Segundo a Organização Mundial de Saúde, a hipertensão arterial é responsável por uma crise global de saúde pública, sendo as doenças cardiovasculares implicadas em aproximadamente 17 milhões de mortes/ano, das quais, 9,4 milhões ocasionadas por complicações provocadas pela hipertensão, como edema pulmonar. Quanto ao arsenal terapêutico disponível, a furosemida, potente diurético de alça, é amplamente utilizada em situações de controle e emergência relacionadas à hipertensão e ao edema pulmonar cardiogênico. Apesar do elevado índice de sua prescrição, esse fármaco pertence à classe IV do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), apresentando absorções intestinais erráticas e variáveis. Tais características representam desafio para o desenvolvimento de formas farmacêuticas orais. Assim, adoção de tecnologias inovadoras associadas à via de administração pulmonar pode permitir abordagem terapêutica alternativa, com elevado potencial de aplicação. Entre as tecnologias inovadoras, a obtenção de nanocristais de fármacos classes II e IV tem sido promissora. Nanocristais podem exibir desempenho in vivo superior quando comparados aos seus homólogos, na forma micronizada. Portanto, estratégias que permitam o desenvolvimento de medicamentos contendo furosemida, com maior eficácia e segurança, são de fundamental importância. Nesse sentido, a aplicação de tecnologia in silico, com propriedade preditiva, contribui para a racionalização de ensaios na pesquisa e no desenvolvimento de novas formas farmacêuticas. Objetivou-se, desse modo, a preparação e a caracterização físico-química de nanocristais de furosemida e sua avaliação in silico na absorção oral e pulmonar empregando ferramenta computacional. Os nanocristais foram obtidos por moagem à alta energia, utilizando movimentos simultâneos de revolução/rotação. A determinação da distribuição do tamanho e a morfologia foram realizadas por difração de raios laser e microscopia eletrônica de varredura, respectivamente. As possíveis interações e/ou alterações do estado cristalino do fármaco foram investigadas por calorimetria exploratória diferencial, termogravimetria diferencial, difração de raio X e espectroscopia Raman de baixo deslocamento. Quanto à solubilidade do nanocristal, foram realizados ensaios para a determinação do aumento na solubilidade de equilíbrio e da velocidade dissolução, utilizando os métodos shake flask e velocidade de dissolução intrínseca (VDI), respectivamente. A moagem à alta energia permitiu a obtenção de nanocristais com tamanho médio trinta vezes menor (231nm) do que o tamanho inicial, na escala micrométrica (7,1 µm). Os nanocristais apresentaram estabilidade térmica. Não foram observadas interações entre os excipientes e os nanocristais, que, entretanto, exibiram estrutura cristalina menos definida, o que indica parcial amorfização do nanocristal. A solubilidade de saturação dos nanocristais aumentou aproximadamente três vezes; como consequência, houve aumento na VDI em 2,2 vezes, 1,8 vezes e 3,8 vezes, quando comparado à VDI da furosemida micronizada em meio SGF, tampão 4,5 e SIF, respectivamente. Quanto às avaliações in silico dos nanocristais, sua absorção oral revelou moderada alteração no perfil farmacocinético. Quando foi utilizada a via de administração pulmonar, os nanocristais apresentaram maior desempenho quando comparada a via de administração oral; destacando-se o aumento na Fa% e na Cmáx e a acentuada diminuição no Tmáx. Em conclusão, a plataforma tecnológica obtida tem potencial aplicação no desenvolvimento de formas farmacêuticas inovadoras para administração pulmonar de furosemida. / According to the World Health Organization, hypertension is responsible for global public health crisis, being the cardiovascular diseases involved in approximately 17 million deaths a year, of these, 9.4 million occasioned by hypertension complications such as pulmonary edema. Regarding therapeutic arsenal available, Furosemide is a potent loop diuretic widely used in control and emergency situations related to hypertension and cardiogenic pulmonary edema. Despite the high level of prescribing, this drug belongs a class IV drug, according to Biopharmaceutics Classification System (BCS), exposing erratic and variable intestinal absorption. These characteristics represent a challenge for the development of oral dosage forms. Thus, adoption of innovative technologies associated with pulmonary route of administration may allow an alternative therapeutic approach, with high potential for application. Among the new technologies, those for obtaining nanocrystals of classes II and IV drugs have been a promising approach. Nanocrystals can exhibit in vivo higher performance when compared to their counterparts in micronized form. Therefore, strategies to develop medicines containing Furosemide, with greater efficacy and safety, are of critical importance. In this sense, the application of technology in silico, with predictive property, contributes to the rationalization of testing in research and development of new dosage forms. The objectives, as a result, were the preparation and the physicochemical characterization of Furosemide nanocrystals, and it\'s in silico evaluation on oral and pulmonary absorption using a computational tool. The nanocrystals were obtained using a high-energy milling technology under simultaneous revolution/rotation motion. The determination of the size distribution and morphology was performed using laser diffraction and scanning electron microscopy, respectively. Furthermore, differential scanning calorimetry, differential thermogravimetry, X-ray diffraction and Low Shift Raman spectroscopy were performed to investigate possible interactions and changes in the crystalline state of the nanocrystals. To measure the increase in the equilibrium solubility and dissolution rate, the shake flask and intrinsic dissolution rate (IDR) methods were used respectively. The nanocrystals size appeared thirty times lower (231 nm) compared to the initial size (7,1 µm). The nanocrystals were stable with concern to its thermal characteristic not showing interactions between the excipients and the nanocrystals; however, they exhibited less defined crystal structure, indicating partial amorphization. The nanocrystals saturation solubility increased approximately three times. Consequently, 2.2, 1.8 and 3.8 folds increase were observed in IDR when compared to the Furosemide raw material in SGF, buffer 4.5 and SIF, respectively. The in silico nanocrystal studies revealed moderate changes in its oral absorption and pharmacokinetic profile. When the pulmonary route of administration was used, the nanocrystals showed higher performance compared to oral route administration; highlighting the increase in Fa % and Cmax and a significant decrease in Tmax. In conclusion, the technology platform obtained has potential application in the development of innovative dosage forms for Furosemide pulmonary delivery.

O espalhamento Raman intensificado pela superfície (SERS) é uma importante ferramenta analítica na detecção de moléculas-alvo, portanto a busca por novos substratos SERS que apresentem maiores intensificações e reprodutibilidades espaciais é uma das principais linhas de pesquisa dentro da espectroscopia Raman. Nesta dissertação de mestrado foram obtidos nanotubos de Au (AuNT) através do sputtering (vaporização catódica) sobre uma membrana porosa de policarbonato (PCM) comercial com diâmetros de poro de 50, 100, 200 e 400 nm. Foi verificado um crescimento exponencial dos valores dos fatores de intensificação (EF) com o aumento do diâmetro do poro devido à crescente presença de AuNTs coalescidos, que atuam como hot-spots. Os valores médios de EF variam entre 2,3×103 e 1,2×105, com valor máximo de 2,5×105. Nanotubos e nanofios (AuNF) de Au foram obtidos através da eletrodeposição de Au nas mesmas PCMs utilizando duas densidades de corrente (j): 1,000 e 0,100 mA.cm-2. Nos menores diâmetros de poro foram obtidos AuNFs para j = 1,000 mA.cm-2 e AuNTs para 0,100 mA.cm-2, onde os primeiros apresentaram EF em média 10 vezes superior aos AuNTs de mesmo diâmetro. AuNTs foram obtidos nos maiores diâmetros de poro independentemente de j e apresentando valores de EF similares. Os valores de EF médios variaram entre 2,6×103 e 6,6×105, com valor máximo de 1,5×106. O mesmo crescimento exponencial observado para os AuNTs depositados por sputtering foi observado nestes substratos, decorrente do aumento na quantidade de nanoestruturas coalescidas. Em média seus valores de EF são cerca de 10 vezes superiores aos obtidos nos substratos depositados por sputtering. Todos substratos depositados por sputtering e eletrodepositados tiveram suas ressonâncias plasmônicas de superfície caracterizadas por espectroscopia de absorção no UV-VIS. Substratos tipicamente utilizados na espectroscopia SERS foram sintetizados e utilizados como referência: nanoesferas de Au (AuNS), eletrodo ativado de Au (AuEle) e o substrato comercial Klarite®. Através do emprego de metodologias de cálculo para EF que levassem em conta a geometria de cada sistema foi possível fazer uma comparação direta de todos os substratos. Revelando um desempenho superior dos AuNTs/AuNFs depositados por sputtering ou eletrodepositados frente aos três substrato acima, tanto em termos de magnitude, quanto em termos de reprodutibilidade espacial nos valores calculados para EF. Por fim, foi estudada a variação na frequência e largura a meia altura da banda atribuída ao modo VCC,resp.anel da molécula-prova 4-mercaptopiridina. Foi determinado que a presença de policarbonato residual nos entornos dos AuNTs altera localmente o pH através da modificação do potencial da dupla-camada elétrica. Isto leva ao deslocamento dos equilíbrios de N-protonação e/ou tautomérico da 4-mercaptopiridina em diferentes graus sobre a superfície do substrato. Em concordância com a ausência destes deslocamentos de equilíbrios nos substratos utilizados como referência: AuNS, AuEle e Klarite®, onde o policarbonato não está presente. / The surface enhanced Raman scattering (SERS) is an important analytical tool on the detection of probe-molecules, therefore the search for new SERS substrates which show higher enhancements and spatial reproducibility is one of the main research topics on Raman spectroscopy. In this master thesis Au nanotubes (AuNT) were obtained through the sputtering onto a commercial polycarbonate porous membrane (PCM) with pore diameters of 50, 100, 200 e 400 nm. It was found an exponential growth on the values of the enhancement factor (EF) with the increase of the pore diameter due to an increasing presence of coalesced AuNTs, acting as hot-spots. The average values for EF vary between 2.3×103 and 1.2×105, with maximum value of 2.5×105. Gold nanotubes and nanowires (AuNF) were obtained through the electrodeposition of Au on the same PCMs by using two different current densities (j): 1.000 and 0.100 mA.cm-2. On the smaller pore diameters there were obtained AuNFs for j = 1.000 mA.cm-2 and AuNTs for j = 0.100 mA.cm-2, which the former had shown EF on average 10 times larger the AuNTs with the same diameter. AuNTs were obtained on the larger pore diameters independently of j and having similar values for EF. The average values for EF varied between 2.6×103 and 6.6×105, with maximum value of 1.5×106. The same exponential growth observed for the sputtered AuNTs was observed in these substrates, due to the increase on the quantity of coalesced nanostructures. On average its values for EF are ca. 10 times larger than those obtained for the sputtered substrates. All sputtered and electrodeposited substrates had their surface plasmon resonances characterized by means of UV-VIS absorption spectroscopy. Substrates typically used on SERS spectroscopy were synthetized and used as reference: Au nanospheres (AuNS), roughened Au electrode (AuEle) and the commercial substrate Klarite®. Through employing methodologies for the EF calculation which take into account the geometry of each system it was possible to do a direct comparison among all types of substrates. Revealing an higher performance of the sputtered and/or electrodeposited AuNTs/AuNFs when compared to the three substrates above in terms of both magnitude and spatial reproducibility on the calculated values of EF. Finally, it was studied the variation on the frequency and full width at half maximum of the band assigned to the VCC,ring breathing mode of the 4-mercaptopyridine probe-molecule. It was found that the presence of residual polycarbonate on the AuNTs surroundings locally alters the pH through the modification of the double-layer potential. This leads to the displacement of the N-protonation and/or tautomeric equilibria of the 4-mercaptopyridine in different degrees over the substrate surface. In agreement with the absence of these equilibria displacements on the substrates used as reference: AuNS, AuEle and Klarite®, where the polycarbonate is not present.

Hidrogéis compreendem uma importante classe de materiais poliméricos adequados à aplicação como curativos de feridas e queimaduras. A estrutura tridimensional hidrofílica dos hidrogéis permite que estes mantenham a umidade ideal no leito das feridas, absorvam o exsudato e não causem danos ao novo tecido durante as trocas dos curativos. No caso dos hidrogéis, essas trocas podem ser menos frequentes. Além disso, curativos que auxiliem na remoção de tecidos necrosados e ainda sejam capazes de oferecer tratamentos extras que acelerem o processo de cicatrização são desejáveis. Este trabalho apresenta a produção de materiais à base de hidrogel capazes de auxiliar neste processo de diferentes maneiras. Primeiramente, são apresentados hidrogéis formados a partir de nanofibras de poli(N-vinil-2-pirrolidona) (PVP) produzidas por eletrofiação, seguido da reticulação através da utilização de radiação UV-C ou reação de Fenton. A utilização da eletrofiação como técnica auxiliar na formação dos hidrogéis permitiu o controle da porosidade através da formação de fibras de diferentes diâmetros. A evidência de tal propriedade foi constatada através da produção de materiais que apresentam diferentes perfis de liberação da proteína modelo albumina de soro bovino (BSA). O hidrogel de PVP nanoestruturado foi capaz de liberar e manter a atividade da colagenase, uma importante enzima aplicada no tratamento de feridas via desbridamento enzimático, durante as 48 horas em que foi avaliado. Além disso, hidrogéis bactericidas nanoestruturados foram produzidos a partir de nanocompósitos de PVP e nanopartículas de prata (AgNP) produzidos por eletrofiação. Esses hidrogéis apresentaram propriedades térmicas semelhantes aos hidrogéis sem AgNP, diminuindo, contudo, a sua capacidade de intumescimento. Esses hidrogéis mostraram-se ativos contra bactérias gram-positivas e gram-negativas a partir de 100 ppm de AgNPs. Adicionalmente, foi estudada a formação de um hidrogel modelo composto PVP/AgNP/Imidazol, almejando-se a produção de um material bactericida-fungicida a base de hidrogel. Este hidrogel apresentou atividade conta três espécies de Candida a partir de 500 ppm de imidazol no material. Embora exista a formação de um complexo estável entre AgNP e Imidazol, cálculos teóricos e a constatação da atividade fungicida corroboram com o fato de que derivados imidazólicos podem ser liberados a partir deste hidrogel híbrido. A produção de hidrogéis físicos compostos por blendas de PVP/Polianidridos sintetizados a partir de derivados de hidroxicinamatos e ácido salicílico, capazes de liberar moléculas de interesse biológico quando parcialmente degradados hidroliticamente, também é descrita neste trabalho. Os resultados indicam que interações hidrofóbicas entre a PVP e os polianidridos sintetizados podem ser responsáveis pela formação dos hidrogéis físicos e pela miscibilidade das blendas produzidas. Os hidrogéis físicos de PVP/Polianidridos foram obtidos na forma de filmes por evaporação do solvente. Micro- e nanofibras também foram obtidas por eletrofiação. Desta maneira, o presente trabalho contribui com o desenvolvimento de uma geração de curativos multifuncionais aplicados no tratamento de feridas crônicas e queimaduras. / Hydrogels comprise an important class of polymeric materials that finds application as wound and burn dressings. The hydrophilic three-dimensional structure of hydrogels helps to provide the ideal humidity at the wound bed, to remove exsudates and to prevent damages to the new tissue during dressing substitution. Furthermore, these wound dressings are able to remove necrotic tissues and, therefore, capable to offer extra treatments that would benefit the healing processes. This work describes the production of hydrogel based materials that are able to act in wound healing by different ways. First, it is presented hydrogels composed of poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) (PVP) nanofibers produced by electrospinning, followed by its crosslinking using UV-C radiation or Fenton reaction. The use of electrospinning in the hydrogel formation allowed porosity control by obtaining fibers of different diameters. This was evidenced by achieving materials that present different release profiles of the model protein bovine serum albumin (BSA). The nanostructured PVP hydrogel was capable of releasing and maintaining collagenase activity during 48 hour of evaluation. This is an important enzyme that find application in wound healing based on enzymatic debridement. Moreover, nanostructured bactericidal hydrogels were produced from PVP and silver nanoparticles (AgNP) composite through electrospinning, resulting in hydrogels with thermal properties similar to those hydrogels without AgNP, decreasing its swelling ability. These hydrogels were active against gram-positives and gram-negatives bacteria starting from 100 ppm of AgNP. In addition, the production of a model hydrogel composed by PVP/AgNP/Imidazole was investigated, aiming at a bactericidal-fungicidal hydrogel based material. This hydrogel was active against three Candida having 500 ppm of imidazole into the structure. In spite of the formation of a stable complex between AgNP and imidazole, theoretic calculations and the observed fungicidal activity corroborate with the fact that imidazoles derivatives can be released from this hybrid hydrogel. Physical hydrogels composed of PVP/Polyanhydrides blends were synthesized from hydroxycinammates derivatives and salicylic acid. These materials which were capable of releasing molecules with biological potential upon hydrolysis, are also described in this work. The results indicate that hydrophobic interactions between PVP and the synthesized polyanhydrides could be responsible for the hydrogel formation and blend miscibility as well. PVP/Polyanhydride physical hydrogels were obtained from cast films. Micro- and nanofibers were also obtained by electrospinning. Thus, the present work contributes with the development of the new generation of smart dressings for wound and burn healing.

O espalhamento Raman intensificado pela superfície (SERS) é uma importante ferramenta analítica na detecção de moléculas-alvo, portanto a busca por novos substratos SERS que apresentem maiores intensificações e reprodutibilidades espaciais é uma das principais linhas de pesquisa dentro da espectroscopia Raman. Nesta dissertação de mestrado foram obtidos nanotubos de Au (AuNT) através do sputtering (vaporização catódica) sobre uma membrana porosa de policarbonato (PCM) comercial com diâmetros de poro de 50, 100, 200 e 400 nm. Foi verificado um crescimento exponencial dos valores dos fatores de intensificação (EF) com o aumento do diâmetro do poro devido à crescente presença de AuNTs coalescidos, que atuam como hot-spots. Os valores médios de EF variam entre 2,3×103 e 1,2×105, com valor máximo de 2,5×105. Nanotubos e nanofios (AuNF) de Au foram obtidos através da eletrodeposição de Au nas mesmas PCMs utilizando duas densidades de corrente (j): 1,000 e 0,100 mA.cm-2. Nos menores diâmetros de poro foram obtidos AuNFs para j = 1,000 mA.cm-2 e AuNTs para 0,100 mA.cm-2, onde os primeiros apresentaram EF em média 10 vezes superior aos AuNTs de mesmo diâmetro. AuNTs foram obtidos nos maiores diâmetros de poro independentemente de j e apresentando valores de EF similares. Os valores de EF médios variaram entre 2,6×103 e 6,6×105, com valor máximo de 1,5×106. O mesmo crescimento exponencial observado para os AuNTs depositados por sputtering foi observado nestes substratos, decorrente do aumento na quantidade de nanoestruturas coalescidas. Em média seus valores de EF são cerca de 10 vezes superiores aos obtidos nos substratos depositados por sputtering. Todos substratos depositados por sputtering e eletrodepositados tiveram suas ressonâncias plasmônicas de superfície caracterizadas por espectroscopia de absorção no UV-VIS. Substratos tipicamente utilizados na espectroscopia SERS foram sintetizados e utilizados como referência: nanoesferas de Au (AuNS), eletrodo ativado de Au (AuEle) e o substrato comercial Klarite®. Através do emprego de metodologias de cálculo para EF que levassem em conta a geometria de cada sistema foi possível fazer uma comparação direta de todos os substratos. Revelando um desempenho superior dos AuNTs/AuNFs depositados por sputtering ou eletrodepositados frente aos três substrato acima, tanto em termos de magnitude, quanto em termos de reprodutibilidade espacial nos valores calculados para EF. Por fim, foi estudada a variação na frequência e largura a meia altura da banda atribuída ao modo VCC,resp.anel da molécula-prova 4-mercaptopiridina. Foi determinado que a presença de policarbonato residual nos entornos dos AuNTs altera localmente o pH através da modificação do potencial da dupla-camada elétrica. Isto leva ao deslocamento dos equilíbrios de N-protonação e/ou tautomérico da 4-mercaptopiridina em diferentes graus sobre a superfície do substrato. Em concordância com a ausência destes deslocamentos de equilíbrios nos substratos utilizados como referência: AuNS, AuEle e Klarite®, onde o policarbonato não está presente. / The surface enhanced Raman scattering (SERS) is an important analytical tool on the detection of probe-molecules, therefore the search for new SERS substrates which show higher enhancements and spatial reproducibility is one of the main research topics on Raman spectroscopy. In this master thesis Au nanotubes (AuNT) were obtained through the sputtering onto a commercial polycarbonate porous membrane (PCM) with pore diameters of 50, 100, 200 e 400 nm. It was found an exponential growth on the values of the enhancement factor (EF) with the increase of the pore diameter due to an increasing presence of coalesced AuNTs, acting as hot-spots. The average values for EF vary between 2.3×103 and 1.2×105, with maximum value of 2.5×105. Gold nanotubes and nanowires (AuNF) were obtained through the electrodeposition of Au on the same PCMs by using two different current densities (j): 1.000 and 0.100 mA.cm-2. On the smaller pore diameters there were obtained AuNFs for j = 1.000 mA.cm-2 and AuNTs for j = 0.100 mA.cm-2, which the former had shown EF on average 10 times larger the AuNTs with the same diameter. AuNTs were obtained on the larger pore diameters independently of j and having similar values for EF. The average values for EF varied between 2.6×103 and 6.6×105, with maximum value of 1.5×106. The same exponential growth observed for the sputtered AuNTs was observed in these substrates, due to the increase on the quantity of coalesced nanostructures. On average its values for EF are ca. 10 times larger than those obtained for the sputtered substrates. All sputtered and electrodeposited substrates had their surface plasmon resonances characterized by means of UV-VIS absorption spectroscopy. Substrates typically used on SERS spectroscopy were synthetized and used as reference: Au nanospheres (AuNS), roughened Au electrode (AuEle) and the commercial substrate Klarite®. Through employing methodologies for the EF calculation which take into account the geometry of each system it was possible to do a direct comparison among all types of substrates. Revealing an higher performance of the sputtered and/or electrodeposited AuNTs/AuNFs when compared to the three substrates above in terms of both magnitude and spatial reproducibility on the calculated values of EF. Finally, it was studied the variation on the frequency and full width at half maximum of the band assigned to the VCC,ring breathing mode of the 4-mercaptopyridine probe-molecule. It was found that the presence of residual polycarbonate on the AuNTs surroundings locally alters the pH through the modification of the double-layer potential. This leads to the displacement of the N-protonation and/or tautomeric equilibria of the 4-mercaptopyridine in different degrees over the substrate surface. In agreement with the absence of these equilibria displacements on the substrates used as reference: AuNS, AuEle and Klarite®, where the polycarbonate is not present.

Submitted by JOSIANE SANTOS DE OLIVEIRA (josianeso) on 2018-02-22T14:12:57Z No. of bitstreams: 1 Nina Koja Cassali_.pdf: 3033674 bytes, checksum: fc57aae5e0f87cd498d187aa91053777 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-02-22T14:12:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Nina Koja Cassali_.pdf: 3033674 bytes, checksum: fc57aae5e0f87cd498d187aa91053777 (MD5) Previous issue date: 2017-10-31 / Nenhuma / A presente pesquisa trata da nanotecnologia e suas possíveis implicações no ramo da responsabilidade civil atribuída a empresários e sociedades empresárias pelo Código Civil de 2002, bem como suas resultantes em meio à sociedade. A falta de regulamentação relativa à nanotecnologia e a extensa probabilidade de riscos que representa, somada às diretrizes impostas pelo artigo 931 do CC em vigor, deu azo à proposta de elaboração de um framework baseado nos procedimentos a serem adotados com o fito inicial de dirimir a repercussão nefasta de futura responsabilização, mas acima de tudo, de preservar a saúde humana e ambiental. Para tanto, utilizou-se pesquisa bibliográfica, levantamento de dados e análise de normas internacionais. A pesquisa concluiu acerca do fato de que produtos à base de nanotecnologia fazem parte de uma realidade cada vez mais presente na vida de todos e que está em franca expansão. O desconhecimento acerca da nocividade das nanopartículas engenheiradas já presentes na atmosfera releva-se a razão basilar pela qual todos os estágios da vida útil dos nanomateriais devam ser rigorosamente controlados e analisados, mormente em face de seu potencial tóxico, obstando seus prováveis malefícios tanto quanto possível, para que, sem frustrar o progresso tecnológico, haja a garantia da permanência da vida humana como hoje conhecemos. Sustentado em tais valores, elaborou-se a sugestão de gerenciamento de risco materializado no framework ora proposto. / This research deals with nanotechnology and its possible implications in the field of civil liability attributed to entrepreneurs and business companies by the Civil Code of 2002, as well as its resulting in the society. The lack of regulations related to nanotechnology and the high probability of risks that it represents, together with the guidelines imposed by article 931 of the current CC, gave rise to the proposal of elaboration of a framework based on the procedures to be adopted with the initial intention to resolve the Harmful repercussions of future accountability, but above all, of preserving human and environmental health. For this purpose, bibliographic research, data collection and analysis of international standards were used. The research concluded that nanotechnology-based products are part of a rapidly expanding reality in everyone's life. The lack of knowledge about the harmfulness of the engineered nanoparticles already present in the atmosphere depends on the basic reason why all stages of nanomaterials' life must be rigorously controlled and analyzed, especially in the face of their toxic potential, hindering their probable harms as much as possible , So that, without frustrating technological progress, there is the guarantee of the permanence of human life as we know it today. Based on these values, the risk management suggestion materialized in the proposed framework was elaborated.

Introdução: A família Passifloraceae se destaca dentre os principais grupos de plantas nativas utilizadas na medicina popular brasileira. Este trabalho descreve a química e farmacologia de Passiflora serratodigitata L. Objetivos: Determinar os principais grupos de substâncias ativas, quantificar flavonóides, estabelecer um perfil cromatográfico em cromatografia líquida (CLAE), estudar as atividades antiúlcera, anti-inflamatória e antioxidante do extrato bruto e frações de Passiflora serratodigitata, e comparar a atividade antiúlcera com uma formulação nanoencapsulada. Material e Métodos: Folha e caules secos de P. serratodigitata foram fornecidos pelo Instituto Agronômico de Campinas. O extrato bruto (EB) foi preparado por maceração seguida de percolação, e foi fracionado por partição líquido-líquido nas frações hexano, diclorometano, acetato de etila e aquosa. A triagem fitoquímica se direcionou para os principais grupos químicos relatado na família. O perfil cromatográfico para flavonóides foi realizado em cromatografia em camada delgada e CLAE. A quantificação de flavonóides foi determinada por espectrofotometria. As atividades anti-inflamatória e antiúlcera foram estudada em ratos Wistar. O modelo de úlcera aguda contou com lansoprazol como controle e os resultados foram analisados pelos softwares ImageProPlus® e XLStat®. A quantificação de flavonóides foi realizada em espectrofotômetro. A atividade antioxidante foi avaliada pela redução do DPPH. A formulação nanoparticulada foi caracterizada físico-quimicamente (tamanho de partícula, distribuição, potencial Zeta e eficiência de encapsulamento), e foi realizada uma comparação entre a atividade antiúlcera das nanopartículas com seus respectivos extratos não encapsulados. Resultados: A triagem fitoquímica revelou a presença de alcalóides, flavonóides e taninos. Os perfis cromatográficos apresentaram a presença de vários flavonóides, com predomínio na fração acetato de etila, e revelaram a presença de cinco compostos majoritários. Um destes compostos foi isolado, e apresentou estrutura semelhante ao neoflavonóide seratina, encontrada em literatura. A atividade anti-inflamatória apresentou resultado significativo apenas na dose de 400 mg/kg de EB, mas nenhum dos mediadores inflamatórios estudados foi inibido. A atividade antioxidante apresentou resultados satisfatórios, sendo a fração acetato de etila e o EB com atividade mais pronunciada, em convergência com a maior quantidade de flavonóides presentes nesses extratos. A atividade antiúlcera apresentou resultados extremamente significativos, com inibição total de úlcera para a fração acetato de etila, uma inibição superior a 70% para o EB e uma dose-dependência de inibição na fração aquosa. As nanopartículas formadas apresentaram distribuição unimodal de tamanho, potencial Zeta favorável e eficiência de encapsulamento superior a 80%. A atividade antiúlcera revelou proteção semelhante em doses dez vezes menores. Conclusões: Passiflora serratodigitata L. possui flavonóides, taninos e alcalóides. O perfil em CLAE acusou a presença de cinco compostos majoritários. O EB e as frações mais ricas em flavonóides apresentaram expressiva atividade gastroprotetora in vivo. As nanocápsulas apresentaram atividade semelhante em doses menores. / Introduction: The Passifloraceae family stands out among the main groups of native plants used in Brazilian folk medicine. This work describes chemical and pharmacological characterization of Passiflora serratodigitata L. Objectives: Determine the main groups of active substances, the total flavonoid content, establish a chromatographic profile in high performance liquid chromatography (HPLC), study the antiulcer, anti-inflammatory and antioxidant activities of the hydroalcoholic crude extract and its fractions of Passiflora serratodigitata, and compare the antiulcer activity with a nanoencasulated formula. Material & Methods: Dried leaves and stem of P. serratodigitata were provided by Instituto Agronômico de Campinas. The hydroalcoholic crude extract (HE) was prepared by maceration followed by percolation, and then it was fractioned by liquid-liquid extraction into hexane, dichloromethane, ethyl acetate and aqueous extracts. The phytochemical screening was directed to main groups presented in the family. The chromatographic profile for flavonoids was performed by thin-layer chromatography and HPLC. The flavonoid quantification was determinated by spectrophotometry. The antiulcer activity was studied in Wistar rats for three different HE ethylacetate and aquous fractions dosages, using lansoprazole as control. The ulcer was induced by an acidified ethanol solution (acute ulcer model), and the results were analyzed by the software ImageProPlus® and XLStat®. The flavonoid quantification was made by spectrophotometry. The anti-inflammatory activity was studied in Wistar rats. The antioxidant activity was studied by the DPPH method. Nanoparticle were physic-chemically characterized (size distribution, Zeta potential and encapsulation efficiency), and a comparison between nanoparticle and plant extracts\' antiulcer activity was performed. Results: The phytochemical screening revealed the presence of alkaloids, flavonoids and tannins. The chromatographic profile showed the presence of various flavonoids. The HPLC assay showed a major presence of flavonoids in ethyl acetate and aqueous fractions, and revealed five main components, one of which was identified as similar to the neoflavonoid serratin. The antiulcer activity showed a protection of about 73% for all doses of HE and total protection for the ethyl acetate and aqueous extracts. The flavonoid quantification reported 12.9% of flavonoids in HE, 11,9% in the ethyl acetate fraction, and 3.8% in the residual water fraction. The anti-inflammatory activity showed significant results only for crude extract dose of 400 mg/kg, but none of the inflammation mediators studied were inhibited. For the antioxidant activity, results of EC50 for ethyl acetate fraction and crude extract were better when compared to residual water fraction, but not to Trolox®. The nanoparticle formulation originated nanocapsules with unimodal size distribuition, negative zeta potential, and antiulcer activity in doses ten times lower. Conclusions: Passiflora serratodigitata L. contains alkaloids, tannins and flavonoids. The HPLC analysis determined the presence of five major flavonoids. The CE and its most flavonoid-rich fractions showed an expressive in vivo gastric mucosa protection against acidified ethanol induced lesion.

Hidrogéis compreendem uma importante classe de materiais poliméricos adequados à aplicação como curativos de feridas e queimaduras. A estrutura tridimensional hidrofílica dos hidrogéis permite que estes mantenham a umidade ideal no leito das feridas, absorvam o exsudato e não causem danos ao novo tecido durante as trocas dos curativos. No caso dos hidrogéis, essas trocas podem ser menos frequentes. Além disso, curativos que auxiliem na remoção de tecidos necrosados e ainda sejam capazes de oferecer tratamentos extras que acelerem o processo de cicatrização são desejáveis. Este trabalho apresenta a produção de materiais à base de hidrogel capazes de auxiliar neste processo de diferentes maneiras. Primeiramente, são apresentados hidrogéis formados a partir de nanofibras de poli(N-vinil-2-pirrolidona) (PVP) produzidas por eletrofiação, seguido da reticulação através da utilização de radiação UV-C ou reação de Fenton. A utilização da eletrofiação como técnica auxiliar na formação dos hidrogéis permitiu o controle da porosidade através da formação de fibras de diferentes diâmetros. A evidência de tal propriedade foi constatada através da produção de materiais que apresentam diferentes perfis de liberação da proteína modelo albumina de soro bovino (BSA). O hidrogel de PVP nanoestruturado foi capaz de liberar e manter a atividade da colagenase, uma importante enzima aplicada no tratamento de feridas via desbridamento enzimático, durante as 48 horas em que foi avaliado. Além disso, hidrogéis bactericidas nanoestruturados foram produzidos a partir de nanocompósitos de PVP e nanopartículas de prata (AgNP) produzidos por eletrofiação. Esses hidrogéis apresentaram propriedades térmicas semelhantes aos hidrogéis sem AgNP, diminuindo, contudo, a sua capacidade de intumescimento. Esses hidrogéis mostraram-se ativos contra bactérias gram-positivas e gram-negativas a partir de 100 ppm de AgNPs. Adicionalmente, foi estudada a formação de um hidrogel modelo composto PVP/AgNP/Imidazol, almejando-se a produção de um material bactericida-fungicida a base de hidrogel. Este hidrogel apresentou atividade conta três espécies de Candida a partir de 500 ppm de imidazol no material. Embora exista a formação de um complexo estável entre AgNP e Imidazol, cálculos teóricos e a constatação da atividade fungicida corroboram com o fato de que derivados imidazólicos podem ser liberados a partir deste hidrogel híbrido. A produção de hidrogéis físicos compostos por blendas de PVP/Polianidridos sintetizados a partir de derivados de hidroxicinamatos e ácido salicílico, capazes de liberar moléculas de interesse biológico quando parcialmente degradados hidroliticamente, também é descrita neste trabalho. Os resultados indicam que interações hidrofóbicas entre a PVP e os polianidridos sintetizados podem ser responsáveis pela formação dos hidrogéis físicos e pela miscibilidade das blendas produzidas. Os hidrogéis físicos de PVP/Polianidridos foram obtidos na forma de filmes por evaporação do solvente. Micro- e nanofibras também foram obtidas por eletrofiação. Desta maneira, o presente trabalho contribui com o desenvolvimento de uma geração de curativos multifuncionais aplicados no tratamento de feridas crônicas e queimaduras. / Hydrogels comprise an important class of polymeric materials that finds application as wound and burn dressings. The hydrophilic three-dimensional structure of hydrogels helps to provide the ideal humidity at the wound bed, to remove exsudates and to prevent damages to the new tissue during dressing substitution. Furthermore, these wound dressings are able to remove necrotic tissues and, therefore, capable to offer extra treatments that would benefit the healing processes. This work describes the production of hydrogel based materials that are able to act in wound healing by different ways. First, it is presented hydrogels composed of poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) (PVP) nanofibers produced by electrospinning, followed by its crosslinking using UV-C radiation or Fenton reaction. The use of electrospinning in the hydrogel formation allowed porosity control by obtaining fibers of different diameters. This was evidenced by achieving materials that present different release profiles of the model protein bovine serum albumin (BSA). The nanostructured PVP hydrogel was capable of releasing and maintaining collagenase activity during 48 hour of evaluation. This is an important enzyme that find application in wound healing based on enzymatic debridement. Moreover, nanostructured bactericidal hydrogels were produced from PVP and silver nanoparticles (AgNP) composite through electrospinning, resulting in hydrogels with thermal properties similar to those hydrogels without AgNP, decreasing its swelling ability. These hydrogels were active against gram-positives and gram-negatives bacteria starting from 100 ppm of AgNP. In addition, the production of a model hydrogel composed by PVP/AgNP/Imidazole was investigated, aiming at a bactericidal-fungicidal hydrogel based material. This hydrogel was active against three Candida having 500 ppm of imidazole into the structure. In spite of the formation of a stable complex between AgNP and imidazole, theoretic calculations and the observed fungicidal activity corroborate with the fact that imidazoles derivatives can be released from this hybrid hydrogel. Physical hydrogels composed of PVP/Polyanhydrides blends were synthesized from hydroxycinammates derivatives and salicylic acid. These materials which were capable of releasing molecules with biological potential upon hydrolysis, are also described in this work. The results indicate that hydrophobic interactions between PVP and the synthesized polyanhydrides could be responsible for the hydrogel formation and blend miscibility as well. PVP/Polyanhydride physical hydrogels were obtained from cast films. Micro- and nanofibers were also obtained by electrospinning. Thus, the present work contributes with the development of the new generation of smart dressings for wound and burn healing.

A nanoemulsão lipídica (LDE) se concentra nas células neoplásicas e pode ser utilizada como transportador de derivado lipofílico da daunorrubicina, como o Noleil- daunorrubicina (oDNR). Neste estudo, a LDE-oDNR foi preparada por homogeneização em alta pressão e sua toxicidade e atividade anti-tumoral testadas. A associação LDE-oDNR teve rendimento elevado e permaneceu estável por longo período. Em camundongosC57BL/6J, a dose máxima tolerada (DMT) foi 65 vezes maior e a DL50 48 vezes maior no tratamento LDE-oDNR comparado ao tratamento DNR comercial, resultando em alta redução da toxicidade. Em camundongos implantados com células de melanoma B16, a preparação LDE-oDNR (7,5 mol/kg) levou a redução de 59 ± 2% do crescimento do tumor comparado a redução de 23 ± 2% para o tratamento DNR comercial na mesma dose (p<0,001). A probabilidade de sobrevida teve aumento pronunciado nos animais tratados com LDE-oDNR comparado à DNR comercial (p <0,01). Além disso, apenas 30% dos animais portadores de melanoma submetidos ao tratamento com LDE-oDNR apresentaram metástases, comparado a 82% quando tratados com DNR comercial. Uma forte redução de toxicidade também foi observada pela redução da anemia e leucopenia nos animais tratados com LDE-oDNR, em comparação com DNR comercial. A preparacao LDE-oDNR foi eficaz também no quadro de trombocitose induzida por tumor. Os testes com fragmentos extraídos de tumores dos animais tratados mostraram que a LDE-oDNR foi mais eficaz na destruição das células neoplásicas comparado ao tratamento DNR comercial (9% de células viáveis com tratamento LDE-oDNR, 27% sob tratamento DNR). O estudo mostrou que o tratamento proposto com o derivado ODNR associado à nanoemulsão (LDE-oDNR) é efetivo no combate às células tumorais, seletivo, menos tóxico e melhor tolerado. Os estudos de farmacocinética e biodistribuição somam a este protocolo informações importantes relacionadas às propriedades de absorção, distribuição, metabolismo e excreção da formulação em estudo comparado à DNR comercial / A lipidic nanoemulsion (LDE) that concentrates in neoplastic cells can be used as vehicle to daunorubicin lipophylic derivatives, such as N-oleyl-daunorubicin (oDNR). Here, LDE-oDNR was prepared by high pressure homogenization to test toxicity and anti-tumor activity. LDE-oDNR association yield was high and stable for long period. In mice, maximum tolerated dose was 65 and LD50 was 48-fold greater in LDE-oDNR than in commercial DNR treatment, showing very strong toxicity reduction. In melanoma B16-tumor bearing mice, LDE-oDNR (7.5 mol/Kg) reduced tumorgrowth by of 59±2%, and DNR by only 23±2% at same dose level (p<0.001). Survival was pronouncedly increased in LDE-oDNR compared to DNR treatment (p<0.01). Furthermore, the number of melanoma-bearing mice with metastasis was 30% under LDE-oDNR, compared to 82% under DNR treatment. Strong reduction of toxicity was also observed by reduction of anemia and leucopenia under LDE-oDNR, compared to commercial DNR tumor-induced thrombocytosis was more effective with LDE-oDNR than with DNR. Tests with fragments extracted from tumors of treated animals showed that LDE-oDNR was more effective in killing neoplastic cells than DNR (9% of viable cells under LDE-oDNR; 27% under DNR). The pharmacokinetics and biodistribution studies add important information to this protocol related to the properties of absorption, distribution, metabolism and excretion of the formulation under study compared to free DNR. The remarkable toxicity reduction and increase in pharmacological action supports novel LDE-oDNR as a promising weapon in cancer treatment

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:22:19Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-02-20Bitstream added on 2014-06-13T19:27:30Z : No. of bitstreams: 1 kasama_dy_me_sjrp.pdf: 2392559 bytes, checksum: 97410d6af14f5587b05c598ca84a15f0 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / O Processamento de Língua Natural (ou PLN) tem sido objeto de estudo de pesquisadores das mais diversas áreas do conhecimento. O léxico é, sem sombra de dúvida, elemento essencial para o tratamento automático de dados lingüísticos, sendo a sua análise semântica fator crucial para um efetivo processamento computacional que, não raro, encontra barreiras em questões ligadas a uma representação semântica eficaz e que permita ser representada em linguagem de máquina. Na Terminologia, esse tratamento semântico favorece o estabelecimento de relações existentes entre unidades lexicais especializadas, e determina a elaboração de definições terminológicas coerentes e representativas ao campo de especialidade ao qual pertencem. Nesse sentido, propomos neste trabalho traçar uma estrutura conceitual do domínio da Nanociência e Nanotecnologia, em língua portuguesa do Brasil, visando a criação do que modernamente se conhece por ontologias, cujos preceitos nortearam o desenvolvimento desta pesquisa. Aliada a essas práticas, encontra-se a importância da adoção de um modelo que permita representar formalmente as relações semânticas existentes entre os diversos termos que compõem essa área técnico-científica. A busca por essas unidades lexicais especializadas e suas relações deu-se em um córpus formado por textos de tipologia diversa, com o auxílio de ferramentas computacionais – de extração semiautomática de termos e um processador de córpus. A modelagem do domínio em questão e sua representação em uma linguagem corrente e atual (a saber, a linguagem OWL) fez-se com o auxílio da ferramenta Protégé. Defende-se neste trabalho a necessidade, cada vez mais crescente, da adoção de métodos eficazes para o delineamento de estruturas conceituais a fim de executar tarefas computacionais utilizando informação lingüística. Espera-se ainda... / Natural Language Processing (or NLP) has been an object of study by researchers from different fields of knowledge. Lexicon is undoubtedly an essential element for the automatic processing of language data, and its semantic analysis is a crucial factor for an effective computational processing that as often as not finds barriers in matters concerning a productive semantic representation in machine language. In terminology, this semantic treatment favors the establishment of relations between specialized lexical units and determines the development of consistent terminological definitions that may represent the field of expertise to which they belong. Accordingly, what we propose in this work is to provide a conceptual structure of the specialized subject field of Nanoscience and Nanotechnology, in Brazilian Portuguese language, aimed at creating the modernly so-called ontologies, whose principles guided the development of this research. In addition to such practices, it is important to adopt a model which allows a formal representation of the semantic relations between the terms in this domain. The specialized lexical units and the semantic relations were extracted semiautomatically from a corpus, compiled with different types of texts, using a term extractor and a corpus processor. The modeling of the area concerned and its representation in a current language (i.e., OWL language) was possible with the aid of Protégé tool. We support in this work the increasing need to adopt effective methods for the design of conceptual structures in order to carry computational tasks using linguistic information. We hope that this work will strengthen the dialogue between linguists, computational and information scientists.

Submitted by JÚLIO HEBER SILVA (julioheber@yahoo.com.br) on 2018-03-29T17:08:27Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Nara Lúcia de Oliveira - 2018.pdf: 3506287 bytes, checksum: 7dcae9c4c0620421fdfd1b8117f3408c (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2018-04-02T12:15:14Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Nara Lúcia de Oliveira - 2018.pdf: 3506287 bytes, checksum: 7dcae9c4c0620421fdfd1b8117f3408c (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-02T12:15:14Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Nara Lúcia de Oliveira - 2018.pdf: 3506287 bytes, checksum: 7dcae9c4c0620421fdfd1b8117f3408c (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2018-02-27 / The development of ceramic materials is important for the advancement of new technologies and the emergence of new economically viable materials. Modifying the synthesis method and relating its physical and chemical characteristics to possible industrial applications is part of the improvement process and offers alternatives to current production in improving the final product. In the present work, the synthesis and structural characterization of strontium and zinc stannates by the co-precipitation method, with and without microwave-assisted hydrothermal treatment, was carried out. The interest in the study with the application of the microwaves is in the sense of reducing the time and temperature of obtaining the main phase, perovskite. From the results of X-ray diffraction (XRD) it was possible to identify the formation of strontium and zinc stannates, monophasic after the addition of polyethylene glycol. The strontium stannate perovskite phase was obtained from the methodology with and without hydrothermal treatment assisted by microwave after calcination at 600 ºC for 2 hours. The zinc stannate with perovskite structure was obtained by the methodology with and without hydrothermal treatment assisted by microwaves without calcination. From the UV-VIS results optical values were obtained using Wood and Tauc theory. These values were all compatible with semiconductor materials, values between 2 and 4 eV. The images of the Electronic Transmission Electron Microscopy (ETM) characterization show the formation of nanotubes for the SrSnO3 samples and the cube morphology for the ZnSnO3 sample. The best performance was presented by the sample of ZnSnO3 calcined at 600 ºC, after hydrothermal treatment, presenting by XRD the formation of secondary phases, such as the spinel and rutile structure. / O desenvolvimento de materiais cerâmicos é importante para o avanço de novas tecnologias e o surgimento de novos materiais economicamente viáveis. Modificar o método de síntese e relacionar as suas características físicas e químicas com possíveis aplicações industriais, faz parte do processo de melhoramento e oferece alternativas à produção atual em melhorar o produto final. No presente trabalho realizou-se o estudo da síntese e a caracterização estrutural de estanatos de estrôncio e de zinco pelo método de coprecipitação, sem e com tratamento hidrotérmico assistido por micro-ondas. O interesse no estudo com a aplicação das micro-ondas é no sentido de reduzir o tempo e a temperatura de obtenção da fase principal, perovskita. Dos resultados de Difração de Raios X (DRX) foi possível identificar a formação de estanato de estrôncio e de zinco, monofásico após a adição de polietilenoglicol. O estanato de estrôncio a fase perovskita foi obtida da metodologia com e sem tratamento hidrotérmico assistido por micro-ondas após calcinação a 600 ºC por 2 horas. O estanato de zinco com estrutura perovskita foi obtido pela metodologia com e sem tratamento hidrotérmico assistido por micro-ondas sem calcinação. Dos resultados de UV-VIS foram obtidos valores de “gap” óptico utilizando teoria de Wood e Tauc. Estes valores foram todos compatíveis com materiais semicondutores, valores entre 2 e 4 eV. As imagens da caracterização por Microscopia Eletrônica de Transmissão (MET), mostram a formação de nano-tubos para as amostras de SrSnO3 e a morfologia de cubos para a amostra de ZnSnO3. O melhor desempenho foi apresentado pela amostra de ZnSnO3 calcinada a 600 ºC, após tratamento hidrotérmico, apresentando por DRX a formação fases secundárias, tais como a estrutura espinélio e rutilo.