Thesis (Ph. D.)--West Virginia University, 2008. / Title from document title page. Document formatted into pages; contains x, 229 p. : ill. (some col.). Includes abstract. Includes bibliographical references.

Thesis--Copenhagen. / Summary in Danish. Includes bibliographical references (p. 202-221) and index.

O carcinoma espinocelular (CEC) de cabeça e pescoço é uma neoplasia maligna que implica em baixas taxas de sobrevida e prognóstico desfavorável. A perda de adesão do epitélio e a migração celular são processos biológicos envolvidos na carcinogênese. O objetivo desse estudo foi descrever o padrão de expressão da molécula cinase de adesão focal (FAK) e suas formas fosforiladas, FAK-Tyr576 e FAK-Tyr925, em amostras de CEC no centro do tumor (CT) e zona de invasão (ZI) e no tecido epitelial não neoplásico adjacente a estes tumores (EA). De acordo com a graduação histopatológica, 48,1% do total das amostras de CEC são de grau moderado. Segundo o sistema pTNM, 62,9% eram T1 e T2, 64,8% não apresentaram metástase regional e não houve metástase à distância. O tempo máximo de acompanhamento foi de 5,9 anos e obteve-se a proservação final de 46 dos 54 pacientes, onde foi observado que 58,1% apresentaram boa evolução e 41,9% exibiram evolução ruim. A média em anos para que os pacientes obtivessem o status de evolução ruim foi de 5,01. Quanto ao estadiamento clínico, houve maior imunomarcação no estádio IVa quando comparado ao estádio II no EA da FAK Tyr-576 e ocorreu maior expressão no estádio IVb quando comparado ao estádio I no CT da FAK Tyr-576. Os pacientes que apresentaram evolução ruim após o período máximo de acompanhamento tiveram alta expressão no EA e na ZI da FAK Tyr-576 e no CT da FAK Tyr-925. Na ZI, o aumento de expressão da FAK está associado ao aumento da expressão da FAK Tyr-576. À medida que há aumento da expressão no EA há aumento da expressão na ZI na FAK Tyr-576. E quando há aumento da expressão no EA há aumento da marcação na ZI na FAK Tyr-925. Apesar do papel de todas as FAKs fosforiladas não estar claro, mas sabendo-se que são essas FAKs que estão ativas no câncer, a partir dos dados do presente trabalho pode-se sugerir que a avaliação da marcação FAK Tyr -576 no EA, no CT e na ZI venha a fazer parte da rotina no diagnóstico histopatológico e das margens da peça operatória, como norteadores da conduta terapêutica e do protocolo de acompanhamento. / Squamous cell carcinoma (SCC) of the head and neck is a malignant neoplasm that implies low rates of survival and poor prognosis. The loss of adhesion and cell migration are biological processes involved in carcinogenesis. The aim of this study was to describe the pattern of expression of focal adhesion kinase molecule (FAK) and its phosphorylated forms, FAK-Tyr576, FAK-Tyr925, in SCC samples in the center of the tumor (CT) and invasion zone (ZI) and non-neoplastic epithelial tissue adjacent to these tumors (EA). According to histopathological grading, 48,1% of SCC samples are moderate. According to the system pTNM, 62,9% were T1 and T2, 64.8%, had no regional metastasis and no distant metastasis. The maximum time of follow up was 5,9 years and was obtained as the final proservation 46 of 54 patients, where it was observed that 58,1% of patients had good prognosis and 41,9% of patients had poor prognosis. The average years for patients to obtain the poor prognosis of status was 5.01. As for clinical staging, there was greater immunostaining in the stadium IVa compared to stage II in EA Tyr-576. And FAK expression was higher in stage IVb when compared to CT in stage I of FAK Tyr-576. Patients with poor prognosis after the maximum follow-up period had high expression in EA and ZI of FAK Tyr-576 and CT of FAK Tyr-925. In ZI, increased expression of FAK is associated with increased FAK Tyr-576 expression. As there is increased expression in EA's increased expression in ZI in FAK Tyr-576. And when there is increased expression in EA's increased marking the ZI in FAK Tyr-925. Despite the role of all phosphorylated FAKs not clear, but given that these are FAKs that are active in cancer, from the present data it can be suggested that the evaluation of expression of FAK Tyr 576 in EA, CT and ZI will be part of the routine histopathological diagnosis and surgical specimen margins, as guiding the therapeutic management and monitoring protocol.

O carcinoma espinocelular (CEC) de cabeça e pescoço é uma neoplasia maligna que implica em baixas taxas de sobrevida e prognóstico desfavorável. A perda de adesão do epitélio e a migração celular são processos biológicos envolvidos na carcinogênese. O objetivo desse estudo foi descrever o padrão de expressão da molécula cinase de adesão focal (FAK) e suas formas fosforiladas, FAK-Tyr576 e FAK-Tyr925, em amostras de CEC no centro do tumor (CT) e zona de invasão (ZI) e no tecido epitelial não neoplásico adjacente a estes tumores (EA). De acordo com a graduação histopatológica, 48,1% do total das amostras de CEC são de grau moderado. Segundo o sistema pTNM, 62,9% eram T1 e T2, 64,8% não apresentaram metástase regional e não houve metástase à distância. O tempo máximo de acompanhamento foi de 5,9 anos e obteve-se a proservação final de 46 dos 54 pacientes, onde foi observado que 58,1% apresentaram boa evolução e 41,9% exibiram evolução ruim. A média em anos para que os pacientes obtivessem o status de evolução ruim foi de 5,01. Quanto ao estadiamento clínico, houve maior imunomarcação no estádio IVa quando comparado ao estádio II no EA da FAK Tyr-576 e ocorreu maior expressão no estádio IVb quando comparado ao estádio I no CT da FAK Tyr-576. Os pacientes que apresentaram evolução ruim após o período máximo de acompanhamento tiveram alta expressão no EA e na ZI da FAK Tyr-576 e no CT da FAK Tyr-925. Na ZI, o aumento de expressão da FAK está associado ao aumento da expressão da FAK Tyr-576. À medida que há aumento da expressão no EA há aumento da expressão na ZI na FAK Tyr-576. E quando há aumento da expressão no EA há aumento da marcação na ZI na FAK Tyr-925. Apesar do papel de todas as FAKs fosforiladas não estar claro, mas sabendo-se que são essas FAKs que estão ativas no câncer, a partir dos dados do presente trabalho pode-se sugerir que a avaliação da marcação FAK Tyr -576 no EA, no CT e na ZI venha a fazer parte da rotina no diagnóstico histopatológico e das margens da peça operatória, como norteadores da conduta terapêutica e do protocolo de acompanhamento. / Squamous cell carcinoma (SCC) of the head and neck is a malignant neoplasm that implies low rates of survival and poor prognosis. The loss of adhesion and cell migration are biological processes involved in carcinogenesis. The aim of this study was to describe the pattern of expression of focal adhesion kinase molecule (FAK) and its phosphorylated forms, FAK-Tyr576, FAK-Tyr925, in SCC samples in the center of the tumor (CT) and invasion zone (ZI) and non-neoplastic epithelial tissue adjacent to these tumors (EA). According to histopathological grading, 48,1% of SCC samples are moderate. According to the system pTNM, 62,9% were T1 and T2, 64.8%, had no regional metastasis and no distant metastasis. The maximum time of follow up was 5,9 years and was obtained as the final proservation 46 of 54 patients, where it was observed that 58,1% of patients had good prognosis and 41,9% of patients had poor prognosis. The average years for patients to obtain the poor prognosis of status was 5.01. As for clinical staging, there was greater immunostaining in the stadium IVa compared to stage II in EA Tyr-576. And FAK expression was higher in stage IVb when compared to CT in stage I of FAK Tyr-576. Patients with poor prognosis after the maximum follow-up period had high expression in EA and ZI of FAK Tyr-576 and CT of FAK Tyr-925. In ZI, increased expression of FAK is associated with increased FAK Tyr-576 expression. As there is increased expression in EA's increased expression in ZI in FAK Tyr-576. And when there is increased expression in EA's increased marking the ZI in FAK Tyr-925. Despite the role of all phosphorylated FAKs not clear, but given that these are FAKs that are active in cancer, from the present data it can be suggested that the evaluation of expression of FAK Tyr 576 in EA, CT and ZI will be part of the routine histopathological diagnosis and surgical specimen margins, as guiding the therapeutic management and monitoring protocol.

O carcinoma espinocelular (CEC) de cabeça e pescoço é uma neoplasia maligna que implica em baixas taxas de sobrevida e prognóstico desfavorável. A perda de adesão do epitélio e a migração celular são processos biológicos envolvidos na carcinogênese. O objetivo desse estudo foi descrever o padrão de expressão da molécula cinase de adesão focal (FAK) e suas formas fosforiladas, FAK-Tyr576 e FAK-Tyr925, em amostras de CEC no centro do tumor (CT) e zona de invasão (ZI) e no tecido epitelial não neoplásico adjacente a estes tumores (EA). De acordo com a graduação histopatológica, 48,1% do total das amostras de CEC são de grau moderado. Segundo o sistema pTNM, 62,9% eram T1 e T2, 64,8% não apresentaram metástase regional e não houve metástase à distância. O tempo máximo de acompanhamento foi de 5,9 anos e obteve-se a proservação final de 46 dos 54 pacientes, onde foi observado que 58,1% apresentaram boa evolução e 41,9% exibiram evolução ruim. A média em anos para que os pacientes obtivessem o status de evolução ruim foi de 5,01. Quanto ao estadiamento clínico, houve maior imunomarcação no estádio IVa quando comparado ao estádio II no EA da FAK Tyr-576 e ocorreu maior expressão no estádio IVb quando comparado ao estádio I no CT da FAK Tyr-576. Os pacientes que apresentaram evolução ruim após o período máximo de acompanhamento tiveram alta expressão no EA e na ZI da FAK Tyr-576 e no CT da FAK Tyr-925. Na ZI, o aumento de expressão da FAK está associado ao aumento da expressão da FAK Tyr-576. À medida que há aumento da expressão no EA há aumento da expressão na ZI na FAK Tyr-576. E quando há aumento da expressão no EA há aumento da marcação na ZI na FAK Tyr-925. Apesar do papel de todas as FAKs fosforiladas não estar claro, mas sabendo-se que são essas FAKs que estão ativas no câncer, a partir dos dados do presente trabalho pode-se sugerir que a avaliação da marcação FAK Tyr -576 no EA, no CT e na ZI venha a fazer parte da rotina no diagnóstico histopatológico e das margens da peça operatória, como norteadores da conduta terapêutica e do protocolo de acompanhamento. / Squamous cell carcinoma (SCC) of the head and neck is a malignant neoplasm that implies low rates of survival and poor prognosis. The loss of adhesion and cell migration are biological processes involved in carcinogenesis. The aim of this study was to describe the pattern of expression of focal adhesion kinase molecule (FAK) and its phosphorylated forms, FAK-Tyr576, FAK-Tyr925, in SCC samples in the center of the tumor (CT) and invasion zone (ZI) and non-neoplastic epithelial tissue adjacent to these tumors (EA). According to histopathological grading, 48,1% of SCC samples are moderate. According to the system pTNM, 62,9% were T1 and T2, 64.8%, had no regional metastasis and no distant metastasis. The maximum time of follow up was 5,9 years and was obtained as the final proservation 46 of 54 patients, where it was observed that 58,1% of patients had good prognosis and 41,9% of patients had poor prognosis. The average years for patients to obtain the poor prognosis of status was 5.01. As for clinical staging, there was greater immunostaining in the stadium IVa compared to stage II in EA Tyr-576. And FAK expression was higher in stage IVb when compared to CT in stage I of FAK Tyr-576. Patients with poor prognosis after the maximum follow-up period had high expression in EA and ZI of FAK Tyr-576 and CT of FAK Tyr-925. In ZI, increased expression of FAK is associated with increased FAK Tyr-576 expression. As there is increased expression in EA's increased expression in ZI in FAK Tyr-576. And when there is increased expression in EA's increased marking the ZI in FAK Tyr-925. Despite the role of all phosphorylated FAKs not clear, but given that these are FAKs that are active in cancer, from the present data it can be suggested that the evaluation of expression of FAK Tyr 576 in EA, CT and ZI will be part of the routine histopathological diagnosis and surgical specimen margins, as guiding the therapeutic management and monitoring protocol.

Apesar de existir novas técnicas e múltiplas alternativas terapêuticas para o câncer de próstata localmente avançado, esta enfermidade se constitui em um grande problema de saúde pública mundial, resultando em índices significativos de morbidade e mortalidade, gerando desta forma um desafio para urologistas e oncologistas. Existem múltiplas e bem sucedidas estratégias de tratamento da doença localizada, tais como: a prostatectomia radical, a radioterapia externa conformacional, a braquiterapia e a crioablação. Em contraste, o tratamento da doença metastática e localmente avançada, freqüentemente necessita da alguma forma de bloqueio hormonal. Não existe consenso em vários aspectos da terapia hormonal para tumores localmente avançados tais como: o tipo de bloqueio androgênico a ser usado, terapia hormonal precoce ou tardia, associação com outras modalidades terapêuticas e o uso de bloqueio intermitente. Foi realizada uma revisão crítica deste tipo de tratamento, bem como as indicações atuais de bloqueio hormonal nos tumores de próstata localmente avançado. Não existem estudos prospectivos e randomizados que comparem as diversas formas de tratamento cirúrgico versus radioterápico do câncer de próstata localmente avançado. A hormonioterapia adjuvante à prostatectomia radical, na doença localmente avançada, parece reduzir a progressão tumoral bioquímica, porém, não há estudo que evidencie melhora na sobrevida livre de metástase ou na sobrevida global. O bloqueio androgênico neoadjuvante à prostatectomia radical aumenta a proporção dos pacientes com doença órgão-confinada e margens cirúrgicas negativas, porém sem efeito nas taxas de falha bioquímica do tratamento. A terapia hormonal adjuvante à radioterapia em pacientes portadores de câncer de próstata localmente avançado oferece vantagens na sobrevida global. A terapia hormonal neoadjuvante à radioterapia, em estudos multicêntricos e randomizados, resulta em melhor controle local do tumor bem como prolonga a sobrevida doença-específica. Não há, porém evidência de melhora na sobrevida global. O tratamento por tempo prolongado com bloqueadores hormonais adjuvante à radioterapia mostrou-se superior em relação à sobrevida global e sobrevida livre de doença quando comparado a um período curto de bloqueio, principalmente em pacientes com tumores indiferenciados (Gleason 8-10). Os análogos LHRH, orquiectomia ou o dietilestilbestrol se mostraram como opções de monoterapia, igualmente eficazes, para os pacientes que iniciam terapia hormonal de primeira linha, no tratamento da doença localmente avançada. Não existe evidência que justifique o bloqueio androgênico máximo como terapia hormonal de primeira linha ao invés de monoterapia. Existem vantagens potenciais na qualidade de vida e nos custos do tratamento quando realizada a ablação intermitente, mas a sua eficácia a longo prazo necessita ser confirmada / Despite new techniques and multiple therapeutic alternatives, locally advanced prostate cancer is a serious public health problem, resulting in significant morbidity and mortality rates, that remains a great challenge for urologists and oncologists. Several therapeutic strategies to treat localized prostate cancer have been successful such as conformational external beam radiation therapy, brachytherapy and cryoablation. In contrast, treatment of metastatic and locally advanced tumors may often involve androgenic suppression. However, there are no consensus on several aspects of hormonal therapy for locally advanced tumors such as the type of antiandrogenic drug to be used, early versus delayed hormonal therapy, association with other therapeutic modalities and the use of intermittent blockade. We set out to critically review important aspects and current indications of hormonal blockade in the locally advanced prostate tumors. There are no prospective and randomized study that compares current forms of surgical treatment versus radiation therapy of locally advanced prostate cancer. After radical prostatectomy, adjuvant hormonal therapy in the locally advanced disease reduces biochemical failure rates, although no benefit has been shown regarding metastatic free survival or overall suvival. Neoadjuvant androgen blockade enhances the proportion of patients with organ-confined disease and negative surgical margins but no benefit is seen regarding biochemical free recurrence. Neoadjuvant hormonal therapy to the radiotherapy improves local tumor control as well as it prolongs the diseasespecific survival, although there are no survival advantage. Adjuvant hormonal therapy offers overall survival advantage in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy Long term adjuvant hormonal blockade offers survival benefit for patients with high Gleason score (8-10). LHRH analogues, bilateral orquiectomy and dietilestilbestrol were shown are equally effective as adjuvant therapy for patients with locally disease advanced. There are evidences that maximum androgenic blockade are not more efficient than monotherapy. Potential quality of life and costs advantages of intermittent ablation could be considered an alternative treatment for this group of patient

As metástases cerebrais são os tumores cerebrais mais freqüentes do sistema nervoso central. Entre as modalidades terapêuticas, a radiocirurgia (SRS) vem ganhando destaque nas duas últimas décadas como forma efetiva de tratamento associada com baixa morbidade e mortalidade. Porém, mesmo após ampla revisão da literatura, várias perguntas permanecem sem resposta sobre a radiocirurgia no tratamento das metástases cerebrais, perguntas estas principalmente relacionadas sobre as complicações tardias, dependência ao corticóide e relação das complicações com áreas cerebrais funcionais eloqüentes. O objetivo deste trabalho foi analisar a radiocirurgia como modalidade terapêutica das metástases cerebrais (MC) de uma grande série de casos, que estuda criteriosamente clínica e radiologicamente as lesões e identificando fatores preditivos para complicações, falha terapêutica e necrose pós-tratamento, a qual enfatiza principalmente localização da MC e suas relações com áreas eloqüentes cerebrais. Foi realizado estudo retrospectivo em 213 pacientes com 261 metástases cerebrais tratadas com radiocirurgia. Várias características demográficas deste grupo de pacientes foram analisadas, onde destacamos a boa distribuição de lesões de várias histologias tratadas e na grande maioria de pacientes em bom estado geral. Além disso, dividimos estes tumores de acordo com uma classificação estabelecida para relação com áreas eloqüentes em 3 grupos (graus I, II e III). No nosso estudo encontramos dependência ao corticóide em 24,3% dos casos, que se distribui em 15%, 25% e 29% nas lesões grau I, II e III respectivamente. O autor demonstra que o dobro das lesões localizadas nas áreas eloqüentes apresenta dependência ao corticóide, comparando-se com tumores em áreas não eloqüentes. Destacamos que a dependência ao esteróide ocorre em 54,5% dos tumores do tronco cerebral, 38,8% dos relacionados com centro motor/sensitivo, 35,5% daqueles relacionados com centros da fala e 20% dos casos relacionados com áreas visuais. Também nestes grupos específicos ocorreu queda destas taxas de dependência com o passar dos meses. Na nossa casuística, a SRS foi efetiva em 184 lesões tratadas (70,5%), diante de acompanhamento prolongado. As complicações em geral foram mais freqüentes em áreas eloqüentes, ocorrendo, especificamente, em 64,7% , 64,9% e 55,3% respectivamente, para lesões do tronco cerebral, centros da fala e áreas motoras/sensitivas. Dentre as muitas variáveis utilizadas encontramos diferenças significativas para complicações para casos com doença primária progressiva, lesões grau III (áreas eloqüentes), lesões do tronco cerebral e relacionadas com áreas motoras/sensitivas. Se estudarmos apenas os casos com falha terapêutica, notamos diferenças para predizer falha terapêutica em casos com doença sistêmica avançada, a não realização de radioterapia prévia e lesões relacionadas com áreas motoras/sensitivas e centros da fala. Foram considerados fatores preditivos de necrose pós-tratamento metástases de melanoma e carcinoma de células renais, presença de metástases outras além do encéfalo, realização prévia de radioterapia, doses acima de 20 Gy e tumores relacionados com áreas motoras/sensitivas. Em todas as análises, notamos diferenças significativas quanto maior o tamanho da lesão tratada. Não houve diferenças significativas quanto à efetividade ou complicações comparando as várias histologias, ocorrendo diferenças para o surgimento de necrose póstratamento em casos das lesões consideradas \"radioresistentes\" (melanoma e carcinoma de células renais). Considerando os resultados obtidos, concluise que a realização de radioterapia prévia a radiocirurgia esteve associada com maior efetividade e maior possibilidade de ocorrer necrose póstratamento. Doença primária em estágio avançado foi considerada como fator preditivo de complicação e de falha terapêutica. Lesões maiores apresentaram significativas diferenças para complicações, falhas terapêuticas e necrose pós-tratamento, do que lesões menores. Podemos concluir, ainda, que a localização da metástase cerebral deve ser considerada uma variável importante em predizer complicação do tratamento, visto que encontramos significativas diferenças para o surgimento de complicações em lesões localizadas em áreas eloqüentes (grau III) e ainda especificamente em lesões do tronco cerebral e em áreas motoras/sensitivas, comparando-se com demais regiões cerebrais. Tais áreas também apresentaram maior taxa de dependência ao corticóide / Brain metastases are the most common Central Nervous System tumors. Among the therapy options stereotactic radiosurgery has became in the last two decades an usefulness treatment technique attending with lower complication and mortality rate. However, even an extended literature review, many questions remain unclear about this therapy modality, mainly related with long-term complications, steroids dependency, and relations with brain eloquent areas. The goal of this project is analyze stereotactic radiosurgery as treatment modality for brain metastases in a large series, considering clinics and radiologic lesions aspects and identifying predictors factors for complications, treatment failure and treatment necrosis regarding the relation with brain eloquent areas. We retrospectively review 213 patients with 261 brain metastases treated with stereotactic radiosurgery. Several demographics aspects were analysed. We noticed a good distribution of histological groups and the performing patient status. We also lump these lesions in groups based on their location in relation with eloquent brain areas (grade I, II and III). This study found a general steroids dependency rate of 24,3% for all cases, occurring in 15%, 25% and 29% in lesions grade I, II and III respectively. That\'s twice the frequency for lesions located in eloquent brain areas compared with non eloquent located lesions. Specifically, the steroids dependency occurred in 54,5% of brain stem tumors, 38,8% tumors related with motor/sensory centers, 35,5% speech center tumors related and 20% of cases related with visual areas. Even in these subgroups the dependency rate decreases with time. The long-term tumor local control was achieved in 184 treated lesion (70,5%). Complications were more often found in eloquent areas, specifically in 64,7%, 64,9% and 55,3% respectively for brain stem, speech centers and motor/sensory related lesions. Among all variables we found significant differences for complications in cases of progressive primary disease, lesions grade III (located in eloquent areas), brain stem lesions, and related with motor/sensory areas. Regarding only treatment failure prediction, we noticed significances in cases of progressive primary disease, none previously radiated cases, and lesions related with motor/sensitive and speech areas. We considered predictors of treatment necrosis melanoma and renal cell carcinoma metastases, extra-cranial metastases, previously radiated patients, doses > 20Gy. In all analysis we found significant differences as bigger as the treated lesion. We did not find significant differences regarding efficacy and complication comparing all histological types. We identify statistically significant considering \"radioresistent\" tumors for treatment necrosis. Based on the results, we conclude that radiotherapy previously stereotactic radiosurgery were related higher effectiveness and treatment necrosis. Progressive primary disease predicts complications and treatment failure. Bigger lesions were statistically significant related with complications, treatment failure and necrosis compared with smaller ones. We can also conclude that brain location of metastases is an important variable to predict complications, with results that showed statistically significant differences found in grade III lesions, specifically brain stem tumors, lesions related in motor/sensitive areas, compared with non eloquent located lesions. These areas are also related with higher steroids dependency rates

Introdução: A duração da quimioterapia de primeira linha e seu impacto na sobrevida global dos pacientes com câncer colorretal metastático (CCRm) são controversos e, até o momento, estudos não conseguiram definir um claro padrão. Métodos: Revisão sistemática dos principais bancos de dados da literatura médica (MEDLINE, EMBASE e Cochrane Central Register of Controlled Trials), bem como trabalhos apresentados em congressos internacionais de oncologia (Sociedade Americana [ASCO] e Européia de Oncologia Clínica [ESMO]), em busca dos ensaios clínicos aleatorizados que compararam a sobrevida global (SG) dos pacientes com CCRm que receberam quimioterapia de primeira linha de forma contínua até progressão da doença versus parada completa de tratamento após um número fixo de ciclos de indução. O desfecho primário foi SG e os desfechos secundários incluíram desfechos de progressão do tipo tempo-para-evento, intervalo livre de quimioterapia, qualidade de vida e toxicidade. Uma meta-análise dos Hazard Ratios (HR) reportados para a SG foi realizada. Os estudos incluídos foram avaliados quanto às suas metodologias e análises de subgrupo foram realizadas quando heterogeneidades metodológicas foram encontradas. Análise de sensibilidade foi realizada quanto ao risco de viés, avaliado pela escala de Jadad, e quando teste de inconsistência de Higgins (I2) maior que 35% (heterogeneidade) foi encontrado. Resultados: A busca inicial resultou em 251 ensaios, dos quais 6 foram elegíveis e 5 forneceram dados suficientes para a meta-análise de SG (N = 3.061). A SG dos pacientes que receberam quimioterapia de forma contínua até progressão não foi estatisticamente diferente daqueles para quem foi oferecido parada completa de tratamento (HR = 0,93, IC95% = 0,84-1,03; I² = 12%; p = 0,15). Os resultados foram semelhantes quando analisados somente estudos classificados como de boa qualidade bem como nos subgrupos separados quanto ao momento de aleatorização (antes versus após terapia de indução) ou quanto ao uso ou não de anticorpo monoclonal. A mediana de intervalo livre de quimioterapia no grupo de parada completa foi de 3,9 meses (3,6 - 4,3 meses). A quimioterapia administrada até a progressão foi associada com mais efeitos adversos e pior qualidade de vida. Conclusão: Em comparação com a primeira linha de quimioterapia contínua administrada até progressão de doença, interromper completamente o tratamento não teve impacto negativo sobre a SG dos pacientes com CCRm. Identificação de biomarcadores preditivos poderia ajudar na seleção dos pacientes que provavelmente se beneficiariam de terapia direcionada ao câncer de forma contínua / Background: The impact of the duration of chemotherapy on the overall survival of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) is controversial and studies have failed to define a clear standard. Methods: We systematically searched medical literature databases (MEDLINE, EMBASE and Cochrane Central Register of Controlled Trials), as well as oncology conferences proceedings (American Society of Clinical Oncology [ASCO] and European Society for Medical Oncology [ESMO] annual meetings) for randomized controlled trials (RCT) that compared the overall survival (OS) of mCRC patients who received first-line chemotherapy continuously until disease progression versus those who were offered complete treatment stop after a fixed number of cycles. The primary study endpoint was OS. The secondary endpoints were progression-free survival, chemotherapy-free interval, quality of life and rate of toxicities. A meta-analysis of reported Hazard Ratios for survival was performed. The studies included were evaluated for their methodologies and subgroup analyzes were performed when methodological heterogeneity was found. Sensitivity analysis was performed when relevant heterogeneity was found (defined as I²>35%). Results: We retrieved 251 trials, of which 6 were eligible and 5 were included in the pooled analysis of overall survival (N = 3,061). The overall survival between continuously delivered chemotherapy and complete stop was not statistically different (HR= 0.93, 95%IC = 0.84 to 1.03; p=0,15; I² = 12%). The results were similar when we analyzed separately only trials classified as high quality by Jadad scale and according to the following subgroups: trials that performing randomization before versus after induction therapy and according to the use of monoclonal antibody (yes or no). The median chemotherapy free interval in the complete-stop group was 3.9 months (3.6 - 4.3 months). Chemotherapy administered until progression was associated with more adverse effects and impaired quality of life. Conclusion: Compared with first-line continuous chemotherapy administered until disease progression, complete treatment stop did not have a detrimental impact on the overall survival of patients with mCRC. Identification of predictive biomarkers could help clinicians to select the patients who would benefit from continuous cancer-directed therapies

INTRODUÇÃO: A ressecção hepática é o único tratamento potencialmente curativo para as metástases hepáticas de câncer colorretal (MHCCR), porém com taxas de recidiva entre 60 e 70%. Desta forma, faz-se necessário um melhor entendimento das vias de disseminação e recidiva da doença. Os brotamentos tumorais (BT) e grupamentos pouco diferenciados (GPD), relacionados à transição epitélio-mesenquimal, são fatores prognósticos para o câncer colorretal; entretanto sua presença e importância nas MHCCR ainda não estão estabelecidas. Os objetivos deste trabalho foram avaliar a presença dos BT e GPD nas MHCCR, determinar sua importância prognóstica e sua relação com outros fatores patológicos conhecidos. MÉTODOS: Foram avaliados, retrospectivamente, 229 pacientes submetidos a ressecção de MHCCR com intuito curativo, entre janeiro de 2004 e junho de 2014. Nos espécimes cirúrgicos das MHCCR ressecadas, foi realizada análise anatomopatológica através de lâminas coradas em hematoxilina e eosina (HE), para avaliação dos BT, GPD, infiltrado inflamatório peritumoral, presença de pseudocápsula e tipo de borda; e por imuno-histoquímica, por meio de anticorpos anti-AE1/AE (BT e GPD), anti-D2-40 (invasão linfática) e anti-CD34 (invasão venosa portal). Também foram analisadas as variáveis clínicas relacionadas ao prognóstico. RESULTADOS: O seguimento médio após a hepatectomia foi de 43 meses. As taxas de sobrevida global e livre de doença em 1, 3 e 5 anos foram de, respectivamente, 94,1%, 66,7% e 45,5% e 53,6%, 31,5% e 29,6%. Os BT estiveram presentes em 61,1% dos pacientes na avaliação pelo AE1/AE3 e em 48,9% pelo HE, enquanto os GPD estiveram presentes em 42,8% dos pacientes na avaliação pelo AE1/AE3 e em 49,3% pelo HE. Na análise univariada, os BT e os GPD grau 3 ( > 9 GPD) mostraram significância prognóstica, tanto na avaliação pelo AE1/AE3 quanto pelo HE. Na análise múltipla, os fatores independentes para sobrevida global foram: a presença de GPD grau 3 (pelo HE), presença de pseudocápsula, invasão venosa portal e presença de 4 ou mais nódulos. Os fatores independentes para sobrevida livre de doença foram: GPD grau 3 (pelo HE), quimioterapia prévia, presença de 4 ou mais nódulos, infiltrado inflamatório peritumoral ausente ou leve, invasão venosa portal e borda infiltrativa. Os BT e GPD não estiveram associados à recidiva hepática. Os BT foram associados a: GPD, MHCCR sincrônicas, tumores de até 5 cm, ausência de pseudocápsula, borda infiltrativa, e presença de invasão venosa portal. Os GPD foram associados a: BT, infiltrado inflamatório peritumoral ausente ou leve, ausência de pseudocápsula e borda infiltrativa. CONCLUSÕES: Os BT e os GPD são frequentes nas MHCCR e ambos, na análise univariada, são fatores de pior prognóstico na sobrevida global e livre de doença, estando associados à recidiva extra-hepática. A presença de GPD grau 3 avaliada pelo HE é fator prognóstico independente na sobrevida global e livre de doença, sugerindo que este é um importante mecanismo de disseminação tumoral na MHCCR / INTRODUCTION: The only potentially curative treatment for colorectal liver metastases is surgical resection. However, about 60 to 70% of patients will recur, showing the necessity of a better knowledge regarding spread and disease recurrence pathways. Tumor budding and poorly differentiated clusters, markers related to epithelial-mesenchymal transition, are prognostic factors for colorectal cancer, but their presence and significance in colorectal liver metastases is not yet established. The aims of this study were to evaluate the presence of tumor budding and poorly differentiated clusters in colorectal liver metastases, to determine their prognostic value and to relate them to other known pathological factors. METHODS: A total of 229 patients that underwent hepatic resection for colorectal liver metastases between January 2004 and June 2014 were retrospectively evaluated. Resected specimens of colorectal liver metastases were submitted to pathological evaluation by hematoxilin and eosin staining, to analyze tumor budding, poorly differentiated clusters, peritumoral inflammatory infiltrate, presence of tumor pseudocapsule and tumor growth pattern; and by immunohistochemical staining with antibodies anti- AE1/AE3 (tumor budding and poorly differentiated clusters), anti-D2-40 (lymphatic invasion) and anti-CD-34 (portal vein invasion). Clinical variables related to prognosis were also evaluated. RESULTS: Mean follow up after hepatectomy was 43 months. Overall and disease-free survival rates at 1, 3 and 5 years were 94.1%, 66.7% and 45.5% and 53.6%, 31.5% and 29.6%, respectively. Tumor budding was present in 61.1% of patients in the evaluation by AE1/AE3 staining and in 48.9% by hematoxilin and eosin, while poorly differentiated clusters were present in 42.8% of patients by AE1/AE3 staining and 49.3% by hematoxilin and eosin. At univariate analysis, tumor budding and poorly differentiated clusters grade 3 ( > 9 poorly differentiated clusters) by AE1/AE3 and hematoxilin and eosin staining showed prognostic significance. On multiple analysis, independent factors for overall survival were: presence of poorly differentiated clusters grade 3 (by hematoxilin and eosin), presence of tumor pseudocapsule, portal vein invasion and presence of 4 or more nodules. Independent factors for disease-free survival were: poorly differentiated clusters grade 3 (by hematoxilin and eosin), preoperative chemotherapy, portal vein invasion, presence of 4 or more nodules, none/mild peritumoral inflammatory infiltrate and infiltrative tumor border. Tumor budding and poorly differentiated clusters were not related to hepatic recurrence. Tumor budding was associated with: presence of poorly differentiated clusters, synchronous colorectal liver metastases, tumor size up to 5 cm, absence of tumor pseudocapsule, infiltrative tumor border and presence of portal vein invasion. Poorly differentiated clusters were associated with: presence of tumor budding, none/mild peritumoral inflammatory infiltrate, absence of tumor pseudocapsule and infiltrative tumor border. CONCLUSIONS: Tumor budding and poorly differentiated clusters are frequent in colorectal liver metastases and, on univariate analysis, are prognostic factors for overall and disease-free survival, being associated to extrahepatic recurrence. Presence of poorly differentiated clusters grade 3 stained by hematoxilin and eosin is an independent prognostic factor for overall and disease-free survival, suggesting that it is an important spread pathway in colorectal liver metastases

No processo de metástase os movimentos de migração e invasão tem um papel essencial e em ambos a função dos microfilamentos é de grande importância. Neste contexto, o presente trabalho buscoui analisar os efeitos da droga jaspamídeo e após a determinação das concentrações de IC50 para as linhagens HT144 e NGM foram estudados os efeitos da droga. Os tratamentos mostraram que o fármaco atua desorganizando o citoesqueleto de modo dependente de sua concentração. Os ensaios de ferida mostraram diminuição da taxa de fechamento da área livre após os tratamentos e os ensaios de migração com placas de transwell mostraram que os grupos tratados sofrem aumento desse parâmetro. Nos ensaios de invasão com câmara de Boyden o tratamento mostrou-se efetivo apenas para a célula NGM quando tratadas com 75 nM de jaspamídeo e 30 <font face=\"Symbol\">mM de Y-27632. Quanto à migração, a linhagem NGM não completava este processo quando tratada com as concentrações do IC50 e do IC50/2 acrescido de Y-27632 e a linhagem HT144 apresenta aumento deste parâmetro quando tratado com jaspamídeo e 200 <font face=\"Symbol\">mM de NSC23766. / Many signaling ways are involved in metastasis and the cellular migration and invasion are important in this context. The role of microfilaments is essential in mesenchymal and amoeboid migration. In this context, the present work aimed to analyze the effects of the drug jaspamide and. after the determination of the IC50 concentrations for the HT144 and NGM cell lines, the effects of the treatment with jaspamide were studied. The wound assays indicated a decrease in the free area after the treatments, and the migration assays with transwell showed that, after the inoculation with the drug, the cells increased the process of migration. In the invasion assays with Boydens chamber, the treatment with jaspamide was effective only in NGM cells, when they are treated with 75 nM of the drug plus 30 <font face=\"Symbol\">mM of Y-27632. Regarding the migration process, the NGM cell line did not show movement when treated with the IC50 concentration and the IC50/2 concentration plus Y-27632, and the HT144 cell line increases this parameter when treated with jaspamide and 200 <font face=\"Symbol\">mM of NSC23766.