Copper (Cu) compounds are widely used as effective agricultural bactericides. Continuous use of these materials has led to Cu accumulation in soil over time. The United States Environmental Protection Agency (US EPA) is concerned about potential Cu contamination in the environment. Improving biocidal efficacy of Cu is an attractive alternative, allowing reduction of Cu amount per application. In this research, we focused on making watersoluble mixed-valence Copper/Silica composite nanogel (CuSiNG) material. The objective is to improve the efficacy of Cu by manipulating Cu valence states. It has been shown in the literature that Cu (0) and Cu (I) states are more potent that Cu (II) states in terms of their antimicrobial efficacy. It is hypothesized that mixed valence Cu will exhibit improved efficacy over Cu (II). A water-soluble mixed valence Cu/silica nanogel (MV-CuSiNG) composite has been synthesized and characterized. Structure, morphology, crystallinity and composition of the MV-CuSiNG material was characterized using High-Resolution Transmission Electron Microscopy (HRTEM), HRTEM Selected Area Electron Diffraction (SAED) and X-ray Photoelectron Spectroscopy (XPS). Amount of Cu loading in MV-CuSiNG composite material was estimated by Atomic Absorption Spectroscopy (AAS). To confirm presence of Cu (I) in the MV-CuSiNG material, Neocuproine (Nc, a Cu (I) specific chelator) assay was used. Antimicrobial efficacy of MVCuSiNG and CuSiNG was evaluated against X.alfalfae, B.subtilis and E.coli using Kocide® 3000 ("Insoluble Cu (II)" compound), Copper sulfate ("Soluble Cu (II)" compound) and Cuprous chloride (Copper (I) compound) as positive controls and silica "seed" particles (without Cu loading) as negative control. Antimicrobial studies included observing bacterial growth inhibition and determining the Minimum Inhibitory Concentration (MIC). Improved antimicrobial efficacy was observed in MV-CuSiNG when compared to CuSiNG and other controls. For the assessment of plant safety of MV-CuSiNG and CuSiNG materials, phytotoxicity studies were conducted using Vinca sp and Hamlin orange under environmental conditions. It was observed that MV-CuSiNG material was safe to plants at commercially used

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Les limites des nanovecteurs commerciaux ou actuellement en développement ont motivé l’élaboration de nouvelles nanoparticules mésoporeuses de silice (MSNP), hybrides et multiphasées, pour le contrôle de la délivrance d’actifs à application théranostique. Ainsi, de nouvelles MSNP ont été conçues pour la pénétration intracellulaire (diamètre entre 30 et 60 nm, taille des pores de 2,8 nm). Afin de les rendre hémocompatibles et de contrôler la cinétique de délivrance de principes actifs encapsulés, ces MSNP ont été enrobées d’une bicouche lipidique (MSNP+@SLB-). La composition lipidique s’inspire des membranes asymétriques des globules rouges ciblés par la présente étude.La technologie MSNP+@SLB- ayant montré des limites avec une cinétique de libération trop élevée de la calcéine et trop lente de la rhodamine B, deux améliorations majeures ont été apportées :1- Le recouvrement des SLB par un nanogel d’alginate, permettant un excellent contrôle de la libération d’actifs.2- L’insertion de nanoparticules magnétiques dans le coeur des MSNP, déclenchant la libération de l’actif par hyperthermie.Ces nouvelles architectures de nanovecteurs permettent de moduler les cinétiques de délivrance d’actifs, renforçant et élargissant ainsi le champ d’applications des vecteurs silicés dans les domaines biomédical ( Voie orale et intraveineuse) et dermato-cosmétique (Voie topique). / The limitations of commercial nanovectors or currently under development have motivated the development of new hybrid and core shell mesoporous silica nanoparticles (MSNP) for the control of molecular delivery.Therefore, new MSNP were designed for intracellular penetration (diameter between 30 and 60 nm, pore size of 2.8 nm). In order to make them hemocompatible and to control the kinetics of delivery of encapsulated active ingredients, these MSNP were coated with a lipid bilayer (MSNP+@SLB-). The lipid composition is inspired by the asymmetric membranes of the red blood cells.Since the MSNP+@SLB- technology has shown some limitations associated to the release of payloads which can be too fast (in the case of calcein) or to slow (case of rhodamine B), two major improvements have been made:1- The coating of SLB by an alginate nanogel, allowing an excellent control of the release of active molecules.2- Insertion of magnetic nanoparticles in the MSNP core, triggering the release of the active ingredient by hyperthermia.These new nanovector architectures enable the fine tuning of active ingredient delivery kinetics, reinforcing and expanding the applications of silicated vectors in the fields of biomedicine (oral and intravenous) and dermato-cosmetics (topical).

Une macroalcoxyamine hydrosoluble (poly(acide acrylique) fonctionnalisé par le nitroxyde SG1) a été utilisée avec succès en polymérisation radicalaire contrôlée en milieux aqueux dispersés. En émulsion, des latex de poly(acrylate de n-butyle), de polystyrène et de copolymères correspondants ont pu être obtenus pour la première fois selon un procédé émulsion batch ab initio, procédé le plus viable industriellement. Le mode opératoire ne requiert pas l'utilisation de tensioactifs classiques. Des particules de copolymères dibloc à cœur hydrophobe et écorce polyélectrolyte avec un diamètre moyen compris entre 30 et 100 nm sont synthétisées au sein de suspensions pouvant atteindre des taux de solide de 40 wt.%. Les masses molaires et les indices de polymolécularité révèlent le caractère contrôlé de la polymérisation en dépit d'une efficacité d'amorçage déficiente. Différents paramètres permettant de modifier les masses molaires des polymères et la taille des particules ont été mis en évidence. Le mécanisme de formation des particules est discuté ainsi que la cinétique de polymérisation dans les particules. En dispersion, des particules de poly(N,N-diéthylacrylamide) dissociables thermiquement et réversiblement ont été synthétisées avec des caractéristiques macromoléculaires et colloïdales proches de celles obtenues en émulsion et ce, jusqu'à 40 wt.% de taux de solide. Par l'introduction d'un monomère réticulant selon un procédé batch ou semi-batch, des nanogels thermosensibles sont produits. Ce résultat constitue une avancée majeure dans ce domaine puisque, pour la première fois, une suspension concentrée de nanogels de faibles diamètres a pu être obtenue sans tensioactif.

Hydrogel micro- and nanoparticles (microgels and nanogels) are a promising class of drug delivery vehicles. Composed of hydrophilic polymers arranged into a cross-linked network structure, nanogels show several attractive features for the delivery of macromolecule therapeutics. For instance, the hydrated, porous internal cavity of the nanogel may serve as a high capacity compartment for loading macromolecules, whereas the periphery of the nanogel may be used as a scaffold for conjugating cell-specific targeting moieties. This dissertation presents recent investigations of nanogels as targeted delivery vehicles for oligonucleotides to cancer cells, while exploring new nanogel chemistries that enable future in vivo applications. For instance, synthetic efforts have produced particles capable of erosion into low molar mass constituents, providing a possible mechanism of particle clearance after repeated administration in vivo. In another example, the microgel network chemistry was tuned to promote the encapsulation of charged proteins. In parallel with those synthetic efforts, new light scattering methodologies were developed to accurately quantify the particle behaviors (e.g. loading, erosion). Using multiangle light scattering (MALS), changes in particle molar mass and radius were measured, providing a quantitative and direct approach for monitoring nanogel erosion and macromolecule encapsulation. The new particle chemistries demonstrated, together with enabling light scattering methods, will catalyze the development of improved delivery vehicles in the near future.

Actuellement, la mise au point de systèmes de vectorisation d'agents chimio-thérapeutiques performants fait l'objet d'une intense recherche. Les nanoparticules en particulier sont étudiées, car elles permettent de solubiliser des molécules hydrophobes en milieux aqueux tout en diminuant leur toxicité et leur dégradation. Toutefois, le devenir à long terme des nanoparticules est un paramètre important qu'il faut considérer dans la conception de ces nanovecteurs. Pour cette raison, le développement de nanoparticules auto-assemblées constituées de copolymères à bloc entièrement biocompatibles, biodégradables et aux propriétés de libération contrôlée est recommandé. Dans cette perspective, nous avons étudié les propriétés d'auto-organisation de copolymères greffés amphiphiles de type chitooligosaccharide-grafted-polycaprolactone. Le premier chapitre révèle l'utilisation de l'aniline et de son dérivé alcyne comme un outil efficace pour l'amination réductrice de chitooligosaccharides. Dans le second chapitre, différentes familles de polycaprolactone avec des fonctions azide latérales sont décrites. Le troisième chapitre traite du couplage par chimie « click » de chaque bloc ainsi que de la caractérisation physico-chimique des nanoparticules en solution aqueuse. La réticulation de ses particules a permis d'obtenir les nanogels finaux. Pour conclure, des tests d'encapsulation et de libération contrôlée de la Doxorubicine (avec ou sans ajout de glutathion) ont été effectués / Currently, the development of efficient drug delivery systems has a great attention. Nanoparticles are particularly studied for their capacity to solubilise hydrophobic drugs in aqueous media and to decrease their toxicity and degradability. However, long term compatibility has to be considered in the conception of this nanocarrier. For this reasons, the development of self-assembled particles constituted of biocompatible, biodegradable block copolymers is highly recommended. In this perspective, we have studied the self-assembled properties of chitooligosaccharide-grafted-polycaprolactone copolymers. The first chapter reveals aniline catalysis and its alkyne derivative as an efficient way for reductive amination of chitooligosaccharides. The second chapter describes the synthesis of different polycaprolactones with pendant azide groups. The third chapter is dedicated to the grafting of each bloc performed by “click” chemistry as well as the formation and characterisation of nanoparticle conducted in aqueous media. These nanoparticles were cross-linked to form reduction-sensitive final nanogels. At last, entrapment and controlled Doxorubicine release (with or without glutathione) were explored.

Les copolymères poly (acétate de vinyle-co-alcool vinylique), désignés par PVA, sont des tensioactifs macromoléculaires obtenus par hydrolyse partielle de poly (acétate de vinyle)(PVAc). Si les propriétés tensioactives des PVA ont pu être corrélées aux caractéristiques moléculaires il n'en est par de même en ce qui concerne les associats du type nanogels présents dans les solutions aqueuses. L'objectif de cette thèse était de caractériser les nanogels par des techniques telles que la diffusion dynamique de la lumière, la chromatographie d'exclusion stérique et la viscosimétrie. 9 PVA, de degrés d'hydrolyse de 73 à 88 mole% et de degrés de polymérisation de 650 à 2500 ont été étudiés. Il est apparu que les nanogels présent dans les PVA de DH =73 mole% et formés par interactions hydrophobe-hydrophobe entre séquences acétate ont des tailles entre 20-40 nm, avec des fractions volumiques de l'ordre de 20-30%. La désagrégation des nanogels par formation de complexes avec des tensioactifs anioniques du type SDS et SDBS a ensuite été démontrée. En faisant appel à la technique de fractionnement par « point de trouble » il est apparu que les chaînes les plus riches en acétate et en particulier celles ayant des longueurs des séquences acétate importantes complexent plus de SDS.Des « copolymères modèles » du type copolymères diblocs PVAc-b-PVOH comportant une séquence hydrophobe PVAc et une hydrophile PVOH ont pu être préparés par polymérisation RAFT, suivie par une réaction click. Une étude préliminaire de la micellisation de tels copolymères a permis de montrer la très grande analogie entre micelles de copolymères à blocs PVAc-b-PVOH et les nanogels de PVA examinés précédemment. / Poly (vinyl acetate-co-vinyl alcohol) copolymers, designated by PVA, are macromolecular surfactants obtained by partial hydrolysis of poly (vinyl acetate) (PVAc). If the surfactant properties of PVA have been correlated with molecular characteristics it is not the same for the colloidal aggregates in aqueous solutions so-called nanogels. The objective of this thesis was to characterize the nanogels using techniques such as dynamic light scattering, size exclusion chromatography and viscometry.9 PVA with degrees of hydrolysis between 73 and 88 mole% and polymerization degrees of 650 to 2500 were studied. It appeared that the nanogels, formed by hydrophobic-hydrophobic interactions between acetate sequences, are the size in the range of 20 to 40 nm with volume fractions between 20 and 30%. The disaggregation of nanogels by complex formation with anionic surfactants such as SDS and SDBS was further demonstrated. By using the "cloud point" fractionation technique it appeared that SDS is complexed by the sequences with high acetate content and in particular those with significant lengths of acetate sequences.As a model system diblock copolymers PVAc-b-PVOH containing a PVAc hydrophobie sequence and a PVOH hydrophilic sequence were prepared by RAFT polymerization, followed by a click reaction. A preliminary micellization study of these copolymers showed a very strong analogy between PVAc-b-PVOH block copolymer micelles and PVA nanogels discussed above.

Les assemblages colloïdaux représentent une nouvelle piste très prometteuse dans le domaine de l'ingénierie tissulaire. Idéalement, ce type d'assemblage permet l'obtention de matériaux injectables et gélifiants sur le site lésionnel, favorisant par la suite le développement de néo-tissus viables. Ce travail porte sur la formation de tels assemblages à base de chitosane et de poly(acide lactique) (PLA). Deux types d'assemblages ont été conçus et étudiés dans ce travail. Dans une première approche, le mélange de particules anioniques de poly (acide lactique) (PLA) avec du chitosane en solution faiblement acide conduit à la formation de « gels composites », résultant des interactions colloïde-polymère. Des analyses rhéologiques et de diffusion des rayons X aux petits angles ont permit de mettre en évidence le mode de formation et l'influence de plusieurs paramètres sur les propriétés finales de ces gels. Notamment, ils présentent des propriétés rhéofluidifiantes et un caractère réversible, c'est-à-dire que le gel peut se reformer après déstructuration mécanique. Le second type d'assemblage résulte du mélange de particules anioniques de PLA et de nanogels cationiques de chitosane, conduisant à la formation de « gels colloïdaux », par interactions colloïde-colloïde. L'influence de plusieurs facteurs sur la formation et les propriétés de ces gels a également été étudiée par mesures rhéologiques. Notre étude s'est notamment orientée sur la caractérisation et la stabilité des hydrogels physiques de chitosane sous forme colloïdale, ainsi que sur l'optimisation de leur cohésion / Colloidal assemblies may be a promising pathway to obtain injectable scaffolds favoring the development of neo-tissue in regenerative medicine. This work investigates the formation of such assemblies composed of chitosan, soluble or in suspension (nano-hydrogel), and poly(lactic acid) (PLA) nanoparticles. Two types of assemblies are studied. As a first approach, mixing negatively charged PLA particles and chitosan solution leads to the formation of “composite gels”, based on colloidpolymer interactions. Rheological and Small Angle X-Ray Scattering measurements highlighted the formation process and the influence of various parameters on final properties of these gels, which features shear-thinning and reversibility behavior, that is, the capacity to gel again after yielding. PLA nanoparticles could also be mixed with cationic chitosan nanoparticles, which are crosslinker free nano-hydrogels, leading to the formation of “colloidal gels”, based on colloid-colloid interactions. Influence of various parameters on gel synthesis and properties are investigated through rheological measurements. The study also focuses on the characterization and control of the morphological and cohesion properties of chitosan nanogel