significativas e não houveram alterações nas medidas biométricas. Em ambos os grupos, foi verificado a presença de quinina no tecido cerebral e hepático dos fetos, demonstrando que a quinina atravessa a barreira transplacentária, entretanto, não foi verificada diferença significativa entre os grupos. Desta forma, pode-se verificar que nanocápsulas são bons carreadores para quinina, diminuindo os efeitos nocivos induzidos pela quinina em tecido ovariano e testicular, bem como não induziu danos maternos e fetais nos parâmetros avaliados, demonstrando ser uma terapia promissora para o tratamento da malária, inclusive em gestantes. / Quinine is an alkaloid extracted from the bark of the chinchona tree, which has antimalarial activity. Malaria is the most prevalent parasitic disease in the world, caused by the protozoan of the Plasmodium genus. Currently, there are several drug therapies for the malaria treatment. However, due to the high side effects and resistance of the parasites to the therapies, the use of tools such as nanosystems has been an alternative to these limitations. The use of quinine-loaded nanocapsules demonstrated a satisfactory effect against parasitemia induced by P. berghei in rodents, however the toxicological effects of this formulation on the reproductive system and foetal development are unknown. Thus, this work evaluated the effects of free and nanoencapsulated quinine on reproductive system, as well as prenatal development. For the development of the study, the work was divided into 2 experiments. Experiment I: Male and female adult Wistar rats were divided into 4 groups: Control, Blank Nanocapsules (B-NC), Free Quinine (25mg / kg) and Quinine-loaded Nanocapsules (Q-NC) (25mg / kg). After 7 days of treatment, testicular and ovarian damage quinine-induced was evidenced by increased levels of reactive species and malondialdehyde, decreased steroidogenic 17β-hydroxysteroid dehydrogenase enzyme activity, and changes in total antioxidant capacity. In females there was a decrease in follicular viability and in males decrease of spermatozoa membrane integrity, as well as moderate histological changes in the testes after exposure to quinine. Males treated with Q-NC showed decreased reactive species levels, total antioxidant capacity at control levels as well as spermatozoa with 100% of membrane integrity. However, the other parameters showed the same alterations as those treated with free quinine. After treatment with Q-NC, the females showed levels 8 of reactive species, total antioxidant capacity, 17 β-hydroxysteroid dehydrogenase enzyme activity and follicular viability at the levels of the control group. In experiment II we evaluated the prenatal toxicity, where pregnant rats were treated from the 7th to the 13th day of pregnancy with free quinine and Q-NC (25mg / kg) and euthanized on the 20th day of pregnancy and the fetuses were removed for morphological analysis and biochemical. Pregnant females showed no visible signs of toxicity. There was no change in the food and water consumption of the females, as well was there was no difference in the weight gain. Fetuses receiving perinatal Q-NC treatment did not present significant external or skeletal abnormalities and there were no changes in biometric measurements. In both groups, the presence of quinine in the cerebral and hepatic tissues of the fetuses was verified, demonstrating that quinine crosses the transplacental barrier, however, there was no significant difference between the groups. Thus, we verified that nanocapsules are good carriers for quinine, reducing the harmful effects induced by quinine in ovarian and testicular tissue, as well as did not induce maternal and fetal damages in the evaluated parameters, demonstrating to be a promising therapy for the malaria treatment, including in pregnancy.