Ce travail se situe dans le cadre général de l'étude des nanostructures obtenues par mécanosynthèse qui font l'objet d'intenses recherches dans le domaine des aimants permanents de nouvelle génération et de l'enregistrement magnétique. L'objectif de l'étude du système Sm-Fe-Mo est de suivre l'effet de la substitut ion partielle du fer par le molybdène ainsi que l'effet de l'insertion d'un élément léger tel que le carbone sur leurs propriétés magnétiques afin d'établir une corrélation entre leur microstructure et leurs propriétés magnétiques. Nous avons montré que la mise en solution du molybdène est bien possible. La phase 2/17 ainsi obtenue possède une température de Curie (Tc) égale à 434K. Avec le taux de substitution croissant, on découvre un changement de phase vers une phase monoclinique 3/29 du type Nd3(Fe,Ti)29 de Tc égale à 459K, puis vers une structure quadratique (1/12 de Tc=551K). Ces phases d'équilibre, obtenues à haute température de recuit, dérivent toutes de la structure CaCu5. Elles correspondent à la substitution ordonnée des atomes de Sm par des haltères de Fe. A plus basse température de recuit, on découvre l'apparition de nouvelles phases, ne figurant pas dans les diagrammes d'équilibre. Nous avons déterminé les stchiométries respectives de ces phases par analyse des diagrammes de diffraction des RX par la technique de Rietveld. Ces phases hexagonales possèdent des propriétés magnétiques plus intéressantes que les phases d'équilibre. L'insertion du carbone change drastiquement les propriétés magnétiques des différentes phases / One important family among the hard magnetic rare-earth-transition-metal is derived from Sm-Fe-Mo CaCu5-type structure. The aim of the study of the system Sm-Fe-Mo is to follow the effect of partial substitution of Fe by Mo and the effect of the insertion of a light element such as carbon on their magnetic properties in order to correlate their microstructure and their magnetic properties.The ordered substitution of Sm atom by a dumbbell pair Fe-Fe leads to the equilibrium phases 2/17, 3/29 and 1/12 structure. With Mo content increase, a phase transformation is observed. The Curie temperatures of these phases are respectively 434, 459 and 551K. New phases are discovered to appear at lower annealing temperatures. Owing to Rietveld refinement, these phases crystallize in the P6/mmm structure. Carbon insertion improves drastically magnetic properties. The carbides of the new out of equilibrium phases are particularly promising for permanent magnet applications

Ce travail concerne le développement, la mise au point et la modélisation d’un procédé de précipitation de nanoparticules. Le précipité « modèle » étudié est la magnétite (Fe3O4). La méthode chimique de Massart est choisie pour fabriquer les nanoparticules de magnétite, car elle est déjà bien étudiée. Un procédé de précipitation est conçu en réacteur semi-fermé et à recirculation du fluide de la cuve, permettant ainsi de réaliser un mélange intensif des fluides réactifs par des mélangeurs rapides (un tube en T et deux mélangeurs Hartridge-Roughton de tailles différentes). Différents paramètres opératoires sont testés pour déterminer leur influence sur la qualité du précipité. De nombreuses techniques analytiques sont mises en œuvre pour déterminer les propriétés des nanoparticules obtenues. Les résultats montrent que, malgré une chimie inchangée, le type de microréacteur choisi influence sensiblement la qualité des nanoparticules élémentaires et des agglomérats de magnétite. Le potentiel de nano-adsorption de la magnétite est aussi étudié et se révèle prometteur. Enfin, la modélisation hydrodynamique des mélangeurs rapides est réalisée par CFD / The present work is focused on developing and modeling a precipitation process for the production of magnetite (Fe3O4) nanoparticles. The Massart chemical method is chosen to obtain the magnetite nanoparticles owing to its detailed study on the reaction parameters. A semi-batch reactor with a recirculation system is chosen to realize this precipitation process and rapid mixers (T mixer and Hartridge-Roughton mixers of different dimensions) are used to provide an intensive mixing of reagent fluids. Different operating parameters are tested to determine their influences on the precipitate quality. Many analytic techniques are employed to determine the properties of obtained nanoparticles. The results indicate that, without changing of chemical parameters, the quality of magnetite elementary nanoparticles and agglomerates depend sensibly on the type of microreactors utilized. In addition, the magnetite nanoparticles are considered to be a hopeful nanoadsorbent and the related tests are studied. Finally, the CFD technique is used to model the hydrodynamic behaviors of the rapid mixers

Ce travail porte sur l’élaboration et la caractérisation physico-chimique de nanoparticules hybrides à base d’apatites phosphocalciques biomimétiques proches du minéral osseux, en vue d’applications dans le domaine du diagnostic de cancers voire de thérapeutique. Dans cette étude, une formulation colloïdale a été développée en milieu aqueux à partir de sels aisément manipulables et en présence d’un dérivé phospholipidique (2-aminoéthylphosphate, AEP) jouant le rôle d’agent dispersant et permettant de contrôler la taille moyenne des nanoparticules (dans la gamme 30-100 nm). L’effet de paramètres expérimentaux majeurs (pH, concentrations, température) a été déterminé. La complémentarité des données analytiques (analyses chimiques, spectroscopie FTIR, diffraction des rayons X, diffusion de la lumière, MET, mesures de potentiel zêta) nous a permis de proposer un modèle descriptif des nanoparticules colloïdales mettant en jeu la présence de complexes entre Ca2+ et AEP- en surface de nanocristaux d’apatite. La possibilité de conférer des propriétés de luminescence a été démontrée, par substitution d’ions Ca2+ par des ions europium Eu3+, et une durée de vie de luminescence de l’ordre de la milliseconde permet d’envisager l’étude de matériel biologique. Plus ponctuellement, l’adsorption additionnelle d’acide folique a été étudiée, avec pour objectif final le ciblage de cellules cancéreuses. Divers aspects liés à une potentielle utilisation dans le domaine biomédical ont également été abordés, tels que la purification de telles suspensions par dialyse, la possibilité d’une remise en suspension après lyophilisation, l’évaluation de leur cytotoxicité, l’étude de leur potentiel proinflammatoire par interaction avec des macrophages humains, et une étude préliminaire de l’internalisation de ces nanoparticules par des cellules cancéreuses. Ce travail a permis de développer une « preuve de concept » permettant d’envisager l’utilisation future de tels nano-systèmes colloïdaux dans le domaine biomédical, et en particulier en oncologie. / This work deals with the synthesis and physico-chemical characterization of hybrid nanoparticles based on biomimetic calcium phosphate apatites close to bone mineral, in view of applications in the field of cancer diagnosis, or therapeutics. In this study, a colloidal formulation has been developed in aqueous medium, from easily-handled salts and in the presence of a phospholipid moiety (2-aminoethylphosphate, AEP) acting as dispersing agent and allowing the control of the mean nanoparticle size (in the range 30-100 nm). The effect of major experimental parameters (pH, concentrations, temperature) has been determined. Complementary analytical data (chemical analyses, FTIR spectroscopy, XRD, dynamic light scattering, TEM, zeta potential measurements) enabled us to propose a descriptive model for the colloidal nanoparticles, involving the presence of complexes between Ca2+ and AEP- on the surface of apatite nanocrystals. The possibility to confer luminescence properties was demonstrated by way of ionic substitutions of some Ca2+ ions by europium Eu3+ ions, allowed us to envision the study of biological material. The additional adsorption of folic acid was also addressed, with the final aim to target cancer cell. Other aspects linked to a potential future use of these nano-systems in the biomedical field were also examined, such as the purification of these suspensions by dialysis, the possibility to resuspend the nanoparticles after freeze-drying, the evaluation of their cytotoxicity, the study of the pro-inflammatory potential by following interactions with human macrophages, and a preliminary study of their internalization by cancer cells. This work enabled us to develop a « proof of concept » allowing one to envision the future use of such colloidal nano-systems in the biomedical field, and in particular in oncology.

La récupération et le recyclage des catalyseurs représentent un véritable challenge économique, sanitaire et environnemental. Depuis quelques années, l’utilisation des nanoparticules magnétiques comme support de catalyseurs a émergé comme une voie alternative pour leur recyclage. En effet, les catalyseurs supportés sur des nanoparticules magnétiques peuvent être facilement isolés et recyclés par décantation magnétique avec un simple aimant. Dans ce travail, nous décrivons la synthèse de métallodendrons porteurs de site catalytiques diphosphinopalladium et leur greffage sur des nanoparticules magnétiques cœur-écorce. L’intérêt majeur de ce travail a été de montrer la grande efficacité du recyclage des catalyseurs notamment en milieu aqueux. L’utilisation judicieuse des structures dendritiques a permis d’augmenter la fonctionnalisation de la surface des MNPs. Ceci nous a permis de préparer des catalyseurs supportés très performants dans des réactions de couplage de Suzuki et de Sonogashira / The recovery and recycling of catalysts represent a real challenge for economic, health and environmental reasons. Since few years, the use of magnetic nanoparticles as catalysts supports has emerged as an alternative for their recovery. Indeed, magnetic nanoparticles-supported catalysts could be easily isolated and recycled from the reaction medium by magnetization with a simple magnet. In this work, we report the synthesis of metallodendrons bearing pallado phosphine catalysts and their grafting onto core-shell magnetic nanoparticles. The main interest of this work was to demonstrate the efficiency of the recycling especially in aqueous media. Judicious use of dendritic structures has increased the surface functionalization of nanoparticles. Therefore, it was possible to prepare highly performant catalysts for Suzuki and Sonogashira cross-coupling reactions.

Durant mon Doctorat de Sciences Chimiques, effectué en cotutelle entre l'Université de Bologne et l'Université de Aix-Marseille, j'ai pris en charge la synthèse et la caractérisation d'une série de composés aromatiques soufrés qui bénéficient de propriétés photophysiques intéressantes. Ce travail de thèse a été concentré sur deux classes de composés : la première s'apparente à des astérisques moléculaires contenant un coeur benzénique persoufré, fonctionnalisé avec des unités périphériques aromatiques. Dans chaque cas, des groupes stériquement encombrants ont été greffés sur les unités aromatiques situées à la périphérie des molécules. Ces molecules offrent la capacité de fonctionner comme luminophore AIE (Emission Induite par l'Agrégation) à l'état solide ou dans des milieux à haute rigidité. La deuxième famille de molécule est basée sur la même géométrie en astérisque. Cependant, chaque ligand de cette série utilise des unités terpyridyles comme unité périphérique, capables d'interagir avec des métaux de transition comme le fer(III) et le zinc. Suite à la complexation du zinc les propriétés photophysiques peuvent être modulées en fonction de la rigidité du système. Enfin, on a synthetisé un troisième type de système qui a été obtenu par le remplacement du coeur benzénique des astérisques par une fonction pyrene polysoufrée, en conservant les mêmes unités périphériques. Ce composé a montré des propriétés photophysiques intéressantes mais aussi des capacités de coordinations vers les ions métalliques (Fe(III), Zn(II) et le Nd(III)), ce qui a permis la génération d'émission dans le domaine du proche infrarouge. / The aim of this thesis was the synthesis and photophysical characterization of some new polysulfurated aromatic compounds: this class of molecules can offer intriguing properties, potentially useful for the construction of new materials for optoelectronic devices. Two main families of compounds have been synthesized: the first is represented by a series of small molecular asterisks, with peripheral aromatic units, showing luminescence in solid phase or in highly rigid conditions. All compounds with peripheral substituents display an AIE behavior (Aggregation Induced Emission) with radiative deactivation of the triplet states. Taking inspiration from these smaller asterisks, a larger molecule with the same geometry has been designed, decorated with terpyridyl moieties as the outermost units: this compound shows great affinity for the coordination of several transition metal ions, changing luminescence properties after the interaction with zinc ions. With the same intentions, a tetrasulfurated pyrene-core molecule with terpyridyl external units has been synthesized and isolated: this ligand exhibits good coordination capabilities towards transition metal ions, giving rise to luminescent nanoaggregates upon addition of zinc(II), characterized by DLS and AFM microscopy. In addition a NIR emission is recorded after coordination of neodymium(III), showing evidence of an intramolecular energy transfer process.

Dans cette thèse, l’auto-assemblage en molécules colloïdales de virus en forme de filament, les bactériophages M13, est étudié. Comme première approche, l’affinité de la streptavidine pour la biotine ou un Strep-tag est utilisée et quantitativement comparée. Pour ce faire, des virus modifiés génétiquement, M13-AS, présentant des Strep-tag et des virus M13C7C chimiquement bioconjugués par de la biotine ont réagi via leur extrémité proximale avec des nanoparticules fonctionnalisées par de la streptavidine. Il en résulte la formation de molécules colloïdales en étoile, dont la valence ou nombre de virus par structure, peut être simplement contrôlée par l’excès molaire initial. Cependant, la stabilité de ces molécules colloïdales est limitée par la libération progressive et la dégradation de la streptavidine. Nous avons alors développé une seconde approche basée sur l’affinité soufre-métal, qui s’est avérée à la fois pratique expérimentalement et fiable. Grâce aux groupements disulfures présents sur les cystéines de la protéine P3, des nanoparticules métalliques peuvent se lier à l’extrémité des virus. Le caractère générique de cette méthode est vérifié en faisant varier la nature du métal des nanoparticules ainsi que la souche des virus, dont la sauvage. La valence des structures formées est déterminée en fonction de plusieurs paramètres, dont l’excès molaire initial, la taille des nanoparticules et la force ionique. Un modèle rendant compte des résultats expérimentaux a été élaboré, dont les principales variables sont la surface des nanoparticules et le diamètre effectif électrostatique des virus. Cette approche est étendue à la réalisation de diblocs colloïdaux hétéro bifonctionnels, utilisant les virus comme briques constitutives. Comme preuve de concept, des diblocs bicolores à base de virus sont obtenus par auto-assemblage et leur dynamique est étudiée à l’échelle du bloc élémentaire en microscopie optique de fluorescence. Ainsi, nous avons montré dans cette thèse la réalisation par auto-assemblage d’une nouvelle génération de molécules colloïdales, dont l’auto-organisation peut conduire à la formation de superstructures hiérarchiques hybrides de complexité croissante, potentiellement utiles en sciences des matériaux. / In this thesis, the self-assembly of rod-like viral particles, specifically the M13 bacteriophages, into colloidal molecules is studied. As the first method, the affinity of streptavidin to biotin or Strep-tag is used and quantitatively compared. In this case, both biologically engineered M13-AS displaying Strep-tags and chemically biotinylated M13C7C viruses have reacted with streptavidin activated nanoparticles via their functionalized proximal ends. This results in star-like colloidal molecules, whose valency – or number of viruses par structure – can be solely controlled by tuning the initial molar excess. However, the stability of these colloidal molecules is limited by streptavidin release and degradation. Thus, we develop the second method based on the sulfur—metal interactions, which is more convenient and reliable. Thanks to the exposed disulfide groups located at p3 proteins, metallic nanoparticles are able to bind to proximal ends of the M13 virus. The generic feature of this method is verified by using different metals and two virus strains including wt-M13. Afterwards, the control of the valency is explored by varying the initial molar excess, the nanoparticle size and the ionic strength. A quantitative model is built correspondingly, using the surface area of Au nanobead and the effective electrostatic diameter of the virus as variables, which accounts for the assembly of colloidal molecules with desired valencies. This method is further applied to assemble heterobifunctional diblocks by using filamentous viruses as building units. As a proof-of-concept experiment, bicolored diblocks are produced and tracked by each block simultaneously. Overall, we demonstrate the synthesis of a new generation of hybrid colloidal molecules, whose self-organization could serve as a promising means to create novel hierarchical biologic/inorganic superstructures that may find applications in materials science.

Le but de cette thèse de doctorat fut de développer des nanoparticules pour la délivrance de deux molécules hydrophobes de faible poids moléculaire, l’apigénine (AG) et un ferrocifène (FcTriOH), comme stratégie innovante pour le traitement du glioblastome(GBM). Dans un premier temps, différents types de nanoparticules, liposomes, nanocapsules lipidiques (LNC), et nanocapsules à base de polymères, furent formulés et comparés en termes de caractéristiques physico-chimiques, de libération en drogue ou encore de toxicité. Les LNCs furent ainsi sélectionnées. Dans un deuxième temps, les LNCs furent fonctionnalisées en surface par un peptide pénétrant (CPP). La concentration de peptide fut augmenté afin d’améliorer significativement l’internalisation des LNCsdans des cellules humaines de GBM. Les mécanismes de macropinocytose et d’endocytose dépendant de la clathrine et de la cavéoline furent observés. De plus, il fut montré que l’internalisation de ces LNCs fonctionnalisées était réduite dans les cellules saines humaines d’astrocyte. L’efficacité biologique des LNCs chargées en AG et chargées en FcTriOH fut évaluée et comparée : le résultat le plus prometteur fut obtenu avec les LNCs chargées en FcTriOH. Une administration intracérébrale des LNCs sur un modèle tumoral murin orthotopique montra une potentielle toxicité et un besoin d’optimiser la dose administrée. Pour finir, les études menées sur un modèle tumoral ectopique murin montrèrent des résultats prometteurs, après une administration parentérale des LNCs chargées en FcTriOH. Ainsi, cette dernière formulation pourrait ouvrir la voie au développement d’une stratégie thérapeutique alternative pour le traitement du GBM. / The aim of this thesis was to develop nanocarriers for efficient delivery of two low molecular weight hydrophobic drugs, apigenin (AG) and a ferrocifen-derivative(FcTriOH) to glioblastoma (GBM) as potential therapeutic strategies. Firstly, two liposomes, a lipid nanocapsule (LNC), and a polymer-based nanocapsule were develope dand compared by their physicochemical characteristics, drug loading capacity, storage stability, stability in biological serum, drug release profiles, complement consumption and toxicity. Due to various advantageous characteristics, the LNCs were selected for further optimization. Secondly, the LNCs were surface functionalized by adsorbing a GBM-targeting cellpenetratingpeptide (CPP). The CPP concentration increased to significantly enhance LNCinternalization in human GBM cells. The uptake mechanisms observed in U87MG cellswere : micropinocytosis, clathrin-dependent and caveolin-dependent endocytosis. Moreover, the optimized CPP-functionalized LNCs were internalized preferentially in theGBM cells compared to normal human astrocytes. Additionally, the in vitro efficacy of the AG-loaded and FcTriOH-loaded LNCs was evaluated. The FcTriOH-loaded LNC-CPP showed the most promising activity with a low IC50 of 0.5 μM against U87MG cells. Intracerebral administration of the LNCs in a murine orthotopic U87MG tumor modelshowed possible toxic effects and the need for dose optimization. Finally, studies inmurine ectopic U87MG tumor model showed promising activity after parenteral administration of the FcTriOH-loaded LNCs. Overall, these results exhibit the promising activity of FcTriOH-loaded LNCs as potential alternative GBM therapy strategy.

Dans les domaines de l’imagerie médicale et la thérapie, l’utilisation des nanoparticules est spécialement attrayante et prometteuse. Il est possible de concentrer dans une même particule plusieurs fonctions complémentaires comme la détection, le ciblage mais aussi la thérapie. Cette multifonctionnalité présente de nombreux avantages, et favorise le développement de nanoparticules pour une thérapie ciblée et guidée par l’imagerie.C’est dans ce contexte d’intense activité centrée sur le développement des nanoparticules pour les applications médicales (imagerie et/ou thérapie) que s’est déroulé mon travail de thèse qui s’inscrit dans la continuité des travaux de Christophe Alric et de Pierre Hugounenq. Ils ont développé respectivement des nanoparticules d’or multifonctionnelles (Au@DTDTPA) et des nanofleurs d’oxyde de fer (γ-Fe2O3).Les nanoparticules d’or (Au@DTDTPA) présentent un effet radiosensibilisant et se comportent comme agent de contraste pour l’IRM (après marquage par Gd3+ rendu possible par les propriétés chélatantes de la couche organique DTDTPA) ou comme radiotraceurs après radiomarquage (le DTDTPA forme des complexes stables avec 99mTc et 111In). Le caractère superparamagnétique des nanofleurs d’oxyde de fer confèrent à ces objets la capacité à rehausser le contraste négatif des images et à induire un échauffement sous l’action d’un champ magnétique alternatif de haute fréquence.L’objectif principal de ma thèse consistait à assembler ces deux types de nanoparticules afin de créer un objet nanométrique combinant les propriétés complémentaires des nanoparticules d’or et des nanofleurs d’oxyde de fer. Dans un premier temps, les conditions optimales de greffage des nanoparticules d’or sur les nanofleurs ont été déterminées. Nous avons montré que de tels agents présentaient après injection intraveineuse une biodistribution adaptée comme le révèlent les images acquises en IRM (grâce aux propriétés magnétiques des nanofleurs) et en TEMP (grâce au radiomarquage de la couche des nanoparticules d’or). En outre ces objets présentent un caractère radiosensibilisant qui est mieux exploité que celui des nanoparticules d’or entrant dans la composition de ces nanofleurs dorées. Associé au pouvoir chauffant des nanofleurs, le pouvoir radiosensibilisant des nanofleurs dorées a conduit à une forte inhibition de la croissance tumorale quand le traitement de rats portant un mélanome combine hyperthermie magnétique et radiothérapie après injection intratumorale des nanofleurs dorées.En conclusion, le travail réalisé au cours de cette thèse a mis en évidence l’intérêt de combiner les nanoparticules d’or et les nanofleurs d’oxyde de fer pour traiter des tumeurs solides par thérapie guidée par imagerie. / In the fields of medical imaging and therapy, the use of nanoparticles is especially attractive and promising. It is possible to concentrate in the same particle several complementary functions such as detection, targeting but also therapy. This multifunctionality has many advantages and promotes the development of nanoparticles for targeted therapy and guided by medical imaging.It is in this context of intense activity focused on the development of nanoparticles for medical applications (imaging and/or therapy) that my thesis work was carried out which is in continuity with the work of Christophe Alric and Pierre Hugounenq. They developed multifunctional gold nanoparticles (Au@DTDTPA) and iron oxide nanoflowers (γ-Fe2O3), respectively.The gold nanoparticles (Au @ DTDTPA) exhibit a radiosensitizing effect and behave as a contrast agent for MRI (after labeling with Gd3 +, made possible by the chelating properties of the organic layer DTDTPA) or radiotracers after radiolabelling (DTDTPA forms stable complexes with 99mTc and 111In). The superparamagnetic nature of the iron oxide nanoflowers gives these objects the ability to enhance the negative contrast of the images and to induce heating under the action of an alternating magnetic field of high frequency.The main objective of my thesis was to assemble these two types of nanoparticles in order to create a nanometric object combining the complementary properties of gold nanoparticles and iron oxide nanoflowers. In a first step, the optimal conditions for grafting gold nanoparticles on the nanoflower were determined. We have shown that, after intravenous injection, these agents exhibit a suitable biodistribution, as revealed by MRI images (thanks to the magnetic properties of nanoflowers) and SPECT (thanks to the radiolabeling of the gold nanoparticle layer). Moreover, these objects have a radiosensitizing character which is better exploited than that of the gold nanoparticles in the golden nanoflowers. Associated with the heating power of nanoflower, the radiosensitizing potential of golden nanoflowers has led to a strong inhibition of tumor growth when the treatment of rats carrying melanoma combines magnetic hyperthermia and radiotherapy after injection of golden nanoflower.In conclusion, the work carried out during this thesis has highlighted the value of combining gold nanoparticles and iron oxide nanoflowers to treat solid tumors by imaging-guided therapy.

Les nanoparticules (NPs) hybrides peuvent combiner les propriétés physiques uniques des éléments inorganiques pour des applications en imagerie et en thérapeutique avec la biocompatibilité des structures organiques. Cependant, leur utilisation en médecine est encore limitée par des risques potentiels de toxicité à long terme. Dans ce contexte, des NPs hybrides ultrafines pouvant être éliminées rapidement par la voie rénale apparaissent comme de bonnes candidates pour la nanomédicine. La NP à base de silice contenant des chélates du gadolinium appelée AGuIX (Activation et Guidage de l’Irradiation par rayon-X) a été développée avec un diamètre hydrodynamique de moins de 5 nm qui lui permet d’être éliminée rapidement via l’urine après injection intraveineuse. Cette NP s’est révélée être une sonde efficace en imagerie multimodale et un amplificateur local en radiothérapie pour le diagnostic et le traitement du cancer. Elle est en train d’être évaluée dans un essai clinique de phase I par radiothérapie des métastases cérébrales (NANO-RAD, NCT02820454). Néanmoins, la synthèse d’AGuIX est un procédé multi-étapes qui est difficilement modulable.Ce manuscrit rapporte, pour la première fois, le développement d’un protocole « one-pot » direct pour des nanoparticules de silice ultrafines (USNP) contenant des chélateurs complexés ou non à partir des précurseurs silanes chélatants moléculaires. Dans ce nouveau protocole, la taille des particules et les types des métaux chélatés peuvent être contrôlés facilement. Certaines des propriétés chimiques des USNP ont été clarifiées davantage pendant ce travail exploratoire. Les particules élaborées ont été caractérisées par différentes techniques analytiques complémentaires. Ces nouvelles nanoparticules USNPs présentent des caractéristiques similaires aux AGuIX en terms de propriétes biologiques et de biodistribution.Dans un second temps, un nouveau protocole de fonctionnalisation d’USNP par des précurseurs silanes chélatants a été développé. Ces chélatants libres fonctionnalisés sur la particule peuvent être alors utilisés afin de complexer des radiométaux pour l’imagerie bimodale. Enfin, d’autres stratégies de fonctionnalisation sont aussi décrites. La nouvelle sonde (17VTh031) combinant un petit chélateur cyclique (NODA) et un fluorophore proche-infrarouge tumeur ciblant (IR783) ainsi que le pyridinium quaternaire ont été greffés sur l’AGuIX pour créer une nouvelle sonde en imagerie multimodale et cibler des tumeurs chondrosarcomes respectivement / Hybrid nanoparticles (NPs) can combine unique physical properties for imaging and therapeutic applications of inorganic elements in bio-friendly organic structures. However, their uses in medicine are limited by the potential risks of long-term toxicities. In this context, ultrasmall renal clearable NPs appear as novel solutions. Silica based NP displaying gadolinium chelates named AGuIX (Activation and Guidance for Irradiation by X-ray) has been developed to have hydrodynamic diameter less than 5 nm which allows rapid elimination through urine after intravenous injection. This NP has been demonstrated as an efficient multimodal imaging probe and a local enhancer for radiotherapy for cancer diagnostics and treatment. It is now being evaluated in a phase I clinical trial by radiotherapy of cerebral metastases (NANO-RAD NCT02820454). Nevertheless, the synthesis of AGuIX implies a multisteps process that can be further improved.This manuscript shows, for the first time, the development of a straightforward one-pot protocol for ultrasmall silica nanoparticles (USNP) containing complexed or non-complexed chelators from molecular chelating silane precursors. In this new protocol, the size of particle and types of metals can be easily tuned. The chemical properties of USNP have been further clarified during this exploratory work. The produced particles have been characterized by different complimentary analytical techniques. These new nanoparticles USNPs show similar characteristics to AGuIX in terms of biological properties and biodistribution.Secondly, a new protocol of functionalization for USNP by chelating silane precursors has been developed. These functionalized free chelators on the particle can be used then to complex radiometals for bimodal imaging applications. Finally, other functionalization strategies have also been described. New probe (17VTh031) combining small cyclic chelator (NODA) and tumor targeting near-infrared fluorophore (IR783) as well as quaternary pyridinium have been grafted on AGuIX for creating new multimodal imaging probe and targeting chondrosarcoma tumors respectively

Le design et l’ingénierie de nanoparticules d’or (AuNPs) polyfonctionnelles suscitent un intérêt considérable en vue d’applications en nanomédecine, reconnaissance moléculaire, dans le domaine des capteurs et en catalyse dans un environnement aqueux. Cette thèse a été dédiée à une variété de fonctionnalisations, en particulier à l’aide de la méthode “click” impliquant la catalyse par le cui vre (I) de lacycloaddition des alcynes terminaux avec les azotures avec le catalyseur [Cu(hexabenzyltren)] Br pour l’introduction de polyéthylène glycol, carborane,ferrocène, coumarine, cyclodextrine, médicaments et molécules fluorescentes sur les AuNPs. Les ligands dits “click”, c’est-à-dire des 1,2,3-triazoles fonctionnalisés en positions 1,4 et formés de cette façon ont été ici largement utilisés afin de stabiliser des AuNPs pour des applications biomédicales et catalytiques en collaboration. / The design and molecular engineering of multi-functional gold nanoparticles (AuNPs) is of considerable interest towards applications in nanomedicine, molecular recognition, sensing and catalysis in aqueous environments. This thesis has been devoted to a variety of functionnalizations, in particular with the copper(I)-catalyzed Alkyne Azide cycloaddition (CuAAC) using thecatalyst [Cu(I)(hexabenzyltren] Br for the introduction of polyethylene glycol,carborane, ferrocene, coumarin, cyclodextrin, drugs and fluorescent probes. The so called “clicked” ligands, 1,4 -bifunctional triazoles, that were formed in this way have been exensively used to stabilize AuNPs for biomedical and catalytic collaborative applications.