A neoplasia maligna de mama é a principal causa de morte por câncer em mulheres. No Brasil, corresponde a cerca de 28% dos novos casos relatados anualmente neste gênero, sendo o Rio Grande do Sul o estado com a segunda maior incidência desta patologia. Estima-se que pelo menos 10% dos casos de câncer de mama (CM) sejam hereditários. Entre estes, tem-se pacientes com as Síndromes de Li-Fraumeni (SLF) e Li-Fraumeni-like (LFL), condições autossômicas dominantes que decorrem de mutações germinativas no gene TP53 e cujo espectro fenotípico inclui predisposição a múltiplos tumores em idade jovem, como o CM pré-menopáusico. Nas regiões Sul e Sudeste do Brasil, a variante TP53 p.Arg337His foi identificada em uma frequência populacional de 0,3%, a maior já descrita para uma variante neste gene. Até o momento, diversos estudos em grupos de pacientes com CM revelaram uma ampla variação de prevalências desta mutação (0,5-8,7%), o que torna importante a execução de mais trabalhos nesta área. Assim, com intuito de melhor elucidar a contribuição desta variante patogênica no contexto do CM, o objetivo principal deste trabalho foi determinar a frequência de portadores de TP53 p.Arg337His em uma série de 315 pacientes diagnosticadas com CM no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. As genotipagens foram realizadas por meio de PCR em tempo real (TaqMan®) e resultaram em uma prevalência de 0,3% (1/315), o mesmo valor já descrito para a população em geral das regiões Sul e Sudeste do Brasil. A única portadora apresentou o mesmo haplótipo previamente descrito como fundador e, em seu tecido tumoral de mama, a mutação também foi observada em heterozigose. Sua história familiar foi relatada como positiva para câncer, já a sua história pessoal incluiu CM aos 67 anos e adenocarcinoma gástrico dois anos depois, os dois tumores já descritos como os mais frequentes em adultos portadores desta mutação. A baixa frequência mutacional nesta série pode, em parte, ser explicada pelo delineamento amostral, que não considerou história familiar compatível com síndromes genéticas de predisposição hereditária ao câncer como critério de inclusão, e o fato de apenas 20% da amostra ter sido diagnosticada com CM antes dos 45 anos, idade considerada um limiar importante para a SLF e LFL. / Breast cancer (BC) is the leading cause of death by cancer in women. In Brazil, it accounts for about 28% of new cancer cases reported annually and the state of Rio Grande do Sul presents the second highest incidence of this type of cancer. At least 10% of all BC are hereditary. As an example, germline mutations in TP53 gene are associated with Li-Fraumeni (LFS) and Li-Fraumeni-like (LFL) Syndromes, autosomal dominant disorders that predisposes to a multiple early onset tumors, including premenopausal BC (before age 45). In the Southern and Southeastern regions of Brazil, the TP53 p.Arg337His germline mutation was identified in a populational frequency of 0.3%, the highest value described for a germline variation in this gene. To date, several studies in patients with BC showed a wide range of TP53 p.Arg337His prevalence (0.5-8.7%). Thus, in order to collaborate with data and to better understand the contribution of this mutation in BC, the main goal of this study was to estimate the frequency of this variant in a series of 315 patients diagnosed with BC at the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. The genotyping was performed by real-time PCR (TaqMan®) and revealed a 0.3% (1/315) prevalence, similar to the one described in the general population from Southern and Southeastern regions of Brazil. The only TP53 p.Arg337His carrier had the mutation confirmed by Sanger sequencing and showed the same haplotype previously described as founder. Analysis of the patient's tumor confirmed the diagnosis of invasive ductal carcinoma and in tumor tissue the mutation was also observed in heterozygosis. The carrier reported a positive family history of cancer and her personal history included BC at 67 years and gastric adenocarcinoma two years later, both tumors previously described as the more frequent in adult carriers of TP53 p.Arg337His. The low frequency found could be partially explained by the experimental design, which did not consider family history consistent with hereditary predisposition to cancer as inclusion criteria, and the fact that only 20% of the sample presented premenopausal BC, which can hinder observation of this variant.

O presente estudo partiu da percepção clínica do autor de que o número de fatores capazes de avaliar o prognóstico de pacientes com carcinoma brônquico indiferenciado de pequenas células deveria ser provavelmente maior do que o correntemente referido na literatura médica.

INTRODUÇÃO: O papel da ultrassonografia na avaliação da ressecabilidade de tumores sólidos intra-abdominais ainda não foi relatado na literatura. OBJETIVO: Determinar a acurácia, as medidas de desempenho e o coeficiente Kappa do ultrassom (US) na avaliação da ressecabilidade de tumores sólidos intraabdominais em uma população pediátrica. MATERIAL E MÉTODOS: Estudo prospectivo e consecutivo de 26 crianças (19 meninas- 73,1% e 7 meninos- 26,9%), mediana de idade de 50,5meses (3m e 210m), portadoras de tumores intra-abdominais sólidos, que realizaram US pré-operatório, no período de outubro de 2008 e setembro de 2011. Os achados cirúrgicos (padrão-ouro) foram comparados aos observados no US. Foi definido, pelo US, como ÓRGÃO LIVRE quando havia movimento entre o tumor e o órgão examinado e ÓRGÃO COMPROMETIDO na ausência deste movimento. O US foi realizado por médicos radiologistas com experiência no método, sendo que cada órgão ou estrutura em contato com o tumor foi considerado uma unidade de estudo. RESULTADOS: Foram examinados pelo US 409 órgãos e estruturas: 94 (23%) foram considerados aderidos ou comprometidos e 315 (77%) livres. Comparados à cirurgia, a acurácia do US para avaliar a ressecabilidade dos tumores intra-abdominais foi de 93,6% (IC95: 90,8 - 95,8). A sensibilidade foi de 86,2% (81 de 94, IC95: 77,5 - 92,4%) e a especificidade foi de 95,9% (302 de 315, IC95: 93,0 - 97,8%). O valor preditivo positivo de 86,2% (81de 94, IC95: 77,5 - 92,4%) e o valor preditivo negativo de 95,9% (302 de 315, IC95: 93 - 97,8%). O coeficiente Kappa foi 0,82 (p<0,001). CONCLUSÃO: O US apresentou altas acurácia, sensibilidade e especificidade na avaliação da ressecabilidade de tumores sólidos intra-abdominais em crianças, mostrando que ele pode ser usado como exame complementar no pré-operatório destes pacientes. / INTRODUCTION: The role of diagnostic ultrasound in assessment of the resectability of intra-abdominal solid tumors has not yet be reported in the literature. OBJECTIVE: To ascertain the accuracy, performance, and inter-rater agreement of ultrasonography (US) for assessment of the resectability of intra-abdominal solid tumors in pediatric patients. MATERIALS AND METHODS: Prospective study of 26 consecutively enrolled children (19 girls [73.1%] and seven boys [26.9%], median age 50.5 months [range, 3–210 months]) with intra-abdominal solid tumors who underwent preoperative US between October 2008 and September 2011. Intraoperative findings (the gold standard) were compared to preoperative US findings. On US, organs or structures were defined as “free” when there was movement of the mass in relation to the examined organ and “involved” when there was no such movement. US was performed by experienced radiologists, and each organ or structure in contact with the tumor was considered a unit of observation. RESULTS: A total of 409 organs and structures were assessed sonographically. Of these, 94 (23%) were adhered to the tumor and 315 (77%) were mobile. As compared with intraoperative findings, the accuracy of US for assessment of the resectability of intra-abdominal tumors was 93.6% (383 of 409, 95%CI 90.8%–95.8%). The sensitivity of US was 86.2% (81 of 94, 95%CI 77.5–92.4%), and its specificity, 95.9% (302 0f 315, 95%CI 93–97.8%). The positive predictive value of US for was 86,2% (81 of 94, 95%CI 77.5–92.4%), and the negative predictive value, 95.9% (302 0f 315, 95%CI 93–97.8%). The kappa coefficient was 0.82 (p<0.001). CONCLUSION: US had high accuracy, sensitivity, and specificity for assessment of the resectability of intra-abdominal solid tumors in children and it can be employed as an adjunct to preoperative assessment of this patient population.

O câncer de pulmão é um dos principais responsáveis pelas mortes causadas por câncer no mundo, principalmente o câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). A cisplatina é o quimioterápico mais comumente utilizado para tratamento de NSCLC. Contudo, a resistência à cisplatina e a consequente recorrência do tumor são obstáculos frequentes desse tratamento. Com o objetivo de investigar os mecanismos moleculares envolvidos na resistência à cisplatina em NSCLC, foram desenvolvidas duas sublinhagens a partir da linhagem humana de adenocarcinoma de pulmão A549 com níveis clinicamente relevantes de resistência à cisplatina, A549/CDDPCT e A549/CDDP. As duas sublinhagens foram analisadas comparativamente por análises celulares e proteômica. As células A549/CDDP apresentaram menor proliferação e maior capacidade de reparo a danos no DNA quando comparadas com as células A549 e A549/CDDPCT. As análises de proteômica e ontologia das células resistentes à cisplatina revelaram o enriquecimento de proteínas relacionadas ao reparo de DNA, resposta ao estresse de retículo endoplasmático, regulação do processo apoptótico, dentre outros mecanismos potencialmente envolvidos na resistência à droga. A549/CDDPCT apresentou mudanças morfológicas já identificadas em células resistentes à cisplatina, perfil de proteínas ribossomais exclusivo, além de potencial evasão de danos do estresse oxidativo ocasionado pela cisplatina. A549/CDDP apresentou diversas proteínas enriquecidas relacionadas à organização do citoesqueleto, além de morfologia alongada (fibroblasto-like), sugestiva de uma possível transição epitélio-mesenquimal. Dessa forma, A549/CDDPCT e A549/CDDP apresentaram conjuntos únicos de mecanismos de resistência, mostrando-se valiosos modelos celulares clinicamente relevantes para futuros estudos dos mecanismos moleculares da resistência à cisplatina. / Lung cancer, a major responsible by cancer death in the world, have platinum-based chemotherapy as first-line therapy for patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), being cisplatin the most frequently used drug. However, cisplatin resistance and consequent tumor recurrence remain an obstacle to treatment. In order to investigate the molecular pathways involved with cisplatin resistance in NSCLC, we developed two human lung adenocarcinoma A549 sublines with clinically relevant levels, A549/CDDPCT and A549/CDDP. Both sublines were analyzing by cellular characterization and protein expression modulation. A549/CDDP cells presented lower proliferation and increased cisplatin DNA damage repair when compared to A549 and A549/CDDPCT. Proteomic and gene ontology analyses provided evidences of DNA repair proteins, endoplasmatic reticulum stress response, apoptotic process response, as others mechanisms potentially related to cisplatin resistance. A549/CDDPCT presented morphological changes already observed in cisplatin resistant cells, exclusive ribosomal profile as well as potential oxidative stress evasion. A549/CDDP presented fibroblast-like morphology and enriched proteins related to cytoskeletal organization, as a possible epithelial-mesenchymal transition (EMT). Therefore, A549/CDDPCT and A549/CDDP presented two unique sets of resistance mechanisms, standing as valuable clinically relevant cellular models to further investigations of drug resistance molecular mechanisms.

A NTPDase2 é uma ectonucleotidase ancorada na membrana plasmática por dois domínios transmembrana, com o sítio catalítico voltado para o meio extracelular. Sua principal função é a hidrólise de nucleotídeos trifosfatados transformando‐os em difosfatados, mais fosfato inorgânico. Em menores proporções, também é capaz de hidrolisar nucleotídeos difosfatados. Sua função é remover ATP do meio extracelular, sendo que sua ausência causa acúmulo do nucleotídeo. Trabalhos anteriores demonstram que gliomas com superexpressão da NTPDase2 passaram a apresentar características de maior malignidade e agressividade. Tais peculiaridades, geralmente, são devido a alterações nas atividades de adesão, migração e proliferação celular, processos nos quais já foi demonstrado envolvimento de outras enzimas da mesma família, como a NTPDase1 e a Ecto‐5’‐nucleotidase in vitro. O envolvimento de proteínas com domínios ATPásicos na adesão celular é antigo na literatura. Entretanto, funções da NTPDase2 nestes mecanismos celulares ainda não foram estudadas in vitro. Por isso, nesse trabalho, a NTPDase2 foi superexpressa em células U87, GL261, Cos‐7 e Hek293 a fim de se estudar seu envolvimento nos processos biológicos de adesão, migração e proliferação celular in vitro. Nossos estudos mostraram que a superexpressão de NTPDase2 não altera a proliferação nem modula a migração celular. Entretanto, sua expressão diminui de maneira geral a adesão da linhagem Hek293 transduzidas sobre matrizes extracelulares, mas não modula a adesão sobre monocamada. A análise das imagens de microscopia confocal sugere que a enzima não se concentra na superfície de contato célula‐célula, sendo que quando as células estão sobre colágeno tipo I e fibronectina há uma concentração nas regiões de membrana livre. A medida do tempo para recuperação da fluorescência após “photobleaching” indica que sobre colágeno tipo I há uma velocidade de recuperação da fluorescência maior nas regiões de membrana livre. Nossos resultados demonstram que a NTPDase2 não co‐localiza com proteínas de complexos ou de adesão focal. Assim podemos concluir que a NTPDase2 fisicamente não modula a adesão célula‐célula ou célula‐matriz. / NTPDase2 is an ectonucleotidase anchored in the plasma membrane through two transmembrane domains, with the catalytic site facing the extracellular environment. Its main function is the hydrolysis of nucleotide triphosphates turning them into diphosphate nucleotides plus inorganic phosphate. To a lesser extent, it is also able to hydrolyze diphosphate nucleotides. As its function is to remove the extracellular ATP, its absence causes the accumulation of nucleotide. Previous works that reports the overexpression of NTPDase2 in gliomas shows that the cells began to exhibit features of increased malignancy and aggressiveness. Such peculiarities are usually due to changes in the activity of adhesion, migration and proliferation, processes in which it has been demonstrated involvement of other enzymes of the same family as the NTPDase1 and Ecto‐5'‐nucleotidase in vitro. The involvement of proteins with ATPase domain in adhesion is old in literature. However, functions of NTPDase2 in tumor biology have not been studied in vitro. So far, in this work, NTPDase2 was overexpressed into U87, GL261, Cos‐7 and Hek293 cells, in order to study its involvement in biological processes as adhesion, migration and cell proliferation, in vitro. Our studies show that overexpression of NTPDase2 do not alter the proliferation and do not modulate cell migration. However, its expression decreases the adhesion of transduced Hek293 cell line on extracellular matrices. Analyses of the images using a confocal microscope suggested that the enzyme do not concentrate at the cell‐cell contact surface. When the cells are cultured over collagen type I and fibronectin, there is a concentration of the protein in free membrane region. The time to fluorescence recovery after photobleaching indicates that in collagen type I there is an increased fluorescence recovery in free membrane regions. More over, our results in colocalization assay indicates that NTPDase2 is not located in focal complexes or focal adhesion. We can conclude that NTPDase2 do not physically modulate cell‐cell or cell‐matrix adhesion.

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Introdução O câncer de mama constitui problema de saúde pública em todo o mundo, sendo esta a neoplasia maligna mais comum da mulher. Aproximadamente 15 a 25% destes tumores são classificados como HER2-positivos – um subgrupo que apresenta comportamento biológico mais agressivo e pior prognóstico. O tratamento adjuvante e neoadjuvante desses tumores com quimioterapia associada a inibidores da via HER2 é eficaz em aumentar a chance de cura das pacientes, porém ainda não se sabe qual é o melhor regime de tratamento para esta situação clínica em virtude da dificuldade em estabelecer modelos matemáticos capazes de lidar com a grande variedade de opções existentes. Esta tese teve por objetivo revisar a literatura acerca do tema e conduzir uma metanálise em rede a fim de elaborar uma inferência mais detalhada quanto às opções terapêuticas para esta situação clínica. Métodos Foi conduzida revisão sistemática da literatura a partir das principais bases de dados (MEDLINE, EMBASE e Cochrane Central Register of Controlled trials) e dos anais de congressos pertinentes ao tema. Detalhes da estratégia de busca encontram-se descritos na sessão 9.2 desta tese. Foram incluídos todos os ECRs que compararam quimioterapia associada a pelo menos um inibidor da via HER2 com quimioterapia isolada ou qualquer outro regime de quimioterapia associada à terapia anti-HER2. Dois revisores independentes revisaram a lista de títulos e extraíram os dados. Um terceiro revisor contrapôs as listas e os dados, resolvendo casos de discrepâncias. Medidas de efeito entre tratamentos foram sumarizadas em cada ECR como HR para desfechos mensurados como “tempo-até-evento” – sobrevida global (SG) e sobrevida livre de doença (SLD) – e como RR para eventos dicotômicos – resposta patológica completa (RPC) e cardiotoxicidade. Foi conduzida metanálise em rede baseada no modelo Bayesiano combinando evidência direta e indireta a fim de se estabelecer medidas de efeito comparativas entre todos os braços de tratamentos incluídos nas redes, apresentando as estimativas pontuais e os intervalos de credibilidade (IC) para todas as comparações possíveis. A partir desses dados, os tratamentos foram ranqueados para cada desfecho utilizando a área sob a curva de ranqueamento cumulativo (SUCRA). Os estudos incluídos em cada rede diferiram entre si em virtude da disponibilidade de desfechos. Inconsistências entre as evidências diretas e indiretas foram avaliadas pelo método “split node” (em redes complexas) e pelo método de Bucher (em redes simples). Resultados A revisão sistemática da literatura identificou 1553 referências únicas, das quais 70 foram incluídas na metanalise, totalizando 33 ECRs. A rede de SG incluiu 12 ECRs (27.277 pacientes) e demonstrou que o duplo bloqueio da via HER2 com trastuzumab e lapatinibe associado à quimioterapia é o melhor regime de tratamento (HR 0.78; IC95% 0.61-0.99, quando comparado ao esquema padrão-ouro de quimioterapia associada à trastuzumabe por 12 meses). A rede de SLD incluiu 14 ECRs (30.219 pacientes) e corroborou os achados descritos acima referentes à eficácia do duplo-bloqueio, adicionando os promissores resultados da utilização sequencial de 12 meses de neratinibe após quimioterapia e 12 meses de trastuzumabe (esquema para o qual ainda não foram publicados resultados de SG). Em relação à RPC, 17 ECRs foram incluídos, totalizando 4.383 pacientes. Aqui também o duplo-bloqueio se mostrou superior aos demais esquemas. Taxano associado à trastuzumabe com lapatinibe ou pertuzumabe foram superiores aos demais esquemas e comparáveis entre si, com uma superioridade marginal, porém não significativa, a favor do pertuzumabe (RR 1.10; IC 95% 0.70-1.60). Para todos os desfechos que avaliaram a efetividade do tratamento, os regimes contendo quimioterapia isolada ou com um inibidor da via HER2 que não o trastuzumabe foram as piores opções. Já a cardiotoxicidade foi avaliada em uma rede composta por 21 ECR que em conjunto totalizaram 29.555 pacientes. O duplo bloqueio com trastuzumabe e pertuzumabe se mostrou mais cardiotóxico, mas cabe a ressalva de que quedas sintomáticas e irreversíveis da fração de ejeção constituem evento raro neste cenário clínico (<1%). Conclusões Os achados desta tese vêm a corroborar o conceito do duplo-bloqueio da via HER2 como melhor opção terapêutica em termos de eficácia no tratamento de tumores HER2 positivos e reiteram a associação de quimioterapia com trastuzumabe como pedra angular deste tratamento. Evidência de benefício em termos de ganho de sobrevida global foi identificada com uma destas estratégias (quimioterapia associada à trastuzumabe e lapatinibe). Outras alternativas de duplo-bloqueio – tais como quimioterapia associada à trastuzumabe com pertuzumabe ou com neratinibe sequencial – se mostraram promissoras em relação aos outros desfechos de eficácia avaliados nesta tese (SLD e RPC), mas seus resultados de sobrevida global ainda são esperados para uma melhor caracterização da rede. O uso concomitante do trastuzumabe com o pertuzumabe aumenta a cardiotoxicidade, mas este agravo é de pequena magnitude clínica. Já a associação com lapatinibe é bastante segura do ponto de vista cardiológico, mas aumenta a incidência de diarreia (desfecho este não avaliado nesta tese em virtude da heterogeneidade dos reportes). / Introduction Breast cancer is the most common malignancy among women worldwide. Roughly 15 to 25% of breast cancers are classified as HER2-positive, a subgroup of tumors with a more aggressive clinical phenotype and worse prognosis due to unregulated cell growth and abnormal survival mediated by the overexpression of the HER2 protein. Treating these tumors in the adjuvant and neoadjuvant settings with chemotherapy and anti-HER2 targeted therapy is efficacious with positive impact in overall survival (OS). However, the best regimen to treat these patients has not yet been defined due to the lack of meta-analysis usign appropriate mathematical models capable of dealing with the variety of trials and treatment options that are seen in this scenario. The present theses aims to review the literature on this issue and carry out a network meta-analysis in order to provide more detailed inference on this topic. Methods MEDLINE, EMBASE and Cochrane Central Register of Controlled Trials as well as the main congress proceedings on this theme were searched in a systematic review. Details regarding the search strategy can be found at the 9.2 section of this theses. All phase II or III randomized controlled trials (RCTs) that compared chemotherapy plus any anti-HER2 therapy with chemotherapy alone or any other different combination of chemotherapy and anti-HER2 therapy in the adjuvant or neoadjuvant settings were included. Two independent reviewers examined the lists of trials and extracted data. A third reviewer adjudicated cases of discordance between the first two reviewers. Time-to-event outcomes, such as overall survival (OS) and diseasefree survival (DFS), were pooled as hazard ratios, while relative risks were used to pool effect sizes for complete pathological response (CPR) and cardiotoxicity. The Bayesian framework was used to conduct this network meta-analysis in order to combine direct and indirect evidence. Due to different availability of outcomes among the included studies, distinct networks were built for each outcome. Results were summarized as point estimates and their 95% credibility intervals (CI). Treatments were ranked for each outcome using the area under the cumulative ranking curve (SUCRA). This analysis yields a probability interval for each arm indicating the likelihood of a given schedule being the best. In order to check for inconsistencies between direct and indirect evidence within a closed loop, we used the “split node method” (for complex networks) or the Bucher method (for simple networks). Results Systemic review of the literature retrieved 1.553 unique references, of which 70 were included accounting for 33 RCTs. The OS network included 12 RCTs (27,277 patients) and showed that the dual blockage of the HER2 pathway with trastuzumab plus lapatinib associated with chemotherapy is the best schedule for this outcome (HR 0.78; 95%CI 0.61-0.99, when compared to the gold-standard regimen of chemotherapy associated with trastuzumab for 12 months). DFS network was composed by 14 RCTs (30,219 patients) and reinforced the previous findings regarding the efficacy of the dual blockage. However, it added the promise results of 12 months of neratinib sequential to chemotherapy plus 12 months of trastuzumab (OS results for this study have not yet been published). Probability of achieving CPR was evaluated based on 17 RCTs (4,383 patients). The dual blockage also proved to be superior for this outcome. Taxane associated with trastuzumab and lapatinib or pertuzumab were better than the other regimens and showed comparable efficacy between them, with marginal, though not significant, superiority in favor of pertuzumab (RR 1.10; 95%CI 0.70-1.60). In all the networks that evaluated efficacy, regimens containing only chemotherapy with no anti-HER2 therapy or with any other anti-HER2 therapy other than trastuzumab were the worst options. Cardiotoxicity was assessed in a network with 21 RCTs (29,555 patients). This analysis showed that the dual blockage with trastuzumab and pertuzumab had more cardiotoxicity events, but it is important to state that irreversible symptomatic CHF is a rare event in this clinical scenario (<1%). Conclusion The findings of these networks endorses the concepts that the dual blockage of the HER2 pathway is the best therapeutic option in terms of efficacy for HER2-positive breast cancer and that trastuzumab plus chemotherapy is the backbone of this treatment. It was identified beneffit in terms of OS with one of these schedules (chemotherapy associated with trastuzumab and lapatinib). Other alternatives of dual blockage, such as chemotherapy associated with trastuzumab and pertuzumab or sequential neratinib, are promising alternatives considering their results on DFS and CPR, but their results on OS are still waited. Concomitant use of trastuzumab and pertuzumab increases cardiotoxicity. However, it must be emphasized that clinical meaningfull outcomes such as permanent symptomatic CHF are very uncomon. On the other hand, the simultaneous use of lapatinib is safe from the cardiological point of view, but it increases the incidence of diarrhea (an outcome that was not evaluated in this theses due to high heterogeneity on the reports).

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Introdução: a quimioterapia adjuvante no câncer de mama aumenta a sobrevida global das pacientes, porém é associada à toxicidade e não é isenta de riscos. Estudos prévios, conduzidos em populações não latino-americanas, mostraram que muitas mulheres após serem submetidas à quimioterapia adjuvante para câncer de mama consideram que benefícios mínimos seriam suficientes para fazer o tratamento ser considerado como proveitoso. Objetivos: estimar qual é o mínimo benefício em ganho de sobrevida global capaz de fazer as pacientes considerarem o tratamento quimioterápico adjuvante ou neoadjuvante para o câncer de mama como proveitoso. Métodos: pacientes que receberam quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante para câncer de mama no Hospital São Lucas da PUCRS foram entrevistadas após seu consentimento 3 a 60 meses depois do fim do tratamento quimioterápico adjuvante ou neoadjuvante. Todas as pacientes também responderam a versão validada para o português do questionário WHOQOL-BREF. O desfecho primário foi o mínimo benefício, medido como aumento de sobrevida global, capaz de fazer a paciente considerar a quimioterapia como proveitosa. Para fins de análise, esse desfecho foi considerado como uma variável dicotômica: "um dia" versus "pelo menos 1 mês". Os dados foram obtidos instruindo-se as pacientes a escolherem uma opção dentro de uma escala que variava de 1 dia até 10 anos de aumento de sobrevida global. As pacientes também tinham a opção de afirmarem que nenhum benefício as faria considerar a quimioterapia proveitosa. Objetivando verificar a consistência das respostas, 15 pacientes randomicamente selecionadas responderam o questionário uma segunda vez 3-7 meses depois de responderem o mesmo questionário pela primeira vez. Em uma análise exploratória, foi desenvolvido um modelo de regressão logística a fim de identificar fatores associados com a opção por benefício "mínimo" (os autores definiram “benefício mínimo” como aceitar a quimioterapia pelo ganho de um dia a mais de vida). Nesse modelo, foram consideradas variáveis sócio-demográficas, clínico-patológicas e relacionadas a particularidades do tratamento, bem como os domínios físico, social, ambiental e psicológico do WHOQOL-BREF. Resultados: 101 pacientes foram entrevistadas entre abril/2010 e janeiro/2011. A idade média foi 55,42 anos (DP = 11,75). Benefício equivalente ao incremento de um dia a mais de vida foi suficiente para que 82 (81,2%) pacientes considerassem a quimioterapia proveitosa. A consistência desse achado foi confirmada com a repetição da entrevista em 15 pacientes (kappa = 0,67). No modelo multivariável de regressão logística, as pacientes situadas nos dois quartis superiores do domínio social do WHOQOL-BREF (p = 0,03) e aquelas que descreviam a sua experiência com a quimioterapia como "excelente" (p = 0,03) foram mais propensas a fazer a opção por “benefício mínimo”. Pacientes com nível superior de instrução (p = 0,08) e aquelas não submetidas à terapia hormonal adjuvante (p = 0,08) apresentaram tendência a refutar a opção por benefício mínimo, porém essa diferença não foi estatisticamente significativa. Conclusões: esse estudo identifica um grande clamor pelo tratamento do câncer de mama em uma amostra da população brasileira tratada pelo SUS em um centro terciário de oncologia em Porto Alegre. A consistência desses achados foi confirmada pela repetição das entrevistas. Esses achados não devem de forma alguma influenciar o pensamento crítico do médico no momento da indicação do tratamento, mas devem auxiliá-lo na discussão dessa complexa questão com as pacientes, uma vez que, ao conhecer e valorizar as preferências das suas pacientes, o médico será mais capaz de acolhê-las em seus anseios. / Purpose: Adjuvant chemotherapy for breast cancer improves survival, but is associated with toxicity and can be inconvenient for patients. Previous studies conducted in non- Latin American populations have shown that many women with breast cancer who had already experienced adjuvant chemotherapy consider negligible benefits sufficient to make it worthwhile. Objective: to estimate which is the minimum benefit in terms of overall survival that makes patients consider the adjuvant treatment worthwhile Patients and Methods: interviews were carried out with consecutive consenting patients who had completed adjuvant or neoadjuvant chemotherapy for breast cancer 3 to 60 months before. All patients answered the validated Portuguese version of WHOQOL-BREF. The primary end point of the study was the minimum survival benefit that would make patients to consider the adjuvant chemotherapy worthwhile. This end point was considered as a dichotomous variable (one day vs. more than one day). Data was obtained by instructing patients to choose an option in a scale varying from one day to ten years of survival benefit. To check for consistency, 15 randomly selected patients answered the same questionnaire a second time 3-7 months after the first interview. A Logistic Regression model was used to check which factors were associated with the option for a “negligible” benefit (one day). Results: 101 patients were interviewed from April/2010 to January/2011. The mean age was 55.42 years (SD 11.75). Adjuvant chemotherapy was considered worthwhile for a gain of just one more day of life by 82 (81.2%) patients. The kappa coefficient among the 15 repeated interviews was 0.67 for the primary endpoint. Those in the two superior quartiles of the social domain of WHOQOL-BREF (p = 0.03) and not grading chemotherapy as a very unpleasant experience (p = 0.03) were more likely to accept a gain of just one more day of life to justify the adjuvant chemotherapy. Patients with higher levels of instruction and those not submitted to adjuvant hormonal therapy tended to be less inclined to choose the “negligible” benefit, but this difference was not statistically significant (p = 0,08). Conclusion: It is impressive the eagerness for treatment seen in a sample of Brazilian patients treated in a public reference cancer center: more than 81% of them considered adjuvant chemotherapy worthwhile even for a gain of just one more day in their lives. It is important to consider these results in clinical practice to give heed to patients’ demands when discussing treatment options with bordering benefits and when indicating the non-treatment option.

Introdução: A cardiotoxicidade associada ao uso do trastuzumabe é uma grande preocupação na prática clínica atualmente. Estudos de coorte observacionais em diferentes países têm mostrado uma taxa de incidência maior do que àquela relatada em ensaios clínicos randomizados. Portanto, o objetivo deste estudo é avaliar prospectivamente a taxa de incidência de cardiotoxicidade associada ao trastuzumabe em pacientes brasileiras com câncer de mama inícial e metastático HER-2 positivo atendidas pelo Sistema Único de Saúde. Métodos: Estudo prospectivo observacional realizado em três hospitais públicos, o qual incluiu 109 pacientes com diagnóstico de câncer de mama inicial e metastático HER-2 positivo em tratamento com trastuzumabe entre fevereiro e dezembro de 2014. Dados basais e características do tratamento, bem como possíveis fatores de risco foram coletados na primeira entrevista. Os eventos de cardiotoxicidade foram avaliados a partir dos exames de ecocardiograma transtorácico realizados nas respectivas instituições, registro em prontuário eletrônico e entrevistas com as pacientes. Resultados: Evidências de cardiotoxicidade associada ao uso do trastuzumabe foram observadas em 58 pacientes (53,2%), 37 com diagnóstico de câncer de mama inicial e 21 com câncer de mama metastático. Sinais e sintomas de insuficiência cardíaca foram a razão de sete pacientes buscarem a emergência hospitalar e de três pacientes serem hospitalizados, sendo que ocorreu um óbito devido a cardiotoxicidade. No total, a terapia com trastuzumabe foi interrompida em 34 pacientes, e em mais da metade dos casos, a disfunção cardíaca pode ser revertida e os pacientes retornaram ao tratamento. Nenhum fator de risco foi significativamente associados com o desenvolvimento de cardiotoxicidade. Discussão: A elevada incidência de cardiotoxicidade nesta coorte reitera o fato de que a cardiotoxicidade associada ao trastuzumab é uma reação adversa relevante, particularmente no câncer de mama metastático. O monitoramento da disfunção cardíaca deve ser destacado, de modo a permitir uma utilização segura e eficaz de trastuzumab nesta população.